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文檔簡介

甲狀腺功能亢進癥

Hyperthyroidism武漢大學(xué)第一臨床學(xué)院內(nèi)分泌科陳小琳1第一頁,共一百三十五頁。概述病因發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷標準及鑒別診斷治療主要內(nèi)容2第二頁,共一百三十五頁。概述(overview)甲狀腺毒癥和甲亢甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis):是指血循環(huán)中甲狀腺激素(thyroidhormone,TH)過多,引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism,簡稱甲亢)是甲狀腺毒癥的原因之一,即指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生的甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥3第三頁,共一百三十五頁。甲狀腺毒癥甲狀腺功能亢進癥類型非甲狀腺功能亢進類型4第四頁,共一百三十五頁。甲狀腺毒癥

CausesofThyrotoxicosisGraves病多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫濾泡狀甲狀腺癌甲狀腺自主高功能腺瘤(Plummer?。┑庵录卓海↖odine-inducedhyperthyroidism)垂體TSH瘤等情況橋本甲狀腺毒癥(Hashitoxicosis)妊娠一過性甲狀腺毒癥(GTT)甲狀腺功能亢進癥類型5第五頁,共一百三十五頁。甲狀腺毒癥

CausesofThyrotoxicosis亞急性甲狀腺炎亞急性淋巴細胞性甲狀腺炎(無癥狀性甲狀腺炎、Silentthyroiditis)橋本甲狀腺炎產(chǎn)后甲狀腺炎(PPT)外源甲狀腺激素替代異位甲狀腺激素產(chǎn)生(卵巢甲狀腺腫等)非甲狀腺功能亢進類型6第六頁,共一百三十五頁。彌漫性毒性甲狀腺腫toxicdiffusegoiterGravesdisease(GD)BasedowdiseaseParrydisease7第七頁,共一百三十五頁。概述(overview)Parry于1825年首次報告RobertGraves和vonBasedow分別于1835年和1840年詳細報告Graves病、Basedow病和Parry病彌漫性毒性甲狀腺腫彌漫性甲狀腺腫伴甲亢8第八頁,共一百三十五頁。甲亢的最常見病因,80-85%發(fā)病率1.2%女性高發(fā)(女:男=4-6:1)20-50歲9第九頁,共一百三十五頁。主要內(nèi)容(Synopsis)病因和發(fā)病機理(causeandpathogenesis)臨床表現(xiàn)(clinicalmanifestation)實驗室檢查(laboratoryexamination)診斷和鑒別診斷(diagnosisanddifferentialdiagnosis)治療(treatment)10第十頁,共一百三十五頁。病因與發(fā)病機理

(causeandpathogenesis)家庭集聚同卵雙胞胎相繼發(fā)生GD為30~60%GD的親屬中患其他AITD的比率和TSAb的檢出率高于一般人群中國人中的HLA—BW46為相對危險因子geneticfactor11第十一頁,共一百三十五頁。TSH受體抗體(TSHreceptorantibodies,TRAb)與TSH受體結(jié)合而產(chǎn)生類似于TSH的生物學(xué)效應(yīng)

TSHRstimulationantibody(TSAb)TSHRstimulationblockingantibody(TSBAb)部分患者存在TPOAb、TgAbautoimmunity12第十二頁,共一百三十五頁。細菌感染(腸耶森桿菌)精神刺激雌激素、妊娠與分娩等環(huán)境因素13第十三頁,共一百三十五頁。病理(Pathology)甲狀腺:甲狀腺彌漫性腫大濾泡上皮細胞增生,高柱狀或立方狀淋巴細胞浸潤GO:淋巴細胞浸潤眼外肌肉腫脹,脂肪細胞浸潤纖維組織增生,糖胺聚糖沉積脛前黏液性水腫:黏蛋白樣透明質(zhì)酸沉積14第十四頁,共一百三十五頁。內(nèi)容提要病因與發(fā)病機理臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷與鑒別診斷治療15第十五頁,共一百三十五頁。臨床表現(xiàn)

ClinicalManifestation甲狀腺毒癥表現(xiàn)甲狀腺腫眼征特殊臨床表現(xiàn)及類型16第十六頁,共一百三十五頁。甲狀腺毒癥表現(xiàn)高代謝癥群:疲乏無力、怕熱多汗、皮膚溫暖潮濕、體重減輕和低熱精神、神經(jīng)系統(tǒng):神經(jīng)過敏、多言好動、緊張憂慮、焦躁易怒、失眠不安,思想不集中,記憶力減退。有時有幻想,甚而表現(xiàn)為亞躁狂癥或精神分裂癥偶爾表現(xiàn)為寡言抑郁,神情淡漠體檢有手、眼瞼和舌震顫,腱反射亢進17第十七頁,共一百三十五頁。甲狀腺毒癥表現(xiàn)(2)心血管系統(tǒng):心悸、胸悶、氣短,嚴重者可發(fā)生甲亢性心臟病心動過速,竇性,休息和睡眠時仍快心尖S1亢進,常有Ⅰ~Ⅱ級收縮期雜音心律失常,以房早多見,可發(fā)生房顫心臟增大,易發(fā)生心力衰竭收縮壓增高,舒張壓下降,脈壓差增大,可出現(xiàn)周圍血管征18第十八頁,共一百三十五頁。甲狀腺毒癥表現(xiàn)(3)消化系統(tǒng):食欲亢進,多食易饑,消瘦,大便次數(shù)增多老年和重癥患者可有食欲減退、厭食肌肉骨骼系統(tǒng):肌無力、肌萎縮(多見于肩胛肌、骨盆帶肌群),甲亢肌病、周期性癱瘓及重癥肌無力19第十九頁,共一百三十五頁。甲狀腺毒癥表現(xiàn)(4)生殖系統(tǒng):女性月經(jīng)減少或閉經(jīng),男性有陽痿內(nèi)分泌系統(tǒng):甲亢患者可出現(xiàn)糖耐量異常甲亢時還常影響垂體-腎上腺功能造血系統(tǒng)20第二十頁,共一百三十五頁。甲狀腺腫甲狀腺腫大,呈彌漫性、對稱性腫大程度與甲亢輕重無明顯關(guān)系可聽到血管雜音,觸及震顫21第二十一頁,共一百三十五頁。甲狀腺左葉、右葉和峽部彌漫性腫大22第二十二頁,共一百三十五頁。眼征約有25~50%伴有眼征突眼為GD重要而特異的體征之一突眼多與甲亢同時發(fā)生,亦可發(fā)生在甲亢癥狀出現(xiàn)之前或甲亢治療之后突眼與甲亢嚴重程度無明顯關(guān)系突眼可分為單純性和浸潤性突眼23第二十三頁,共一百三十五頁。24第二十四頁,共一百三十五頁。常見的眼征眼球向前突出,突眼度>18mm(正常不超過16mm)眼裂增寬(Dalrymmple征)呈現(xiàn)凝視或驚恐狀瞬目減少(Stellwag征)上瞼攣縮(VonGraefe征):向下看時,上瞼不能隨眼球向下移動,角膜上緣露出白色鞏膜皺額減退(Joffroy征):向上看,前額皮膚不能皺起輻輳無能(Mobius征):兩眼球向內(nèi)聚合能力減弱眼瞼顫動(Rosenbach征):輕輕閉眼時眼瞼呈細微顫動25第二十五頁,共一百三十五頁。常見的眼部癥狀

