化學(xué)藥物制劑質(zhì)量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

化學(xué)藥物制劑質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的一般技術(shù)要求及指導(dǎo)原則黑龍江省藥品檢驗(yàn)所劉立群前言無論是制藥企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)還是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，其藥品的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定都有一定的技術(shù)要求與原則，對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都應(yīng)圍繞安全、有效和質(zhì)量可控進(jìn)行充分的研究。藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。在藥物的研發(fā)過程中需對其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究，制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效目的本講義主要闡述質(zhì)量研究的基本思路和方法，旨在指導(dǎo)注冊申請人在研制藥品時(shí)能夠科學(xué)、合理地運(yùn)用已有的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)要求，對具體問題作具體分析，以保證研究的系統(tǒng)性、科學(xué)性；從而保證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理、可行性以及對制劑的質(zhì)量的可控性。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立主要包括以下過程：確定質(zhì)量研究的內(nèi)容、進(jìn)行方法學(xué)研究、確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度、制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以上過程密切相關(guān)，相互支持。藥物制劑的劑型很多，中國藥典2005年版收載的劑型共有24種——片劑、注射液、酊劑、栓劑、膠囊劑、軟膏劑、眼膏劑、丸劑、滴眼劑、糖漿劑、氣（粉）霧劑和噴霧劑，膜劑、顆粒劑、口服溶液劑、混懸劑、乳劑、散劑、滴耳劑、滴鼻劑、洗劑、搽劑、凝膠劑、透皮貼劑。質(zhì)量研究的內(nèi)容藥物的質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對性。在進(jìn)行藥物制劑質(zhì)量研究時(shí)，應(yīng)遵循中國藥典收載的相應(yīng)制劑通則規(guī)定及制劑特性要求。藥物制劑的質(zhì)量研究，通常應(yīng)結(jié)合制劑的處方工藝研究進(jìn)行。質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)結(jié)合不同劑型的質(zhì)量要求確定。制劑的研究項(xiàng)目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個(gè)方面。