甲狀腺疾病治療

甲狀腺疾病治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)

第一頁，共五十四頁。甲亢治療方法的選擇抗甲狀腺藥物治療131I治療甲狀腺切除術(shù)WartofskyL,GlinoerD,SolomonB,NagatakiS,1991Thyroid.1:129-135.ComparisonofATA,ETA,andJTA(JPN)preferencesforthreetherapeuticoptions*p<0.0001.第二頁，共五十四頁。選擇不同治療方法的患者生存質(zhì)量對GD治療后隨訪發(fā)現(xiàn)任意一種治療方案的患者的長期生存質(zhì)量相同Abraham-NordlingM,etal.2005.Thyroid.15:1279-1286.第三頁，共五十四頁。選擇不同治療方法的患者生存質(zhì)量Abraham-NordlingM,etal.2005.Thyroid.15:1279-1286.對GD治療后隨訪發(fā)現(xiàn)任意一種治療方案的患者的長期生存質(zhì)量相同第四頁，共五十四頁。GD治療方案的選擇治療方法適應(yīng)證禁忌證癥狀緩解可能性大的患者（尤其是輕癥的輕度甲狀腺腫大的,TRAb陰性或低滴度的女患）伴有增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)疾病的老年患者預(yù)期壽命較短的患者頸部曾接受過手術(shù)或經(jīng)受過外照射的患者患有中到重度活動(dòng)性Graves眼病的患者對ATD過敏或長期應(yīng)用ATD治療產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)的患者具有壓迫癥狀或重度甲狀腺腫大(≥80g)相對較低的放射性碘攝取率證實(shí)或懷疑甲狀腺癌的患者無功能的或低功能的大結(jié)節(jié)合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)需要手術(shù)在4-6月內(nèi)計(jì)劃妊娠的女性患有中到重度活動(dòng)性Graves眼病的患者伴有嚴(yán)重的心肺疾病癌癥晚期，或其他消耗性疾病妊娠是手術(shù)治療的相對禁忌癥，最佳時(shí)期應(yīng)在妊娠第二期的后半程（4.5%-5.5%的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)）期待妊娠的女性（接受放射性碘治療達(dá)

4-6個(gè)月以上者）老年患者伴有增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)疾病的患者曾經(jīng)接受過手術(shù)或頸部受過外照射的患者ATD治療禁忌的患者妊娠，哺乳存在或懷疑存在甲狀腺癌缺乏對放射性治療安全指南的依從性者在4-6個(gè)月內(nèi)計(jì)劃妊娠的女性第五頁，共五十四頁。GD患者131I治療的目標(biāo)及內(nèi)科處理WartofskyL,GlinoerD,SolomonB,NagatakiS,1991Thyroid.1:129-135.第六頁，共五十四頁。ATD藥物對131I療效的影響入組標(biāo)準(zhǔn)：臨床甲亢（TSH抑制，F(xiàn)T4/TT4/TT3水平升高）彌漫性甲腫抗甲狀腺自身抗體陽性24時(shí)碘攝取率升高

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18周歲妊娠/哺乳期已經(jīng)接受過131I或甲狀腺手術(shù)治療服用任何可能影響甲狀腺激素代謝的藥物RobertoB.Santos,etal.Thyroid2004，14（7）,525-530.第七頁，共五十四頁。研究設(shè)計(jì)A:未用藥30例B:MMI45例C:PTU25例03612月131I治療前15天停用ATD100例GD甲亢患者，隨機(jī)分成如下3組：接受10-mCi標(biāo)準(zhǔn)單劑量131I治療9PTU：316.81±297.45d；460±141.42mg/dMMI：347.43±251.16d；40.22±4.38mg/d評價(jià)療效RobertoB.Santos,etal.Thyroid2004，14（7）,525-530.第八頁，共五十四頁。研究結(jié)果治愈:至少在131I治療12個(gè)月后，無ATD使用的情況下，實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)表明有穩(wěn)定正常的甲狀腺功能或甲減。％P=NSP<0.05P<0.05RobertoB.Santos,etal.Thyroid2004，14（7）,525-530.第九頁，共五十四頁。研究結(jié)論研究結(jié)果表明，即使在治療前15天停用PTU，仍然會(huì)降低治療的成功率建議考慮使用131I治療甲亢時(shí)，避免使用PTURobertoB.Santos,etal.Thyroid2004，14（7）,525-530.第十頁，共五十四頁。GD患者131I治療的內(nèi)科處理適應(yīng)人群隨甲亢的加重發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)提高的GD患者癥狀十分明顯患者老年患者FT4水平為正常上限2-3倍的患者在131I治療之前和之后應(yīng)用甲硫咪唑、β腎上腺素能受體阻斷劑甲硫咪唑應(yīng)在進(jìn)行131I治療前3-5天停用；131I治療3-7天后重新開始并隨甲狀腺功能恢復(fù)逐漸減量，療程在4-6周以上RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism第十一頁，共五十四頁。ATD作用機(jī)制TPOTPO干擾TPO介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基的碘化過程，影響酪氨酸碘化及偶聯(lián)，抑制甲狀腺激素合成，不能“根治”GD。當(dāng)給予足夠劑量時(shí)，控制甲亢非常有效抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，使血液中的甲狀腺自身抗體水平下降，提高長期緩解率第十二頁，共五十四頁。MMI和PTU的比較