畏光、流淚復(fù)視、視力減退眼部腫痛、刺痛、異物感26第二十六頁,共一百三十五頁。突眼的分級

Gravesophthalmopathy

0無癥狀和眼征1有眼征,無明顯癥狀2既有眼征又有癥狀,如畏光、流淚等3有明顯的眼球突出,突眼度>18mm4有眼外肌受損的表現(xiàn),如復(fù)視5有角膜受損,如角膜潰瘍6視網(wǎng)膜剝離,失明27第二十七頁,共一百三十五頁。特殊臨床表現(xiàn)及類型

Specialclinicalmanefestations

甲狀腺危象(Thyroidcrisis)甲狀腺功能亢進性心臟病(Hyperthyroidheartdisease)淡漠型甲狀腺功能亢進癥(Apathetichyperthyroidism)T3型甲狀腺功能亢進癥T3toxicosis28第二十八頁,共一百三十五頁。亞臨床型甲狀腺功能亢進癥(Subclinicalhyperthyroidism)妊娠期甲狀腺功能亢進癥(Hyperthyroidismandthyrotoxicosisinpregnancy)脛前粘液性水腫(Pretibialmyxoedema)甲狀腺功能“正?!钡腉raves眼病(Graves'ophthalmopathy)29第二十九頁,共一百三十五頁。甲狀腺危象(thyroidcrisis)主要誘因應(yīng)激狀態(tài)(感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等)嚴重軀體疾?。ㄐ募」K赖?口服過量的甲狀腺制劑嚴重的精神創(chuàng)傷手術(shù)中過度擠壓甲狀腺放射碘治療30第三十頁,共一百三十五頁。甲狀腺危象(thyroidcrisis)臨床表現(xiàn)早期表現(xiàn)為甲亢癥狀的加重高熱,390C以上,呼吸急促,大汗淋漓心率達140次/分以上,可伴房顫、房撲,出現(xiàn)心衰或肺水腫厭食、惡心、嘔吐、腹瀉,可出現(xiàn)黃疸煩躁不安、嗜睡、譫妄或昏迷WBC、N升高;T3、T4升高,TSH降低31第三十一頁,共一百三十五頁。甲狀腺功能亢進性心臟病甲狀腺功能亢進診斷成立病人表現(xiàn)為心臟增大、嚴重的心律失常、心力衰竭排除其它器質(zhì)性心臟病甲亢控制后,上述表現(xiàn)可以緩解或恢復(fù)32第三十二頁,共一百三十五頁。淡漠型甲狀腺功能亢進癥

(apathetichyperthyriodism)多見于老年患者,起病隱襲,高代謝癥候群、眼征及甲狀腺腫大不明顯主要表現(xiàn)為神志淡漠、乏力、嗜睡、反應(yīng)遲鈍、明顯消瘦有時僅有腹瀉、厭食等消化系癥狀或原因不明的心房纖顫由于長期得不到診治而易發(fā)生甲狀腺危象33第三十三頁,共一百三十五頁。T3型甲亢見于甲亢的早期、治療中或治療后復(fù)發(fā)期以及缺碘地區(qū)的甲亢患者甲亢的癥狀較輕血TT3與FT3均增高,而TT4與FT4正常甲狀腺攝131I率正?;蚱撸皇芡庠葱訲3抑制34第三十四頁,共一百三十五頁。亞臨床型甲亢特征為血T3、T4正常,TSH降低患者無癥狀或有甲亢的某些表現(xiàn)可能是早期GD、GD經(jīng)手術(shù)或放射碘治療后、甲狀腺炎恢復(fù)期的暫時性臨床現(xiàn)象可持續(xù)存在,少數(shù)可進展為臨床型甲亢排除其他能夠抑制TSH水平的疾病35第三十五頁,共一百三十五頁。妊娠期甲亢妊娠合并甲亢TBG、TT3、TT4,F(xiàn)T3、FT4增高HCG相關(guān)性甲亢(妊娠一過性甲亢)大量HCG刺激TSH受體而出現(xiàn)甲亢TSAB陰性,但血HCG顯著增高終止妊娠或分娩后甲亢癥狀消失新生兒甲亢產(chǎn)后GD甲亢與妊娠36第三十六頁,共一百三十五頁。脛前粘液性水腫與浸潤性突眼同時或先后發(fā)生,有時不伴甲亢而單獨存在多見于脛骨前下1/3部位,呈對稱性早期皮膚增粗、增厚,有廣泛大小不等的棕紅色或暗紅色斑塊、結(jié)節(jié),邊界清楚后期皮損融合,皮膚粗厚如橘皮或說皮、樹皮樣,下肢粗大似象皮腿37第三十七頁,共一百三十五頁。甲狀腺功能“正?!钡腉raves眼病