制劑基本評價(jià)項(xiàng)目片劑性狀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關(guān)物質(zhì)、含量膠囊劑性狀、內(nèi)容物的流動性和堆密度、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關(guān)物質(zhì)、含量顆粒劑性狀、粒度、流動性、溶出度或釋放度、溶化性、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、含量注射劑性狀、溶液的顏色與澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、刺激性等滴眼劑溶液型：性狀、可見異物、pH值、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、含量混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量軟膏劑、乳膏劑、糊劑性狀、粒度（混懸型）、稠度或粘度、有關(guān)物質(zhì)、含量口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑溶液型：性狀、溶液的顏色、澄清度、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混懸劑）、有關(guān)物質(zhì)、含量乳劑型：性狀、物理穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)、含量貼劑性狀、剝脫力、粘附強(qiáng)度、透皮速率、釋放度、含量均勻性、有關(guān)物質(zhì)、含量凝膠劑性狀、pH值、粒度（混懸型）、粘度、有關(guān)物質(zhì)、含量栓劑性狀、融變時(shí)限、溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量一、性狀狀制劑的的性狀狀是考考察樣樣品的的外形形和顏顏色，，片劑劑如為為包衣衣片，，應(yīng)除除去包包衣后后，就就片蕊蕊的顏顏色進(jìn)進(jìn)行描描述。。片子子的形形狀，，如異異型片片（長長條形形、橢橢圓形形、三三角形形等））也應(yīng)應(yīng)描述述，片片面有有無印印字或或刻痕痕或有有商標(biāo)標(biāo)記號號等也也應(yīng)如如實(shí)記記述。。膠囊囊劑應(yīng)應(yīng)在說說明為為膠丸丸或硬硬膠囊囊后，，對內(nèi)內(nèi)容物物的顏顏色形形狀均均應(yīng)記記述。。注射射液一一般應(yīng)應(yīng)為澄澄明液液體，，但也也有混混懸液液或粘粘稠性性溶液液，都都要詳詳細(xì)描描述，，注射射液的的顏色色應(yīng)根根據(jù)藥藥品顏顏色色色號相相應(yīng)描描述，，以黃黃色標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)比比色液液為基基準(zhǔn)，，淺于于1號號稀釋釋一倍倍的為為“無無色””，介介于2號以以下的的為““幾乎乎無色色”，，介于于4號號以下下的為為“微微黃色色”，，介于于6號號以下下的為為“淡淡黃色色”，，介于于8號號以下下的為為“黃黃色””。二、鑒別制劑的鑒鑒別通常采用用靈敏度度較高、、專屬性性較強(qiáng)、、操作較較簡便、、不受輔輔料干擾擾的方法法進(jìn)行鑒鑒別。鑒鑒別試驗(yàn)驗(yàn)一般至至少采用用二種以以上不同同類的方方法，如如化學(xué)法法和HPLC法法等。制制劑的的鑒別試試驗(yàn)，其其方法要要求同原原料藥，，除盡可可能采用用與原料料藥相同同方法外外，還應(yīng)應(yīng)注意：1、制劑劑中均加加有輔料料，不宜宜用物理理常數(shù)作作為鑒別別，也不不宜直接接采用紅紅外光吸吸收光譜譜作為鑒鑒別；因因此，在在必要時(shí)時(shí)應(yīng)增訂訂能與其其同類藥藥或化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)近近似藥物物相區(qū)別別的鑒別別試驗(yàn)，，以增強(qiáng)強(qiáng)專屬性性。2、某些制制劑的主藥藥含量甚微微必須采用用靈敏度較較高、專屬屬性較強(qiáng)、、操作較簡簡便的方法法，如液相色譜法，氣氣相色譜法法。3、由于制制劑中共存存藥物（復(fù)復(fù)方制劑））和輔料的的干擾，應(yīng)應(yīng)分離除去去，常用的的方法是用用溶劑將主主藥提取后后，除去溶溶劑，殘留留物質(zhì)照原原料藥項(xiàng)下下鑒別（包包括IR法法）。4、可采用與含量測定方法一致的最大吸收收波長或與對照品相相同的保留留時(shí)間作為為鑒別要求求。5、對異構(gòu)構(gòu)體藥物應(yīng)應(yīng)有專屬性性強(qiáng)的鑒別別試驗(yàn)。