胰島素的前世今生課件

1923年諾貝爾生理醫(yī)學獎

“發(fā)現(xiàn)胰島素”

"forthediscoveryofinsulin"

班廷、麥克勞德─發(fā)現(xiàn)胰島素距今八十年前〈一九二一年〉的夏天，一位年輕的外科醫(yī)生班廷〈FrederickBanting,1891-1941〉與一位剛出校門的助理貝斯特〈CharlesBest,1899-1978〉在多倫多大學生理學教授麥克勞德〈JohnJ.R.Macleod,1876-1935〉的實驗室進行研究。他倆發(fā)現(xiàn)胰臟的萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，以及改善其他的糖尿病癥狀。接下來的一年內，多倫多大學的團隊發(fā)展出初步純化胰臟萃取物的方法，并進行臨床試驗。他們將其中的有效物質定名為胰島素〈insulin〉。班廷與麥克勞德之生平

班廷〈FrederickBanting〉，加拿大生理學家、外科醫(yī)師；1891年生于加拿大，1941年飛機失事于鈕芬蘭東海岸。班廷，與C.H.貝斯特等一同以動物胰腺中提得可供臨床應用的胰島素，為臨床治療糖尿病作出貢獻，因此獲1923年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1916年畢業(yè)于多倫多大學醫(yī)學院后即應征入伍，任軍醫(yī)上尉，曾到英國和法國前線。復員后在倫敦西方大學醫(yī)學院進行研究，兼講授解剖學與生理學。1921年回加拿大，在多倫多大學醫(yī)學院任職，1923年升教授。第二次世界大戰(zhàn)期間，以事醫(yī)學研究。1930年在多倫多創(chuàng)設班定研究院，自己出任院長。麥克勞德〈JohnJ.R.Macleod〉，蘇格蘭最權威病理學家；1876年生于蘇格蘭，1935年死于加拿大。麥克勞德是蘇格蘭人，在英國、德國及美國各地都有過完整的研究資歷，當時是美國生理學會的理事長、蘇格蘭最權威病理學家，也是第一位闡釋動物體內碳水化合物新陳代謝自然調節(jié)作用的人。1899年在倫敦皇家醫(yī)院當病理分析員，兼任附屬醫(yī)學院的生物化學講師。1925年出任加拿大皇家學院院長。麥克勞德是個稱職的研究者，熟悉醫(yī)學文獻，更擅長于整合現(xiàn)有的生理學知識，他是個多產的作者。胰臟的功用

正常人分泌胰島素以控制血糖濃度；飯后血糖升高時，胰島素分泌跟著增加?；继悄虿〉娜耍ミ@種能力，糖代謝、肝糖貯存機能就不正常；而且，肪脂酸合成、胺基酸攝取和蛋白質合成等機能，也受影響。身體缺乏胰島素，會腹肌口渴，吃喝多但仍是消瘦乏力；又可能有視力減退的并發(fā)癥狀、皮膚瘙癢，甚至酮酸中毒。后者之起因，是血糖沒有得到善用，身體只好把貯存的脂肪分解以取得能量。這種代謝作用，產生過量酮體使血液變酸。我們每天分泌50單位胰島素，分量約是胰臟總存量的五分之一。葡萄糖可以在一分鐘內直接刺激胰島素的分泌。只是無論血糖濃度如何，腎上腺素都會抑制胰島素的分泌。所以，人感到壓力時，釋出腎上腺素，促進糖原生成作用〈glycogenesis〉以供應大量的葡萄糖，又可抑制胰島素而維持血糖的高濃度。

學界確立糖尿病與胰島素分泌的直接關系，在1889年夏天就開始了。當時，德國境內史特拉斯保大學的兩位研究助理梅林〈J.vonMering〉與明考斯基〈O.Minkowski〉受命切除狗的部份胰臟與切除全胰，以比較兩者的結果。兩批實驗狗只的健康狀況，差異甚大。無胰犬虛弱不堪，又常排尿；奇怪的是尿液吸引了無數蒼蠅。經分析，這些尿含糖量高，相似于糖尿病人所排出的。其后二十年間，有許多研究者想從胰中找尋能夠抑制糖尿的物質，卻沒有成功。原因是方法不對，他們不知道，關鍵性的胰島素在分離過程中被破壞了。