以突眼為主,可雙側(cè)或單側(cè)無甲亢的臨床表現(xiàn),但可能在突眼數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)其他甲亢表現(xiàn)T3、T4正常,但TSH降低;TRH興奮試驗或T3抑制試驗異常;TSAb、TGAb、TPOAb陽性38第三十八頁,共一百三十五頁。異物感、脹痛、畏光、流淚、復(fù)視、斜視、視力下降突眼、煙堿腫脹、結(jié)膜充血、眼球活動受阻、眼瞼閉合不全、角膜外露多見男性眶后CT或MRI檢查排除球后占位性病變判斷GO活動評分:1、自發(fā)性球后疼痛;2、眼球運動時疼痛;3、結(jié)膜充血;4、結(jié)膜水中;5、肉阜腫脹;6、眼瞼水腫;7、眼瞼紅斑。3分以上為疾病活動39第三十九頁,共一百三十五頁。內(nèi)容提要病因與發(fā)病機理臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷與鑒別診斷治療40第四十頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

(Laboratoryexamination)血清甲狀腺激素測定促甲狀腺激素測定甲狀腺攝131I率T3抑制試驗TRH興奮試驗TSH受體抗體(TRAb)影像學(xué)檢查41第四十一頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-血清甲狀腺激素測定血清甲狀腺激素-TT3、TT4、FT3、FT4、rT3T4全部由甲狀腺分泌而來T315%-20%由甲狀腺分泌而來,80%以上是在外周組織中通過T4脫碘而成42第四十二頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-血清甲狀腺激素測定血清中99.95%以上的T4與蛋白結(jié)合,其中80%~90%與甲狀腺激素結(jié)合球蛋白(TBG)結(jié)合99.5%以上的T3與蛋白結(jié)合FT3、FT4是極少部分TT3、TT4是指與蛋白結(jié)合的總量,故受TBG等結(jié)合蛋白量和結(jié)合力變化的影響43第四十三頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-血清甲狀腺激素測定影響TBG的因素影響TBG升高的因素妊娠、雌激素、病毒性肝炎影響TBG下降的因素雄激素、低蛋白血癥(嚴重肝病、腎病綜合征)、潑尼松FT3、FT4不受TBG的影響44第四十四頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-血清甲狀腺激素測定FT3、FT4可直接反映甲狀腺功能,其敏感性和特異性明顯高于TT3、TT4TT3、TT4受TBG的影響,在一定程度上也可反映甲狀腺功能T3為早期GD、治療中療效觀察及停藥后復(fù)發(fā)的敏感指標,是診斷T3型甲亢的特異性指標。老年淡漠型甲亢或久病者TT3可不高45第四十五頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-血清甲狀腺激素測定血清反T3(reverseT3,rT3)rT3主要由T4在內(nèi)環(huán)5-脫碘的降解產(chǎn)物而來rT3無生物活性血清中98%的rT3與TBG結(jié)合,故凡影響TBG的因素均可影響rT3的濃度46第四十六頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-血清甲狀腺激素測定血清反T3(reverseT3,rT3)通常情況下,rT3的濃度與TT3和TT4的變化平行,但有時也出現(xiàn)所謂的“分離現(xiàn)象”有些甲亢早期、甲亢復(fù)發(fā)初期患者可僅表現(xiàn)為rT3升高在低T3綜合征時rT3可明顯升高47第四十七頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-促甲狀腺激素測定TSH是反映下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的敏感指標TSH檢測方法較多,敏感性不斷提高高敏或超敏的TSH測定可代替TRH興奮試驗來診斷不典型甲亢TSH是診斷亞臨床型甲亢和亞臨床型甲減的主要指標48第四十八頁,共一百三十五頁。分代靈敏度代表方法特點第一代1~2mU/L放射免疫分析(RIA)可以診斷甲減的患者,但單憑TSH測定幾乎無法鑒別甲亢者和正常人第二代0.1~0.2mU/L免疫放射分析(IRMA)、酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)敏感性明顯提高,對于甲亢的診斷有一定的參考意義,但仍不能診斷部分亞臨床甲亢第三代0.01~0.02mU/L免疫化學(xué)發(fā)光(ICMA)、時間分辨熒光(TR–FIA)靈敏度高、穩(wěn)定性好、操作簡便,在甲亢的診斷中,這種敏感TSH的測定已基本可以取代TRH興奮試驗和T3抑制試驗第四代超過0.004mU/L改進的ICMA方法,如化學(xué)發(fā)光與酶免疫分析聯(lián)合靈敏性和特異性較IRMA法又提高了很多倍,故又稱為超敏TSH

49第四十九頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-甲狀腺攝131I率正常值:3h5~25%、24h20~45%,高峰在24小時意義甲亢-攝碘率增高,高峰前移甲減-攝碘率降低甲亢,攝碘率降低-甲狀腺炎、碘甲亢可用于診斷,不能作為療效指標不能反映病情的嚴重程度50第五十頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-甲狀腺攝131I率影響因素