三、檢查制劑除應(yīng)符符合各自““制劑通則則”中的共共性規(guī)定外外，還應(yīng)根根據(jù)產(chǎn)品的的特性、工工藝及穩(wěn)定定性考察，，增訂其他他檢查項(xiàng)目目，例如口服固體體制劑（片片劑、膠囊囊劑為主）），應(yīng)制訂訂含量均勻勻度（小劑量））、溶出度、、釋放度、、有關(guān)降解解產(chǎn)物等檢檢查，注射射劑應(yīng)制訂訂pH值、、顏色、有有關(guān)降解產(chǎn)產(chǎn)物，注射射用粉針劑劑的干燥失失重或水分分、大輸液液的重金屬屬與不溶性性微粒等檢檢查。在黑龍江省醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制制劑（化學(xué)學(xué)藥品）質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的的技術(shù)要求求中強(qiáng)調(diào)：換發(fā)批準(zhǔn)文文號的品種種達(dá)不到本本技術(shù)要求求的，應(yīng)進(jìn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)捉捉高；依據(jù)據(jù)原醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)制劑規(guī)規(guī)范（國家家以及地方方制劑規(guī)范范）品種申申報(bào)時(shí)，須須對原質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行行必要的提提高修訂。。第一項(xiàng)：崩解時(shí)限崩解系指固固體制劑在在檢查時(shí)限限內(nèi)全部崩崩解溶散或或成碎粒，，除不溶性性包衣材料料或破碎的的膠囊殼外外，應(yīng)通過過篩網(wǎng)。崩崩解時(shí)限主主要用于易易溶性藥物物的壓制片片、薄膜衣衣片、膠囊囊或膠丸及及腸溶制劑劑的品種。。崩解時(shí)限檢檢查時(shí)的記記述應(yīng)包括括介質(zhì)、崩崩解具體時(shí)時(shí)間。崩解時(shí)限檢檢查法片劑類型檢檢查法時(shí)時(shí)間限度普通片崩崩解時(shí)限限15分鐘內(nèi)內(nèi)含片崩崩解解時(shí)限30分分鐘內(nèi)舌下片崩崩解時(shí)限5分鐘內(nèi)口腔貼片釋釋放度應(yīng)應(yīng)符符合規(guī)定咀嚼片//分散片取取2片，，在20±±℃的100ml水水中振搖，，3分鐘內(nèi)應(yīng)全部崩解解并通過2號篩泡騰片崩崩解時(shí)限限5分鐘內(nèi)內(nèi)陰道片融融變時(shí)限限30分鐘內(nèi)內(nèi)陰道泡騰片片同同泡騰片5分分鐘內(nèi)（發(fā)發(fā)泡量也應(yīng)應(yīng)符合規(guī)定定）速釋、緩釋釋或控釋片片釋釋放放度（第一一法）應(yīng)應(yīng)符合規(guī)定定腸溶片崩崩解解時(shí)限或釋釋放度（第第二法）應(yīng)應(yīng)符符合規(guī)定結(jié)腸定位腸溶溶片崩崩解時(shí)限應(yīng)應(yīng)符合規(guī)定第二項(xiàng)：溶出度指藥物從片劑劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在在規(guī)定溶出介質(zhì)中溶出的速率率和程度。對于難溶性藥藥物而言，雖雖然崩解度合合格,卻并并不一定能保保證藥物快速速而完全的溶溶解出來，也也就不能保證證具有可靠的的療效。因此此，許多藥物物要進(jìn)行溶出出度檢查，大大有有助于于對現(xiàn)現(xiàn)代制制劑的的客觀觀評價(jià)價(jià)和提提高制制劑質(zhì)質(zhì)量，，并已已逐步步取代代了常常用的的崩解時(shí)限限檢查查。