MMIPTU24小時(shí)后TPO抑制率%72.5028.60作用強(qiáng)度強(qiáng)、快（1mg)弱、慢（20~30mg)血漿半衰期長(4-6h)短(1h)抑制外周T4轉(zhuǎn)為T3無有（600mg/天）甲功正常所需時(shí)間（周）6.7±4.6w16.08±13.7w血漿蛋白結(jié)合率較低較高通過胎盤及進(jìn)入乳汁少許更少輕微副作用~5%~5%粒細(xì)胞缺乏0.3-0.5%劑量依賴極少其他嚴(yán)重副作用膽汁淤積性黃疸肝細(xì)胞損害ANCA血管炎第十三頁，共五十四頁。ATD的選擇WartofskyL,GlinoerD,SolomonB,NagatakiS,1991Thyroid.1:129-135.第十四頁，共五十四頁。甲巰咪唑與丙基硫氧嘧啶治療Graves病的比較Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162ATD的選擇：MMIvsPTUMMI30mg/dPTU300mg/dMMI15mg/d

治療GD有效性安全性第十五頁，共五十四頁。入組/排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)治療的GD甲亢患者排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<16歲妊娠患者甲狀腺次全切除、131I治療、復(fù)發(fā)患者接受過ATD治療患者嚴(yán)重并發(fā)癥患者，如心衰接受糖皮質(zhì)激素或可能影響甲功藥物的患者Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162第十六頁，共五十四頁。研究設(shè)計(jì)A:MMI30mg/dbid135例B:PTU300mg/dtid114例C:MMI15mg/dqd124例04812wks入組分析FT4/FT3at4/8/12wks396例診斷為GD甲亢患者，隨機(jī)分成如下3組：Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162第十七頁，共五十四頁。FT4療效評價(jià)FT4正常患者數(shù)010080604020（％）4W12W8WMMI30mg/dPTU300mg/dMMI15mg/d52.738.436.781.368.57096.586.278.3P=0.023P>0.05P=0.023P=0.001P=0.003FT4正常值：21.9pmol/LNakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162第十八頁，共五十四頁。FT3療效評價(jià)FT3正?；颊邤?shù)010080604020（％）4W12W8WMMI30mg/dPTU300mg/dMMI15mg/d48.838.734.875.657.464.59079.662.9P=0.058P=0.021P>0.05P<0.001P<0.001FT3正常值：7.68pmol/LNakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162第十九頁，共五十四頁。療效（治療前FT4<7ng/dl組）FT4正?；颊邤?shù)010080604020（％）4W12W8W1009287.5P>0.05P=0.042P=0.006P>0.05FT4正常值：21.9pmol/L58.55044.487.785.782.8P=0.025Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162MMI30mg/dPTU300mg/dMMI15mg/dFT3正常患者數(shù)010080604020（％）4W12W8W98.385.776.2P=0.013P<0.001P>0.0559.652.242.385.271.475.0P=0.003FT3正常值：7.68pmol/LP=0.049第二十頁，共五十四頁。療效（治療前FT4≥7ng/dl組）FT4正?；颊邤?shù)010080604020（％）4W12W8W38.51314.365.333.425.886.963.657P=0.047P=0.024P=0.042P=0.004FT4正常值：21.9pmol/LP=0.009Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162FT3正?；颊邤?shù)010080604020（％）4W12W8W21.79.547.626.333.366.757.135P=0.066P=0.204P=0.043P=0.329P=0.354FT3正常值：7.68pmol/LMMI30mg/dPTU300mg/dMMI15mg/d第二十一頁，共五十四頁。研究結(jié)果－安全性肝損傷：ALT和AST升高大于正常值的2倍Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162皮疹總體肝損傷白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少：少于1000/ul*******第二十二頁，共五十四頁。研究結(jié)論推薦MMI15mg/d作為輕/中度GD首選推薦MMI30mg/d作為中重度GD治療的選擇，約3個(gè)月內(nèi)可以使甲功恢復(fù)正常不推薦PTU作為治療GD的首選Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162第二十三頁，共五十四頁。美國藥物引起的急性肝功能衰竭而進(jìn)行的肝移植的調(diào)查LiverTransplantation2004,10(8):1018-1023第二十四頁，共五十四頁。病人收集時(shí)間：－51741肝移植受體：51294例為非藥物所致急性肝壞死492例為藥物所致急性肝壞死135例來自非UNOS357例來自UNOS87例被排除：18例有器官移植史；69例藥物未確定270例明確藥物服用史者納入本研究