降低:含碘食物、藥物(如某些中藥、抗甲藥、ACTH、強的松、溴劑、利血平、保泰松、對氨基水楊酸、D860等)及某些疾?。ㄈ鐟?yīng)激狀態(tài)、腹瀉、吸收不良綜合征等)升高:女性避孕藥、腎病綜合征測定前應(yīng)停用上述藥物1~2月孕婦、哺乳期禁用此項檢查51第五十一頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-T3抑制試驗原理:甲狀腺吸131I功能受TSH的調(diào)控和血中T3和T4的反饋調(diào)節(jié)方法:口服L-T320ug,每天3次,連續(xù)6日(或干甲狀腺片60mg每次,每天3次,連續(xù)7日)。服藥前后測定131I攝取率,前后對比反應(yīng):正常人和單純性甲狀腺腫患者服藥后應(yīng)當下降50%以上,甲亢患者則不被抑制52第五十二頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-T3抑制試驗正常情況下:口服甲狀腺激素,通過負反饋作用,抑制TSH分泌,攝131I率可明顯下降Graves病:TSH受體抗體的出現(xiàn)使負反饋調(diào)節(jié)破壞,外源性的甲狀腺激素無抑制攝131I率能力或攝131I率下降不明顯單純性甲狀腺腫:外源性T3可顯著抑制TSH分泌,呈陽性反應(yīng)53第五十三頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-T3抑制試驗T3抑制試驗的禁忌妊娠、哺乳期婦女兒童慎用,劑量減半老年人、合并心臟病,特別是心絞痛、房顫和心衰者禁用54第五十四頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-T3抑制試驗臨床意義甲狀腺腫伴攝131I率增高:單純性甲狀腺腫和甲亢的鑒別診斷突眼的鑒別診斷:單側(cè)突眼眼科疾病或顱內(nèi)病變所致的突眼患者抑制率正常,而內(nèi)分泌性突眼大部分不被T3抑制過去曾用于抗甲藥物治療甲亢停藥的指標55第五十五頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-TRH興奮試驗(TRHstimulationtest)

原理:TRH促進TSH的合成與釋放方法:靜脈注射TRH400-600ug,分別于注射前、注射后15分、30分、60分、90分及120分鐘取血測血清TSH濃度正常反應(yīng):正常人TSH水平較基礎(chǔ)值升高3-5倍,峰值在注射后30分鐘出現(xiàn),并且持續(xù)2-3個小時56第五十六頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-TRH興奮試驗正常情況下:注射TRH后20分鐘,血漿TSH升高,其升高的程度可反應(yīng)垂體TSH細胞儲備量和對TRH的敏感性無反應(yīng)者:表示TSH細胞功能不足或量減少反應(yīng)延遲者:提示下丘腦病變

57第五十七頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-TRH興奮試驗診斷甲亢:由于敏感(超敏)TSH的應(yīng)用,典型的甲亢已經(jīng)不必再用此試驗鑒別繼發(fā)性甲減,患者T4降低、TSH也降低,如果TRH興奮試驗無反應(yīng)則為垂體性甲減、若為延遲反應(yīng)則為下丘腦性甲減鑒別TSH瘤伴甲亢(多為無反應(yīng))和垂體性甲狀腺激素抵抗綜合征(全部有反應(yīng))診斷甲狀腺激素水平正常的內(nèi)分泌性突眼了解腺垂體TSH儲備功能。垂體瘤、Sheehan綜合征、肢端肥大癥等可引起TSH分泌不足,對TRH反應(yīng)下降58第五十八頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-TSH受體抗體(TRAb)TRAb分為三種類型:TSH受體刺激性抗體(TSAb)與TSH受體結(jié)合產(chǎn)生類似TSH的生物效應(yīng),是GD的直接致病原因TSH刺激阻斷性抗體(TSBAb)與TSH受體結(jié)合則阻斷TSH或TSAb與受體的結(jié)合,抑制甲狀腺增生和甲狀腺激素產(chǎn)生甲狀腺生長免疫球蛋白(TGI)與TSH受體結(jié)合,僅刺激甲狀腺細胞增生,不引起甲狀腺功能亢進59第五十九頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-TSH受體抗體(TRAb)檢測方法放射受體分析(RRA)方法:測定患者血清或IgG對同位素標記的TSH與TSH受體結(jié)合的抑制作用,這種方法測定的抗體稱為TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白(TBII),TBII不能反映TRAb的功能生物分析法:檢測的是功能性的TRAb,既可測定刺激性抗體又可測定阻斷性抗體60第六十頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-TSH受體抗體(TRAb)甲狀腺興奮性抗體(TSAb)未治療的GD患者陽性率80~100%有早期早期診斷意義對判斷病情活動、是否復(fù)發(fā)亦有價值可作為治療后停藥的指標之一61第六十一頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-影像學(xué)檢查超聲甲狀腺核素顯像檢查CTMRI62第六十二頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-甲狀腺B超了解是否有甲狀腺結(jié)節(jié);結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的診斷中不可缺少。可以發(fā)現(xiàn)直徑>0.5cm的小結(jié)節(jié)確定結(jié)節(jié)的數(shù)量、大小和分布明確臨床發(fā)現(xiàn)的包塊(主要是下頜部和甲狀腺兩旁)是否與甲狀腺有關(guān)協(xié)助了解包塊或結(jié)節(jié)的性質(zhì),如囊性或?qū)嵸|(zhì)性,腫瘤與周圍的關(guān)系,有無一些特征性改變,如沙粒樣鈣化、有無暈等63第六十三頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-甲狀腺B超通過超聲多普勒觀察腺體內(nèi)血流量,甲亢血流豐富、血流量增加,“火?!罢鳛榧卓旱妮^特異表現(xiàn)觀察腺體內(nèi)回聲,AITD時常有回聲減低在超聲引導(dǎo)下行結(jié)節(jié)細針穿次活檢測量甲狀腺體積64第六十四頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-甲狀腺核素顯像檢查

原理:131I引入人體后,大部份在24小時內(nèi)經(jīng)尿排出體外,存留在體內(nèi)的部份幾乎全部聚集在有功能的甲狀腺組織內(nèi),因此口服131I24小時后通過和醫(yī)學(xué)顯像裝置獲得的體內(nèi)放射性影像具有很高的特異性,即只能是有功能的甲狀腺組織的影像99mTc也可用于有功能的甲狀腺,但特異性不如131I高65第六十五頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-甲狀腺核素顯像檢查正常甲狀腺影像:正常甲狀腺影像位于頸前正中,前位呈蝴蝶狀,分左右兩頁,中間有峽部連接每葉上下徑約為4.5cm,橫徑約為2.5cm,峽部或一葉的上方有時可見放射性較低的錐形葉影像兩葉發(fā)育可不一致,構(gòu)成形態(tài)變異,甚至一葉缺如甲狀腺內(nèi)放射性分布均勻66第六十六頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-甲狀腺核素顯像檢查對發(fā)現(xiàn)異位甲狀腺有獨特的價值判斷頸部腫塊與甲狀腺的關(guān)系有助于甲狀腺結(jié)節(jié)功能的判斷和良、惡性鑒別對于甲狀腺癌術(shù)前和術(shù)后,對功能性甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的診斷和定位移植甲狀腺的監(jiān)測和甲狀腺手術(shù)后殘留甲狀腺組織的觀察甲狀腺大小和重量的估計