溶出概概況圖圖藥物制劑儀器溶出介質(zhì)溶出取取樣時(shí)時(shí)間溶解度度速釋制制劑緩釋、、控釋釋制劑劑遲釋制制劑籃法槳法其他方方法不同pH的的水溶溶液不同類類型、、不同同量的的表明明活性性劑不同種種類、、不同同量的的有機(jī)機(jī)溶劑劑水溶溶液單點(diǎn)、、兩點(diǎn)點(diǎn)或多多點(diǎn)取取樣作作溶出出曲線線中、美美、英英、日日四四國藥藥典收收錄的的溶出度測定定法溶出度度標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)建立立的一一般性性指導(dǎo)原原則一.重重點(diǎn)用用于難難溶性性藥物物，一一般指指在水水中微微溶或或不溶溶的藥物物；對易溶溶于水水的藥藥物，，在質(zhì)質(zhì)量研研究中中亦應(yīng)應(yīng)考察察其溶溶出度度，但但溶出出度檢檢查不不一定定訂入入質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。二.用用于因因制劑劑處方方與生生產(chǎn)工工藝造造成臨臨床療療效不不穩(wěn)定定品種種以及及治療療量與與中毒毒量相相接近近的口口服固固體制制劑（（包括括易溶溶性藥藥物）），對對后后一種種情況況應(yīng)控控制兩兩點(diǎn)溶溶出量量（第第1點(diǎn)點(diǎn)不應(yīng)應(yīng)溶出出過多多，如如格列列齊特特片ⅡⅡ規(guī)定定在60分分鐘與與180分分鐘時(shí)時(shí)的溶溶出量量分別別相應(yīng)應(yīng)為不不得多多于標(biāo)標(biāo)示量量的50%和不不得少少于標(biāo)標(biāo)示量量的75%）。。三．溶出出方法法的選選擇第一法法（轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法法）第二法法（槳槳法））第三法（（小杯杯法））對于不不同藥藥物不不同處處方的的口服服固體體制劑劑，在在制訂訂溶出出度檢檢查的的方法法時(shí)，，應(yīng)根根據(jù)具具體情情況進(jìn)進(jìn)行選選擇，，目的的是建建立一一種科科學(xué)的的溶出出度評評價(jià)方方法，，既保保證溶溶出結(jié)結(jié)果的的準(zhǔn)確確、可可靠，，又對對質(zhì)量量不同同的制制劑具具有良良好的的區(qū)分分能力力，方方法的的選擇擇一般般可參參照下下列原原則：：一.轉(zhuǎn)籃法是各各國藥藥典收收載的的第一一個(gè)溶溶出度度試驗(yàn)驗(yàn)方法法，優(yōu)點(diǎn)：：對被測測藥物物制劑劑來說說具有有一定定固定定位置置以保保證固固/液液界面面的恒恒定缺點(diǎn)：釋放液液通過過轉(zhuǎn)籃中時(shí)，，藥物物制劑劑固/液界界面的的流率率不能能保持持恒定定，且且藥物物制劑劑中的的膠體體物或或片劑劑碎片片會在在網(wǎng)眼眼上累累積而而產(chǎn)生生阻塞塞現(xiàn)象象。二.漿法優(yōu)點(diǎn)：：能使溶溶出液液保持持層流流狀態(tài)態(tài)缺點(diǎn)：：不能把把藥物物制劑劑固定定在一一個(gè)適適當(dāng)?shù)牡奈恢弥蒙?，，特別別是對對于那那些比比重小小的藥藥物制制劑，，懸浮浮制劑劑難控控制。。三.小杯法法用于主主藥量量小的的品種種。轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速一一般為為每分分鐘25——100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，穩(wěn)穩(wěn)速誤誤差不不超過過每分分鐘±±1轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，溶溶出介介質(zhì)為為100——250ml。。四.流室法法：模擬人人體的的循環(huán)環(huán)狀態(tài)態(tài)把制制劑置置于流流動池池中，，對溶溶解低低而劑劑量大大的藥藥物，，使用轉(zhuǎn)籃法和漿漿法存存在飽飽和問問題，可采用用此法法。目目前，，美國國藥典典、英英國藥藥典均均收載載作為為法定定方法法。方法選選擇的的一般般原則則a．對對于非非崩解解型藥藥物，，宜采采用轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法法。b．