我們現(xiàn)在所知的胰島素，是位于胰臟表面稱為朗格漢斯氏小島〈IsletsofLangerhans〉的細胞所產生的。胰島素的分離成功，要歸功于加拿大醫(yī)生班廷〈FrederickBanting〉和助手貝斯特〈CharlesBest〉。班廷在閱讀文獻時得到啟示，把實驗狗只的胰液管扎結，六至八周后取出胰臟，清除了萎縮部份，再進行萃取手續(xù)。他請求多倫多大學的麥克勞〈JohnJ.R.Macleod〉教授供給一小房間，并介紹一位剛從醫(yī)科畢業(yè)的學生貝斯特協(xié)助他，才開始這一實驗。懷疑與思考胰腺是人和哺乳動物很重要的器官，它主要有兩種功能。胰腺分泌堿性的胰液，排入十二指腸，幫助消化脂肪、蛋白質和碳水化合物，這就是胰腺的外分泌功能。胰腺中還有一種細胞像小島一樣，不規(guī)則地分布在胰腺內，稱為胰島細胞。它能分泌出胰島素，透過微血管進入血液。胰島素的主要功能是調節(jié)糖的代謝，如果胰島素的分泌量不足，就會得糖尿病。人們很早就注意到了胰島素的作用，有人把狗的胰腺切除，狗就患上了糖尿病。有人口服新鮮的胰腺，想以此來治療糖尿病，卻毫無結果。班廷對此百思不解。一天他從圖書館借到了一本新雜志，其中一篇文章提到了結石阻塞胰導管引起的病變：胰腺中除胰島之外全部細胞都萎縮了，但并不發(fā)生糖尿病。班廷從中受到啟發(fā)：用這種胰腺的提取物，不經口服而注射，一定能治療糖尿病?？诜詿o效是胰島素被消化酵素分解了；萎縮的胰腺不再產生消化酵素，因此也不必擔心胰島素被破壞了。一種獲得胰島素的方法立刻呈現(xiàn)在班廷的腦海中，「結扎狗的胰導管，等待六到八周，使胰腺萎縮，然后用萎縮的胰腺提取液來治療糖尿病?！拐覍ね檗k法雖好，還需要有人支持。班廷找到正在多倫多大學任教的研究糖尿病的權威麥克勞德〈JohnMacleod〉教授。麥克勞德教授不僅經驗豐富，而且那里的實驗室設備也很精良。班廷講述了自己的想法，而由于自一八八九年德國的敏柯斯基〈OskarMinkowski〉發(fā)現(xiàn)胰臟和糖尿病的關聯(lián)之后，就不斷有人嘗試分離胰臟的神祕內分泌物質，也陸續(xù)有報導指出胰臟的萃取物具有降血糖的作用；但不是效果不夠好，就是副作用大，都沒有得到同行的認可。所以，麥克勞德認為班廷資歷太淺，把研究工作看的太簡單，因此婉言謝絕了。一個月過去了，班廷再次求助于麥克勞德，還是被拒絕了。班廷地三次來到麥克勞德的辦公室時，麥克勞德深受感動，他并不認為班廷的設想有多大成功的把握，他是被年輕人的頑強意志所折服。于是他答應在暑假期間將自己的實驗室借給班廷使用，并派大學生貝斯特〈CharlesBest〉當他的助手；歷史因此創(chuàng)造。實驗團隊一九二一年五月中旬，班廷給第一只狗動胰臟切除手術，麥克勞德也在一旁協(xié)助。而麥克勞德于六月中旬離開多倫多，接下來的實驗便只由班廷及貝斯特兩人所做。然而，由于技術問題，加上天氣炎熱及動物房條件不佳，動物的死亡率甚高：十九只里就死了十四只〈當時也還沒抗生素可用〉。存活下來的五只胰管結扎狗里，只有兩只的胰臟有萎縮現(xiàn)象，其余因結扎不牢而效果不彰；但他們還是進行了萃取及注射的工作，也觀察到降低血糖的結果。以純研究的角度來看，班廷及貝斯特的成果實在粗糙得可以；他們最早發(fā)表的兩篇論文里也有許多的錯誤。于是麥克勞德加入許多生理指標的實驗結果，以及邀請生化學者柯利普加入研究，改進萃取及純化的方法，班廷及貝斯特的初步成果是難以取信于人的。所謂「成功有許多父親，失敗就只是孤兒」，有關胰島素的發(fā)現(xiàn)者，一開始就爭議不斷，就連先前許多被人遺忘的研究者，也有人聲援。一九二八年，麥克勞德終于離開多倫多，回到家鄉(xiāng)亞伯丁大學任教，而于七年后因病去逝，享年僅五十九歲。由于班廷是第一位得到諾貝爾獎的加拿大人，因此獲得加拿大政府異常優(yōu)渥的待遇，不但在多倫多大學享有研究教授的終身職，同時還有個以他及貝斯特為名的研究所。在科學研究上，班廷的成就有限，但他的個性與一生，卻饒富戲劇性。班廷于二次大戰(zhàn)中，擔任戰(zhàn)時醫(yī)藥研究的主席，常駐英國。一九四一年，他于返英途中，因飛機失事而喪生，享年僅五十。《胰島素的發(fā)現(xiàn)》一書作者另外寫了本《班廷傳》〈Banting:ABiography,1984〉，對班廷的一生有更多的著墨。成果如何救人濟世