67第六十七頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-甲狀腺CT、MRIB超的局限性是不能了解深部的情況,當懷疑甲狀腺癌時,CT和MRI檢查有一定的優(yōu)越性能了解甲狀腺與周圍組織的關(guān)系和病變的范圍、對氣管的侵犯程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等CT還可以了解甲狀腺向胸骨后的伸展情況,了解胸腔內(nèi)甲狀腺情況,區(qū)別甲狀腺和非甲狀腺來源的縱隔腫瘤68第六十八頁,共一百三十五頁。實驗室檢查

-甲狀腺CT、MRI進一步鑒別核素掃描發(fā)現(xiàn)的冷結(jié)節(jié),了解結(jié)節(jié)周圍和結(jié)節(jié)本身的病變情況MRI多用于確定甲狀腺以外病變的范圍,對確定腫塊與周圍血管的關(guān)系具有比CT或其他影像檢查更重要的價值眶后CT和MRI檢查可以有助于診斷Graves眼病,了解眼外肌腫脹的程度,以及球后軟組織的病變范圍,其中MRI更優(yōu)于CT69第六十九頁,共一百三十五頁。內(nèi)容提要病因與發(fā)病機理臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷與鑒別診斷治療70第七十頁,共一百三十五頁。

診斷與鑒別診斷

DiagnosisandDifferentialdiagnosis

診斷的程序確定有無甲狀腺毒癥甲狀腺功能亢進癥的診斷GD的診斷71第七十一頁,共一百三十五頁。確定有無甲狀腺毒癥有高代謝癥狀、甲狀腺腫等臨床表現(xiàn)者,常規(guī)進行TSH、FT4和FT3檢查如果血中TSH水平降低或者測不到,伴有FT4和/或FT3升高,可診斷為甲狀腺毒癥當發(fā)現(xiàn)FT4升高反而TSH正常或升高時,應(yīng)注意垂體TSH腺瘤或甲狀腺激素不敏感綜合癥的可能72第七十二頁,共一百三十五頁。甲狀腺功能亢進癥的診斷高代謝癥狀和體征甲狀腺腫伴或不伴血管雜音血清T3、T4增高、TSH減低診斷成立淡漠型甲亢的高代謝癥狀不明顯,僅表現(xiàn)為消瘦或Af,尤其在老年患者少數(shù)患者無甲狀腺體征T3型甲亢僅有血清T3增高注意73第七十三頁,共一百三十五頁。甲狀腺功能亢進癥的診斷甲狀腺毒癥的診斷確立后,應(yīng)結(jié)合甲狀腺自身抗體、甲狀腺攝131I率、甲狀腺超聲、甲狀腺核素掃描等檢查具體分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因74第七十四頁,共一百三十五頁。甲狀腺功能亢進癥的診斷典型甲亢的臨床表現(xiàn),血T3、T4增高,sTSH降低僅T3增高而T4正常者-T3型甲亢僅T4增高而T3正常者-T4型甲亢T3、T4正常而TSH降低者-亞臨床型甲亢如可疑,進一步作sTSH或uTSH測定和/或T3抑制試驗、TRH興奮試驗75第七十五頁,共一百三十五頁。GD的診斷甲亢診斷成立甲狀腺呈彌漫性腫大TRAb陽性其他甲狀腺自身抗體如TPOAB、TgAb陽性亦有提示作用浸潤性突眼脛前粘液性水腫具備前兩項者診斷即可成立,其他4項進一步支持診斷確立76第七十六頁,共一百三十五頁。甲亢診斷的線索如遇下列情況應(yīng)考慮甲亢的可能病程較長的不明原因體重下降、低熱、腹瀉、手抖、心動過速、心房纖顫、肌無力、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等如遇下列情況應(yīng)排除合并甲亢的可能對療效不滿意的糖尿病、結(jié)核病、心力衰竭、冠心病、肝病等77第七十七頁,共一百三十五頁。鑒別診斷甲亢與非甲亢所致的甲狀腺毒癥的鑒別病史甲狀腺體征甲狀腺攝131I率其他各種原因的甲狀腺炎78第七十八頁,共一百三十五頁。鑒別診斷甲亢所致的甲狀腺毒癥的原因鑒別眼征及浸潤性突眼彌漫性甲狀腺腫脛前粘液性水腫TRAb和TSAb陽性GD的特征79第七十九頁,共一百三十五頁。鑒別診斷無眼征多為單一結(jié)節(jié)甲狀腺放射性核素掃描熱結(jié)節(jié),周圍組織攝碘功能受抑制B超發(fā)現(xiàn)甲狀腺自主性高功能腺瘤的胞膜甲狀腺自主性高功能腺瘤80第八十頁,共一百三十五頁。鑒別診斷無眼征為多結(jié)節(jié)甲狀腺放射性核素掃描核素分布不均B超等可與腺瘤鑒別結(jié)節(jié)毒性甲狀腺腫81第八十一頁,共一百三十五頁。鑒別診斷非甲狀腺毒癥疾病無甲亢癥狀T3、T4正常TSH正常或偏高攝碘率增高但高峰不前移血中甲狀腺抗體陰性單純性甲狀腺腫82第八十二頁,共一百三十五頁。鑒別診斷無高代謝癥群,如無食欲亢進,靜息狀態(tài)下心率正常無甲狀腺腫大及突眼甲狀腺功能正常神經(jīng)官能癥注意與眶內(nèi)腫瘤鑒別球后超聲或CT檢查甲狀腺功能單側(cè)突眼83第八十三頁,共一百三十五頁。鑒別診斷甲狀腺不腫大甲狀腺功能正常更年期綜合征糖尿病消化系統(tǒng)疾病結(jié)核腫瘤心血管疾病84第八十四頁,共一百三十五頁。內(nèi)容提要病因與發(fā)病機理臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷與鑒別診斷治療85第八十五頁,共一百三十五頁。治療抗甲狀腺藥物治療放射性碘(RAI)治療外科手術(shù)治療86第八十六頁,共一百三十五頁。抗甲狀腺藥物(ATD)治療碘的攝取碘的氧化酪氨酸的碘化碘化酪氨酸的偶聯(lián)這些步驟都是在過氧化物酶(TPO)系的催化下完成的甲狀腺激素的合成87第八十七頁,共一百三十五頁??辜谞钕偎幬铮ˋTD)治療抗甲狀腺藥物(ATD)作用機制抑制甲狀腺過氧化物酶(TPO)活性碘的氧化酪氨酸的碘化碘化酪氨酸的偶聯(lián)抑制甲狀腺激素的合成88第八十八頁,共一百三十五頁。抗甲狀腺藥物(ATD)治療