對對于崩崩解型型藥物物,在在進(jìn)行行轉(zhuǎn)籃籃法的的整個(gè)個(gè)試驗(yàn)驗(yàn)過程程中，，確保保轉(zhuǎn)籃籃網(wǎng)孔孔的通通透性性尤為為重要要，對對于處處方中中主藥藥或輔輔料（（如膠膠性物物質(zhì)））影響響轉(zhuǎn)籃籃通透透性的的固體體制劑劑，一一般應(yīng)應(yīng)采用用槳法法。c．制制劑中中含有有難以以溶解解、擴(kuò)擴(kuò)散的的成分分，一一般應(yīng)應(yīng)采用用槳法法。d．對對漂浮浮于液液面的的制劑劑，，，一般般應(yīng)選選用轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法法。如如輔料料堵塞塞網(wǎng)孔孔則選選用槳槳法，，將供供試品品放入入沉降降籃中中，并并在正正文中中加以以規(guī)定定。采采用小小杯法法時(shí)不不能使使用沉沉降籃籃。e．小小杯法法主要要用于于在轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法法和槳槳法條條件下下，溶溶出液液的濃濃度過過稀，，即使使采用用較靈靈敏的的方法法仍難難以進(jìn)進(jìn)行定定量測測定的的品種種。轉(zhuǎn)速速的的選選擇擇轉(zhuǎn)速速通通常常為為50、、75或或100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)／／分分。。轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃籃法法以以不不超超過過100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)／／分分為為宜宜；；槳槳法法以以不不超超過過75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)／／分分為為宜宜；；小小杯杯法法以以不不超超過過50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/分分為為宜宜均采采用用低低速速攪攪拌拌為為宜宜溶出出介介質(zhì)質(zhì)的選選擇擇一般般來來說說，，酸酸性性藥藥物物采采用用酸酸性性溶溶劑劑，，堿堿性性藥藥物物采采用用堿堿性性溶溶劑劑，，如如溶溶劑劑為為緩緩沖沖液液時(shí)時(shí)，，應(yīng)應(yīng)嚴(yán)嚴(yán)格格控控制制其其pH值值在在規(guī)規(guī)定定值值的的±±0.05范范圍圍內(nèi)內(nèi)；；溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)應(yīng)應(yīng)盡盡量量采采用用水水，，0.1mol/L鹽鹽酸酸溶溶液液或或磷磷酸酸鹽鹽緩緩沖沖液液（（pH3––8）），，應(yīng)應(yīng)臨臨用用新新制制并并經(jīng)經(jīng)脫脫氣氣處處理理。但由于溶出度度是以溶解為為理論，藥物物必須溶解在在溶出介質(zhì)中中，由于有些些藥物在上述述溶劑中溶解解度很小，可可加適量表面面活性劑，如如吐溫-80，十二烷烷基硫酸鈉（（0.5％以以下），或加加適量有機(jī)溶溶劑，如異丙丙醇、乙醇等等（通常濃度度在5％以下下），但應(yīng)有有文獻(xiàn)根據(jù)依依據(jù)，并盡量量選用低濃度度，必要時(shí)應(yīng)與生生物利用度作作參考溶出量測定方方法溶出度測定中中溶出量計(jì)算算，一般盡量量與含量測定定方法一致；在制定方法時(shí)時(shí)，應(yīng)對對照照溶液的制備備方法進(jìn)行驗(yàn)驗(yàn)證，以保證證其完全溶解解。方法建立溶出度測定方方法的方法學(xué)學(xué)研究，按中中國藥典2005年版附錄的““藥品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)分析方法法驗(yàn)證”的要要求，對在該該測定條件下下的線性范圍圍、溶液的穩(wěn)穩(wěn)定性、回收收率、精密度度等進(jìn)行考察察。范圍系指能夠夠達(dá)到一定的的準(zhǔn)確度、精精密度和線性性，測試方法法適用的試樣樣中被分析物物的高低限濃濃度或量的區(qū)區(qū)間。溶出度范圍應(yīng)應(yīng)為限度的±±20％；如如規(guī)定限度范范圍，則應(yīng)為為下限的-20％至上限限的+20％％。