平均年齡:33歲

女性：76%

高加索白人：76%LiverTransplantation2004,10(8):1018-1023研究概況資料來源：UnitedNetworkofOrganSharing(UNOS).器官資源共享網(wǎng)絡(luò)第二十五頁，共五十四頁。Acetaminophen（對乙酰氨基酚）：124（46%）INH（異煙肼）：24（17.5%）PTU：13（9.4%）（4children<age18）Phenytoin（苯妥英）：10（7.5%）Valproate（2-丙基戊酸鈉）：10（7.5%）Amamitamushrooms：9（6.6%）Others：80（29.6％）LiverTransplantation2004,10(8):1018-1023引起急性肝壞死的藥物第二十六頁，共五十四頁。PTU組1年生存率84%LiverTransplantation2004,10(8):1018-1023藥物所致肝移植的生存率第二十七頁，共五十四頁。FDA報(bào)告：ATD的副作用PTU1947年在美國上市，PTU引起的肝損傷增加1969－2008.10“FDAAdverseEventsReportingSystem”共收到32例PTU相關(guān)的嚴(yán)重肝損害報(bào)告

22例成人；12例死亡，5例肝移植，

妊娠婦女2例；1例肝移植，1例死亡10例兒童；1例死亡，6例肝移植 治療的任何時(shí)間均可發(fā)生（6~450天，平均120天）每天平均劑量~300mg（成人和兒童）病因：過敏或自身免疫第二十八頁，共五十四頁。新的抗甲狀腺藥物推薦第二十九頁，共五十四頁。ATD的選擇MMI：GD的患者使用ATD均可應(yīng)用PTU：妊娠早期甲狀腺危象對MMI不敏感同時(shí)又拒絕131I治療或手術(shù)建議考慮使用131I治療甲亢時(shí)，避免使用PTURebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism第三十頁，共五十四頁。在開始應(yīng)用ATD治療GD之前，建議所有患者進(jìn)行基礎(chǔ)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分?jǐn)?shù)測定在開始應(yīng)用ATD治療GD之前，建議測定包括膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶在內(nèi)的肝臟功能在應(yīng)用ATD之前以及每次隨訪中，醫(yī)生應(yīng)告知患者當(dāng)出現(xiàn)皮疹，黃疸，血便或尿色加深，關(guān)節(jié)疼痛，腹痛，惡心，發(fā)熱或咽炎等癥狀時(shí)應(yīng)立即停藥并到醫(yī)院就診RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidismATD的應(yīng)用第三十一頁，共五十四頁。對于所有應(yīng)用ATD治療的患者，在發(fā)熱以及患咽炎時(shí)應(yīng)進(jìn)行WBC總數(shù)和分?jǐn)?shù)測定對服用PTU后產(chǎn)生癢疹、黃疸、白陶土樣便、尿色加深、關(guān)節(jié)痛、腹痛腹脹、厭食、惡心或乏力的患者應(yīng)檢測肝功中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于500/mm3或肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限5倍以上是應(yīng)用ATD治療的禁忌證ATD的應(yīng)用RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism第三十二頁，共五十四頁。甲亢本身即可導(dǎo)致輕度肝功異常。