1921年，班廷和貝斯特的實驗有了結果，才想到治病。由于要有充足的胰臟來源，才可能以胰島素醫(yī)療糖尿病患。為了解決量產與雜質的問題，他們與美國的禮來藥廠〈EliLillyandCo.〉合作，成功地從屠宰場取得的動物胰臟中，分離出足以提供全球糖尿病患使用的胰島素。在不到兩年的時間內，胰島素已在世界各地的醫(yī)院使用，取得空前的成效。一九二三年十月，瑞典的卡洛琳研究院決定將該年的諾貝爾生理及醫(yī)學獎頒給班廷及麥克勞德兩人。班廷得知消息后，馬上宣布將自己的獎金與貝斯特平分；稍晚，麥克勞德也宣布將獎金與另一位參予研究的生化學者柯利普〈JamesCollip,1892-1965〉共享。后班廷以事癌癥、冠心病、硅肺等的研究。代表作有《胰腺提取物用于糖尿病的治療》、《胰島素、內分泌與臨床》。由于班廷與貝斯特從狗的胰臟中，成功的萃取胰島素，提高胰島素的質量，隔年使用在一位瀕臨死亡名叫湯普森的糖尿病兒童，結果當天血糖迅速從每一百豪升為四四0多毫克降到三二0多毫克，一九九二年世界糖尿病聯(lián)盟，為紀念班廷醫(yī)師對于糖尿病的委大貢獻，特以他的生日十一月十四日，做為『世界糖尿病日』。

胰島素通常是無色、正方或扁斜方形六面體的結晶。易溶于稀酸，稀鹼，但不溶于水、乙醇或乙醚?；瘜W家在得知胰島素的結構后，嘗試以人工合成胰島素，這一項重大挑戰(zhàn)。在1965年首先完成此工作的團隊，是中國大陸的化學家。圖示的人類胰島素化學結構，具有兩條勝太鏈，其間是半胱胺酸(Cys)兩度連接，即A鏈的7位Cys與B鍵7位Cys，然后A鍵20位Cys與B鍵19位Cys間的二硫鍵建立，使整個分子形成一定的構形，