對于釋放度，，如規(guī)定限度度范圍，從1小時(shí)后為20％至24小時(shí)后為90％，則驗(yàn)驗(yàn)證范圍應(yīng)為為90～110％。還應(yīng)另取2批批產(chǎn)品進(jìn)行批批間的溶出度度重現(xiàn)性試驗(yàn)驗(yàn)，應(yīng)提供測測定數(shù)據(jù)和溶溶出曲線（見見表、圖）應(yīng)與國外制劑劑或?qū)φ罩苿﹦┑娜艹龆冗M(jìn)進(jìn)行對比試驗(yàn)驗(yàn)。綜上所述，在進(jìn)行行溶出度研究究時(shí)，不論主主藥是否易溶溶于水或是分分散片，在工工藝研究中均均應(yīng)對溶出情情況進(jìn)行考察察，以便改進(jìn)進(jìn)工藝，主藥藥易溶于水的的品種，如制制劑工藝不改改變?nèi)芙庑阅苣?，其溶出度度可暫不訂入入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中中。A片（批號990904）磷酸鹽緩沖液（pH7.6）的溶出均一性數(shù)據(jù)取樣2461015203040

溶出度時(shí)間（%）（分）片數(shù)128.435.050.863.476.486.493.898.5229.436.851.464.676.988.695.497.7327.534.950.162.575.985.493.095.0426.734.048.764.874.685.193.794.8528.034.952.865.774.886.494.895.0630.736.054.066.875.686.895.095.7X（%）28.935.951.863.875.487.994.796.7RSD（%）4.84.03.11.92.31.81.40.9￣6050403020100溶出度()%1101000908070605040302010時(shí)間(分)A片(批號990904)磷酸鹽緩沖液(pH7.6）的溶出均一性片6片1片2片3片4片5不同批號A片磷酸鹽緩沖液（pH7.6)的溶出重現(xiàn)性取樣時(shí)間2461015203040

(分)溶出度

(平均值)批號99090428.935.951.863.875.487.994.796.799090530.732.853.964.976.789.195.098.199090627.831.750.962.873.586.496.097.8芬蘭BeZaLip

29.534.852.962.872.988.794.796.7

6050403020100溶出度()%1101000908070605040302010時(shí)間(分)不同批號A片磷酸鹽緩沖液(pH7.6）的溶出重現(xiàn)性BeZaIip990904990905990906注意事項(xiàng)1.在溶出度研究究中，首先應(yīng)應(yīng)按規(guī)定對溶溶出度測定儀儀進(jìn)行校正；；一般來說，，我國是采用用“中國藥品品生物制品檢檢定所”提供供的水楊酸校校準(zhǔn)片對儀器器進(jìn)行校正.2.溶出介質(zhì)的體體積一般應(yīng)符符合漏槽條件件。3.應(yīng)注意意膠囊殼對對測定產(chǎn)生生干擾的可可能性，應(yīng)應(yīng)取同批的的不少于6粒的空膠膠囊(或盡盡可能完全全除盡內(nèi)容容物的空膠膠囊)，置置同一溶出出杯內(nèi)，用用溶出條件件下同樣體體積的溶出出介質(zhì)溶解解空膠囊殼殼，并按溶溶出試驗(yàn)同同樣的分析析方法測定定每個(gè)空膠膠囊的空白白值，作必必要的校正正。4.測定時(shí)時(shí),除另有有規(guī)定外，，每個(gè)溶出出杯中只允允許投入供供試品1片片（粒、袋袋），不得得多投。第三項(xiàng)：釋釋放度用于檢查藥藥物從緩釋釋制劑、控控釋制劑、、腸溶制劑劑及透皮貼貼劑等在規(guī)規(guī)定釋放條條件下釋放放的速率和和程度。釋釋放度取樣樣時(shí)間及限限度的確定定，應(yīng)考慮慮臨床用藥藥需求以及及制劑特點(diǎn)點(diǎn)，考察釋釋放曲線。。通常應(yīng)測測定至少三三批樣品，，考察其釋釋放曲線和和釋放均一一性，并對對釋藥模式式（零級、、一級、Higuchi方程程等）進(jìn)行行分析。