硫脲類:

甲硫氧嘧啶(Methylthiouracil,MTU)

丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil,PTU)咪唑類:

甲巰咪唑(Methimazole,MMI,他巴唑)卡比馬唑(Carbimazole,CMZ,甲亢平)常用的抗甲狀腺藥物89第八十九頁,共一百三十五頁??辜谞钕偎幬铮ˋTD)治療PTU與MMI比較PTU可抑制外周T4向T3轉(zhuǎn)化半衰期60分鐘,6~8小時給藥一次發(fā)揮作用迅速,控制癥狀快不易透過胎盤MMI半衰期長,為4~6小時在甲狀腺內(nèi)停留時間長可以每天單次使用90第九十頁,共一百三十五頁??辜谞钕偎幬铮ˋTD)治療PTU與MMI的服藥方法和選擇他巴唑的血漿半衰期明顯長于PTU,所以可以采用單次頓服(30-45mg/日)的給藥方法,與大劑量PTU(300-450mg/日,分2-3次口服)的療效相當PTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3,且不易透過胎盤,所以有人主張嚴重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療,而輕中度甲亢及甲亢維持治療選用他巴唑目前歐洲和亞洲以應(yīng)用他巴唑為主,英國主要應(yīng)用CMZ,而美國以PTU為主91第九十一頁,共一百三十五頁??辜谞钕偎幬铮ˋTD)治療病情輕、中度患者甲狀腺輕、中度腫大年齡在20歲以下,或孕婦、年邁體弱或合并嚴重心肝腎疾病等而不宜手術(shù)者術(shù)前準備,作為放射性131I治療的輔助治療術(shù)后復(fù)發(fā)而不宜用131I治療者適應(yīng)癥92第九十二頁,共一百三十五頁??辜谞钕偎幬铮ˋTD)治療對抗甲狀腺藥物有嚴重過敏反應(yīng)或毒性反應(yīng)者白細胞持續(xù)低于3.0×109/L,且中性粒細胞低于50%有嚴重的肝腎疾病患者亦應(yīng)慎用禁忌癥93第九十三頁,共一百三十五頁??辜谞钕偎幬铮ˋTD)治療短程治療:<6個月治愈率低25~40%長程治療:>1年半治愈率50~60%,常用的治療方案初治期減量期維持期療程94第九十四頁,共一百三十五頁。抗甲狀腺藥物(ATD)治療PTU300~450mg/d或MMI30~45mg/d,分3次口服癥狀緩解,血T3、T4恢復(fù)正常進入減量期,大約需要6~8周ATD開始發(fā)揮作用多在4周左右甲狀腺內(nèi)儲存的TH釋放約需2周T4的血漿半衰期在一周左右初治期95第九十五頁,共一百三十五頁??辜谞钕偎幬铮ˋTD)治療減量期約2~4周減量一次每次減PTU50-100mg或MMI5-10mg/d3~4月減至維持量維持期用最小的劑量維持癥狀不復(fù)發(fā),T3、T4正常,PTU50-100mg或MMI5-10mg/d總療程一般為1.5~2年減量期維持期96第九十六頁,共一百三十五頁。抗甲狀腺藥物(ATD)治療抗甲狀腺藥物(ATD)治療過程中可能出現(xiàn)TSH升高可能加重甲狀腺腫大、突眼惡化TSH作為甲狀腺刺激物,可刺激甲狀腺細胞表面免疫相關(guān)抗原分子(如TSH受體)的異常表達,誘發(fā)產(chǎn)生自身抗體加用甲狀腺激素,抑制TSH的升高,可抑制甲狀腺自身免疫過程,抑制TSAb的產(chǎn)生加用甲狀腺激素97第九十七頁,共一百三十五頁??辜谞钕偎幬铮ˋTD)治療ATD的不良反應(yīng)發(fā)生率約1-5%,他巴唑和PTU均可引起,低劑量他巴唑幾乎不引起不良反應(yīng),而PTU在任何劑量都可引起輕微不良反應(yīng)包括:皮疹、風疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、白細胞減少等,多數(shù)為一過性,有時無需停藥ATD的不良反應(yīng)98第九十八頁,共一百三十五頁??辜谞钕偎幬铮ˋTD)治療粒細胞缺乏癥發(fā)生率為0.2%-0.5%,是最嚴重的不良反應(yīng),PTU和MMI均能引發(fā),但MMI用量低于10mg/日時很少發(fā)生多發(fā)生在開始治療2~3月內(nèi),也可見于任何時期白細胞低于3×109/L或中性粒細胞低于1.5×109/L應(yīng)停藥應(yīng)注意甲亢本身也能造成白細胞減少,所以開始藥物治療前應(yīng)作血常規(guī)檢查,以區(qū)分白細胞減少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起ATD的嚴重不良反應(yīng)99第九十九頁,共一百三十五頁。抗甲狀腺藥物(ATD)治療藥物性肝損害發(fā)生率低于0.5%,多由PTU引起,包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等,他巴唑則引起膽汁淤積性黃疸ATD的嚴重不良反應(yīng)100第一百頁,共一百三十五頁。抗甲狀腺藥物(ATD)治療抗甲狀腺藥物控制癥狀、恢復(fù)血甲狀腺激素水平一般約需1~2個月甲亢是否治愈下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能穩(wěn)定自身免疫系統(tǒng)的功能恢復(fù)正常甲亢是否治愈101第一百零一頁,共一百三十五頁。