1/3患者使用PTU可誘發(fā)血清轉(zhuǎn)氨酶的一過性升高；4%服用PTU的患者存在血清轉(zhuǎn)氨酶的明顯升高，可達(dá)正常上限的3倍以上服用ATD的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測肝功，尤其在治療開始后的前6個(gè)月對于甲狀腺毒癥正在改善的患者，堿性磷酸酶升高而其他肝功指標(biāo)正常不能提示肝毒性的惡化若轉(zhuǎn)氨酶水平達(dá)正常高限的2-3倍（升高不論是在治療起始、偶然發(fā)現(xiàn)、有臨床癥狀時(shí)測得），應(yīng)1周內(nèi)復(fù)查如未改善則應(yīng)停止PTU治療。停藥后，應(yīng)每周復(fù)查肝功直至肝功恢復(fù)正常ATD的應(yīng)用RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism第三十三頁，共五十四頁。監(jiān)測周期為4-8周，直至應(yīng)用最小ATD劑量能達(dá)到甲狀腺功能的正常水平甲功正常，可每2-3個(gè)月檢測一次在ATD治療后數(shù)月血清TSH仍可保持在受抑制的狀態(tài)，在治療早期TSH不是監(jiān)測的最佳指標(biāo)RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidismATD的監(jiān)測第三十四頁，共五十四頁。若選用MMI為首選藥時(shí)，療程約12-18個(gè)月，血清TSH、FT4及T3水平正常達(dá)1年以上可以停止ATD治療停ATD前需測定TRAb，TRAb水平正常提示疾病恢復(fù)的可能性大應(yīng)用MMI足療程后仍為甲亢，應(yīng)考慮131I治療或甲狀腺切除術(shù)。對于尚未恢復(fù)且傾向ATD治療的患者可繼續(xù)應(yīng)用小劑量MMI治療12-18個(gè)月以上RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidismATD的療程第三十五頁，共五十四頁。影響ATD療程的因素延長總療程的因素系統(tǒng)ATD治療后停藥復(fù)發(fā)治療過程中ATD減量反復(fù)甲狀腺II度以上腫大≥80gTRAb持續(xù)高水平兒童和青少年男性、吸煙者彩超顯示甲狀腺血流增加不遵守醫(yī)囑RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism易于緩解的因素輕癥甲狀腺腫不明顯TRAb陰性第三十六頁，共五十四頁。亞臨床甲亢的治療因素TSH(mU/L)持續(xù)性<0.10.1‐下限Age≥65是考慮治療Age<65，伴并發(fā)癥心臟病是考慮治療甲亢癥狀是考慮治療骨質(zhì)疏松是否絕經(jīng)是否Age<65,無伴發(fā)病考慮治療否RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism第三十七頁，共五十四頁。妊娠期GD治療建議治療時(shí)機(jī)特殊環(huán)境建議妊娠期診斷GD妊娠早期被診斷開始使用PTU治療檢測TRAb水平，若升高，妊娠22-26周時(shí)再測若選擇甲狀腺切除術(shù),妊娠中期為最佳時(shí)段妊娠早期后被診斷使用MMI治療檢測TRAb水平，若升高，妊娠22-26周時(shí)再測若選擇甲狀腺切除術(shù),妊娠中期為最佳時(shí)段妊娠前診斷GD，并接受治療正在服用MMI盡快確定是否妊娠，并改用PTU治療在妊娠22-26周時(shí)檢測TRAb，或在妊娠早期檢測，若升高，在妊娠22-26周時(shí)再檢測一次曾使用ATD治療，現(xiàn)甲功正常并停藥沒必要測定TRAb曾用131I或手術(shù)治療在妊娠22-26周時(shí)檢測TRAb，或在妊娠早期檢測，若升高，在妊娠22-26周時(shí)再檢測一次第三十八頁，共五十四頁。妊娠期甲亢治療的監(jiān)測