儀器裝置：除另有規(guī)定定外，緩釋釋、控釋、、腸溶制劑劑的體外藥藥物釋放度度試驗(yàn)可采采用溶出度度測定儀進(jìn)進(jìn)行。透皮皮貼劑照中中國藥典2000年年版附錄““釋放度測測定法”的的第三法檢檢查。介質(zhì)溫度：：緩釋、控釋釋制劑模擬擬體溫應(yīng)控控制在37℃±0.5℃，但但透皮貼劑劑模擬表皮皮溫度應(yīng)控控制在32℃±0.5℃。釋放介質(zhì)：：原則上與與溶出度相相同，但可可根據(jù)藥物物的溶解特特性、處方方要求、吸吸收部位等等作相應(yīng)調(diào)調(diào)整，釋放放介質(zhì)的體體積應(yīng)符合合漏槽條件件。1.控釋釋與緩釋制制劑，按中中國藥典釋釋放度第一一法檢查。。2.腸溶制制劑，按中國國藥典釋放度度第二法檢查查。3.透皮貼貼劑，按中國國藥典釋放度度第三法檢查查。在制劑質(zhì)量研研究中，應(yīng)將將釋藥全過程程的數(shù)據(jù)作累累積釋放率——時(shí)間的釋藥藥速率曲線圖圖。累積釋放放率要求達(dá)到到90%以上上。一般來說說至少應(yīng)測定定三個(gè)時(shí)間取取樣點(diǎn)的釋放放量，第一點(diǎn)點(diǎn)開始0.5—2小時(shí)的取樣樣時(shí)間點(diǎn)（累累積釋放率約約30%），，用于考察藥藥物是否有突突釋，第二點(diǎn)點(diǎn)為中間取樣樣點(diǎn)（累積釋釋放率約50%），用于于確定釋藥特特性；最后的的取樣點(diǎn)（累累積釋放率＞＞75%），，用于考察釋釋放量是否基基本完全。此3點(diǎn)可用于于表示體外藥藥物釋放度。。時(shí)間點(diǎn)的確確定應(yīng)以生物物利用度實(shí)驗(yàn)驗(yàn)或有關(guān)文獻(xiàn)獻(xiàn)資料為依據(jù)據(jù)。釋放度方法擬擬定后，應(yīng)至至少考察3批，每批6片（粒）產(chǎn)產(chǎn)品的批與批批之間釋放度度的重現(xiàn)性，，并考察同批批產(chǎn)品，即同同一批號6片片（粒）釋放放度取樣時(shí)間間的均一性。。把測定數(shù)據(jù)據(jù)作釋放度——時(shí)間的釋藥藥速率圖，可可參照溶出度度所列的數(shù)據(jù)據(jù)表和溶出曲曲線圖。釋放度測定方方法和測定結(jié)結(jié)果判斷應(yīng)按按中國藥典現(xiàn)現(xiàn)行版和《中中國藥品檢驗(yàn)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)規(guī)范》的規(guī)定定。第四項(xiàng)含量量均勻度系指小劑量口口服固體制劑劑、粉霧劑或或注射用無菌菌粉末中的每每片（個(gè)）含含量偏離標(biāo)示示量的程度。。每片（個(gè)）標(biāo)標(biāo)示量少于20mg或主藥藥含量小于每每片（個(gè)）重重量5%者；因分散性差，，難以混勻的的品種，每片（個(gè)））標(biāo)示量不大大于25mg者，應(yīng)進(jìn)行行含量均勻度度研究。一次性用藥或或藥效作用劇劇烈，主藥含含量稍有變化化即能引起副副作用的藥物物，如甲氨喋喋呤片；治療劑量與中中毒劑量相接接近，安全系系數(shù)小的藥物物如地高辛避孕藥也應(yīng)檢檢查含量均勻勻度。復(fù)方制劑應(yīng)對對符合上述條條件的組分進(jìn)進(jìn)行含量均勻勻度檢查。含量均勻度的的檢查方法是是采用以標(biāo)示示量為參考值值二次抽樣計(jì)計(jì)量型的方法法。其操作方方法和測定結(jié)結(jié)果判斷，應(yīng)應(yīng)按中國藥典典現(xiàn)行版和《《中國藥品檢檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作作規(guī)范》的規(guī)規(guī)定。在研究資料中中，應(yīng)列出含含量測定數(shù)據(jù)據(jù)，并計(jì)算出出A+1.80s的值，，如需要復(fù)試試的，應(yīng)根據(jù)據(jù)初、復(fù)試結(jié)結(jié)果，計(jì)算出出A+1.45s的值。。見表。