抗甲狀腺藥物(ATD)治療總療程至少1.5~2年ATD維持量小、甲狀腺腫消失抗甲狀腺自身抗體(主要是TSAb)轉(zhuǎn)陰血T3、T4、TSH長期穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)T3抑制試驗或TRH興奮試驗恢復(fù)正常停藥指標102第一百零二頁,共一百三十五頁。抗甲狀腺藥物(ATD)治療療效肯定一般不導(dǎo)致永久性甲減方便、經(jīng)濟、安全療程長停藥后復(fù)發(fā)率高少數(shù)病人發(fā)生嚴重肝損害或粒細胞缺乏優(yōu)點缺點103第一百零三頁,共一百三十五頁。放射性碘(RAI)治療放射性131I被甲狀腺攝取后釋放出β射線而破壞甲狀腺組織。β射線在組織內(nèi)的射程只有2mm,不會累及毗鄰組織RAI治療的機制104第一百零四頁,共一百三十五頁。安全簡便,費用低廉,臨床治愈率85%沒有增加甲狀腺癌和白血病等癌癥的發(fā)生率沒有影響患者的生育率和遺傳缺陷只在甲狀腺蓄積,對以外組織不造成損傷105第一百零五頁,共一百三十五頁。放射性碘(RAI)治療中度甲亢年齡25歲以上經(jīng)ATD治療無效時或?qū)TD過敏不宜手術(shù)或不愿意手術(shù)者RAI適應(yīng)癥106第一百零六頁,共一百三十五頁。成人GD伴甲狀腺腫大II度以上ATD治療失敗或過敏手術(shù)后復(fù)發(fā)甲亢心或伴其他原因的心臟病合并白細胞和/或血小板減少老年甲亢合并糖尿病毒性多結(jié)節(jié)甲狀腫自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)合并甲亢107第一百零七頁,共一百三十五頁。相對適應(yīng)證青少年和兒童甲亢,用藥物失敗、拒絕手術(shù)或有禁忌癥合并肝腎功能損傷眼病108第一百零八頁,共一百三十五頁。放射性碘(RAI)治療妊娠、哺乳期婦女年齡25歲以下嚴重心肝腎衰竭或活動性肺結(jié)核外周白細胞低于3×10/L或中性粒細胞低于1.5×10/L重癥浸潤性突眼甲狀腺危象RAI禁忌證109第一百零九頁,共一百三十五頁。禁忌癥妊娠和哺乳婦女110第一百一十頁,共一百三十五頁。放射性碘(RAI)治療應(yīng)根據(jù)甲狀腺組織的重量計算131I的使用劑量,一般每克甲狀腺組織一次給予131I3.0MBq(80μCi)對于病情較重者,先用他巴唑控制癥狀,因為其抑制甲狀腺攝取131I的作用在24小時后即會消失,而PTU的作用可持續(xù)數(shù)周RAI的治療方法111第一百一十一頁,共一百三十五頁。放射性碘(RAI)治療治療后2~4周癥狀減輕,甲狀腺縮小6~12周甲狀腺功能恢復(fù)至正常80%患者可以一次治愈半年后仍未緩解可進行第二次治療治療效果112第一百一十二頁,共一百三十五頁。放射性碘(RAI)治療RAI治療主要的并發(fā)癥是甲狀腺功能減退癥,可為永久性,需終身服用甲狀腺激素替代治療接受RAI治療的患者最終有40-80%患者發(fā)生甲減原因與電離輻射和自身免疫損傷有關(guān)并發(fā)癥甲狀腺功能減退癥113第一百一十三頁,共一百三十五頁。放射性碘(RAI)治療并發(fā)癥放射性甲狀腺炎7-10天誘發(fā)甲狀腺危象加重突眼114第一百一十四頁,共一百三十五頁。外科手術(shù)治療中重度甲亢,長期服藥無效,或停藥復(fù)發(fā),或不能堅持服藥者甲狀腺腫大顯著,有壓迫癥狀胸骨后甲狀腺腫結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢手術(shù)適應(yīng)癥115第一百一十五頁,共一百三十五頁。外科手術(shù)治療伴嚴重浸潤性突眼合并嚴重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)妊娠前3個月和第6個月以后手術(shù)禁忌癥116第一百一十六頁,共一百三十五頁。外科手術(shù)治療術(shù)前應(yīng)使用抗甲狀腺藥物和β-受體阻滯劑使甲狀腺功能恢復(fù)正常術(shù)前1~2周加用復(fù)方碘溶液,以減少術(shù)中出血,防止術(shù)后甲狀腺危象的出現(xiàn)手術(shù)前準備117第一百一十七頁,共一百三十五頁。外科手術(shù)治療甲狀旁腺功能減退手術(shù)并發(fā)癥喉返神經(jīng)損傷甲狀腺功能減退癥誘發(fā)甲狀腺危象加重突眼118第一百一十八頁,共一百三十五頁。其他治療-碘劑減少碘攝入量是甲亢的基礎(chǔ)治療之一。過量碘的攝入會加重和延長病程,增加復(fù)發(fā)的可能性減少甲狀腺充血,抑制甲狀腺激素的釋放,抑制甲狀腺激素合成和外周T4向T3轉(zhuǎn)換,但屬暫時性.2~3周內(nèi)癥狀減輕,繼而又可加重甲亢癥狀復(fù)方碘液僅用于手術(shù)前和甲狀腺危象119第一百一十九頁,共一百三十五頁。其他治療-?受體阻滯劑阻滯?受體,緩解交感神經(jīng)興奮癥狀抑制T4向T3轉(zhuǎn)換作用用途甲亢初治期術(shù)前準備與碘劑合用131I治療前后的輔助治療甲亢危象120第一百二十頁,共一百三十五頁。甲狀腺危象的治療首選PTU(也可用等量MTU或MMI)首次劑量600mg,口服或胃管注入繼用PTU200~250mgQ6h待癥狀緩解逐漸減量抑制甲狀腺激素合成121第一百二十一頁,共一百三十五頁。