每月監(jiān)測一次甲功，及時(shí)調(diào)整ATD的劑量

妊娠期GD患者應(yīng)使用最低劑量的ATD將TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平

FT4保持或者稍高于非妊娠期參考值的上限

并使TSH受到抑制血清TSH不作為指導(dǎo)治療的唯一指標(biāo)RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism第三十九頁，共五十四頁。兒童及青少年GD治療只有MMI可用于兒童。最初選擇MMI，如果治療一個(gè)療程后仍未達(dá)到緩解，只要藥物的不良反應(yīng)未出現(xiàn)、甲亢狀況可以被控制，仍可以繼續(xù)使用MMI治療MMI治療可持續(xù)到兒童達(dá)到足以進(jìn)行131I和手術(shù)治療的年齡MMI用量：嬰兒：1.25mg/天；1-5歲：2.5-5.0mg/天；5-10歲：5-10mg/天;10-18歲：10-20mg/天131I治療：年齡小于5歲避免使用5-10歲：可以應(yīng)用，經(jīng)計(jì)算131I的劑量應(yīng)該<10mCi>10歲：如果甲狀腺組織的劑量>150μCi/g，可以應(yīng)用當(dāng)明確需要改變治療治療方案但選擇131I年齡又太小時(shí)，應(yīng)選擇手術(shù)治療RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism第四十頁，共五十四頁。治療藥物的選擇治療劑量監(jiān)測指標(biāo)治療目標(biāo)甲減的治療問題第四十一頁，共五十四頁。甲減替代治療藥物左甲狀腺素鈉干甲狀腺片成份T4T3、T4含量穩(wěn)定，50μg/片不穩(wěn)定，40mg/片血漿半衰期長(7天)T4(7天)；T3(

1天)對心臟的作用間接直接妊娠期甲減首選第二線副作用T3型甲亢亞臨床甲亢第四十二頁，共五十四頁。劑量取決于患者的年齡、體重和病因成年患者L-T4替代劑量1.6-1.8μg/kg/天

兒童需要較高的劑量，大約2.0μg/kg/天

老年患者則需要較低的劑量，大約1.0μg/kg/天

甲狀腺癌術(shù)后的患者需要大劑量抑制2.2μg/kg/天妊娠時(shí)的替代劑量需要增加30-50%或2.4μg/kg/天

第四十三頁，共五十四頁。JacquelineJonklaas.

EndocrPract.2010;16:71-79性別和激素狀態(tài)對L-T4劑量的影響未停經(jīng)女性停經(jīng)女性男性未停經(jīng)女性停經(jīng)女性男性

前瞻性研究：50例年齡18-65歲做甲狀腺全切術(shù)患者，術(shù)后6-8周、12-16周、6月、12月隨訪，LT4起始劑量按Kg計(jì)算（良性結(jié)節(jié)1.7μg/Kg.d；甲狀腺癌：2.2μg/Kg.d第四十四頁，共五十四頁。不同病因甲減影響L-T4增加的劑量Lohetalthyroid2009,13:269(A)妊娠期所有病人；(B)原發(fā)性甲減

；(C)GD或甲狀腺腫治療后甲減；(D)甲癌治療后甲減第四十五頁，共五十四頁。每天服藥一次，空腹服藥與其他藥物服用間隔4小時(shí)起始劑量和達(dá)到完全替代劑量所需時(shí)間根據(jù)年齡、體重和心臟狀態(tài)確定一般人群：起始劑量25-50μg/d，每3-7天增加增加25μg老年、有心臟病者：小劑量起始1.25-25μg/d，每1-2周增加25μg，至治療目標(biāo)妊娠婦女：盡快增至治療劑量服用方法第四十六頁，共五十四頁。監(jiān)測指標(biāo)及頻率劑量調(diào)整期，每間隔4-6周測定激素指標(biāo)治療達(dá)標(biāo)后，需要每6-12個(gè)月復(fù)查一次妊娠期甲減每4周復(fù)查一次第四十七頁，共五十四頁。臨床癥狀和體征消失，TT4或FT4值維持在正常范圍。一般人群0.5<TSH<2.0mIU/L;老年人：正常高限；甲狀腺癌術(shù)后：高危：<0.1mIU/L;低危：<0.5mIU/L繼發(fā)于下丘腦和垂體的甲減，治療目標(biāo)為血清TT4或FT4達(dá)到正常范圍，不能把TSH正常作為目標(biāo)妊娠早期TSH<