甲狀腺危象的治療服PTU后1~2小時加用復(fù)方碘口服溶液首劑30~60滴,以后5~10滴q6~8h或用碘化鈉0.5~1克加入10%葡萄糖鹽水中靜滴12~24小時視病情逐漸減量,3~7天停用如碘劑過敏,可用碳酸鋰0.5~1.5/d抑制甲狀腺激素釋放122第一百二十二頁,共一百三十五頁。甲狀腺危象的治療PTU、碘劑、?受體阻滯劑和糖皮質(zhì)激素均可抑制組織T4轉(zhuǎn)化為T3大劑量碘還可抑制T3與細胞受體結(jié)合心得安30~50mg,q6~8h或1mg經(jīng)稀釋后緩慢靜注,視需要可間歇給3~5次氫化可的松100mg加入葡萄糖鹽水中靜滴,q6~8h(可抑制T4轉(zhuǎn)化為T3、阻滯TH釋放、降低周圍對TH的反應(yīng)及增強機體的應(yīng)激能力)抑制組織T4轉(zhuǎn)換為T3抑制T3與細胞受體結(jié)合123第一百二十三頁,共一百三十五頁。甲狀腺危象的治療血液透析腹膜透析血漿置換降低和清除血中甲狀腺激素支持治療對癥治療除去誘因,積極治療各種合并癥和并發(fā)癥124第一百二十四頁,共一百三十五頁。浸潤性突眼的治療甲亢治療方案的選擇嚴重突眼不宜行甲狀腺次全切除術(shù),應(yīng)慎用131I治療一般防護如戴墨鏡、避光、高枕臥位、眼罩、限制食鹽等局部治療用0.5%甲基纖維素或0.5%氫化可的松滴眼,睡眠時用抗生素眼膏,如有結(jié)膜水泡樣膨出,可暫時縫合上下瞼125第一百二十五頁,共一百三十五頁。浸潤性突眼的治療免疫抑制劑潑尼松10~20mg,Tid,癥狀緩解后減量嚴重者用甲潑尼龍0.5~1g加入鹽水中靜滴,隔日一次,連用2~3次后繼以大劑量潑尼松口服4周左右,逐漸減量其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、甲氨碟呤、環(huán)孢素等126第一百二十六頁,共一百三十五頁。浸潤性突眼的治療對嚴重突眼、暴露性角膜潰瘍或壓迫性視神經(jīng)病變者,可行手術(shù)或球后放射治療,以減輕眶內(nèi)或球后浸潤控制高代謝癥群甲狀腺制劑的應(yīng)用L-T4每日50~100ug或干甲狀腺片60~120mg生長抑素類似物奧曲肽127第一百二十七頁,共一百三十五頁。妊娠期甲亢的治療妊娠可加重甲亢,故宜于甲亢治愈后再妊娠甲亢對孕婦的影響死胎、早產(chǎn)、先兆子癇、充血性心力衰竭、甲狀腺危、流產(chǎn)、胎盤早剝和感染甲亢對胎兒的影響新生兒甲亢、宮內(nèi)生長遲緩、早產(chǎn)兒、足月小樣兒未經(jīng)治療的甲亢會對妊娠和胎兒造成不良影響應(yīng)積極治療甲亢,及早使甲狀腺功能恢復(fù)正常128第一百二十八頁,共一百三十五頁。妊娠期甲亢的治療宜用抗甲藥物控制甲亢禁用放射性碘治療一般不宜作甲狀腺次全切除術(shù),如一定要作,宜在妊娠中期(妊娠4~6個月)治療方案的選擇129第一百二十九頁,共一百三十五頁。妊娠期甲亢的治療PTU的胎盤透過率較低,治療妊娠期甲亢應(yīng)當優(yōu)先選擇PTU,MMI則作為第二線藥物PTU劑量不宜過大,以免造成母體和胎兒甲減或胎兒甲狀腺腫甲狀腺功能檢測,宜用uTSH、FT3、FT4,并維持稍高于正常水平ATD治療130第一百三十頁,共一百三十五頁。妊娠期甲亢的治療哺乳期治療甲亢,PTU應(yīng)當作為首選,MMI的乳汁透過率較PTU高從目前搜集到的文獻報告:哺乳期間使用PTU300毫克/天或MMI20毫克/天對胎兒甲狀腺功能沒有明顯影響應(yīng)當監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能抗甲狀腺藥物與哺乳131第一百三十一頁,共一百三十五頁。妊娠期甲亢的治療普奈洛爾可使子宮持續(xù)收縮而引起胎兒發(fā)育不良、心動過緩、早產(chǎn)及新生兒呼吸抑制等,應(yīng)慎用或禁用ATD治療同時合用左旋甲狀腺素后,ATD控制甲亢的劑量需要增加,且L-T4通過胎盤的量極少,不能預(yù)防胎兒甲減的發(fā)生。所以左甲狀腺素應(yīng)慎用或禁用注意點132第一百三十二頁,共一百三十五頁。甲狀腺功能亢進性心臟病盡快使甲狀腺功能恢復(fù)正常,首選放射碘治療不適合放射碘治療的使用ATD治療β受體阻滯劑具有迅速減慢心率,縮小脈壓,減少心排出量的作用,對于控制心房顫動的心率有明顯的效果。由于甲亢所致的代謝率增加,普耐洛爾應(yīng)用劑量要相對增大,可40mg~60mg、Q6~8h對于不能使用β受體阻斷劑者,給予抗心力衰竭的治療,如地高辛和利尿藥133第一百三十三頁,共一百三十五頁。YnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfOcK91A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWhPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2At!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgP9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+yqZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z

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