表含量均勻度測定數(shù)據(jù)批號990904990905990906198.6995.71107.09299.0798.1397.95397.20102.24106.164100.74104.6696.645103.7393.6697.39698.3295.89101.68796.0894.03100.18897.01100.5693.47997.5797.0195.1510102.80101.8694.03平均含量99.1298.3898.97標(biāo)準(zhǔn)偏差S2.543.774.77A=|100–X|0.881.621.03A+1.80S5.458.419.61￣第五項(xiàng)有關(guān)物質(zhì)藥品中的雜質(zhì)質(zhì)按其理化性性質(zhì)一般分為為三類：有機(jī)機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)機(jī)雜質(zhì)及殘留留溶劑。按照照其來源，雜雜質(zhì)可以分為為工藝雜質(zhì)（（包括合成中中未反應(yīng)完全全的反應(yīng)物及及試劑、中間間體、副產(chǎn)物物等）、降解解產(chǎn)物、從反反應(yīng)物及試劑劑中混入的雜雜質(zhì)等。有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引引入的雜質(zhì)和和降解產(chǎn)物等等，可能是已已知的或未知知的、揮發(fā)性性的或不揮發(fā)發(fā)性的。由于于這類雜質(zhì)的的化學(xué)結(jié)構(gòu)一一般與活性成成分類似或具具淵源關(guān)系，，故通常又可可稱之為有關(guān)物質(zhì)。無機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥藥及制劑生產(chǎn)產(chǎn)或傳遞過程程中產(chǎn)生的雜雜質(zhì)，這些雜雜質(zhì)通常是已已知的，主要要包括：反應(yīng)應(yīng)試劑、配位位體、催化劑劑、重金屬、、其它殘留的的金屬、無機(jī)機(jī)鹽、助濾劑劑、活性炭等等。殘留溶劑是指在原料藥藥及制劑生產(chǎn)產(chǎn)過程中使用用的有機(jī)溶劑劑，其研究可可參考有機(jī)溶溶劑殘留量研研究的技術(shù)指指導(dǎo)原則。制劑中的有關(guān)關(guān)物質(zhì)與原料料藥不同，主主要是考察其其降解產(chǎn)物。。主要來源：：制劑中的活性性組分；在制制備工藝及貯貯藏過程中，，因受濕度、、溫度、光線線或因微生物物的作用，可可能發(fā)生水解解、氧化、分分解、異構(gòu)化化、晶型轉(zhuǎn)變變；聚合、潮潮解等變化而而產(chǎn)生的降解解產(chǎn)物。制劑中的活性性組分與賦形形劑、容器、、密封系統(tǒng)的的反應(yīng)產(chǎn)物。。制劑經(jīng)穩(wěn)定性性考察，如不不穩(wěn)定，應(yīng)在在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中中訂入此項(xiàng)檢檢查。雜質(zhì)分析方法分析方法的選選擇直接關(guān)系系到雜質(zhì)測定定結(jié)果的專屬屬性與準(zhǔn)確性性，因此，在在進(jìn)行雜質(zhì)研研究時(shí)首要問問題是選擇合合適的雜質(zhì)分分析方法。通過合適的分分析技術(shù)將不不同結(jié)構(gòu)的雜雜質(zhì)進(jìn)行分離離、檢測，從從而達(dá)到對雜雜質(zhì)的有效控控制。雜質(zhì)檢測方法法的重點(diǎn)在于于專屬性和靈靈敏度的驗(yàn)證證。專屬性系指在在其它成分可可能共存的情情況下，采用用的方法能準(zhǔn)準(zhǔn)確測定出被被測雜質(zhì)的特特性。檢測限是反映映分析方法靈靈敏度的一個(gè)個(gè)重要指標(biāo)，，所用分析方方法的檢測限限一定要符合合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中中對雜質(zhì)限度度的要求，最最低檢測限不不得大于該雜雜質(zhì)的報(bào)告限限度。制劑中有關(guān)物物質(zhì)檢查方法法基本同原料料藥。但要研研究制劑輔料料對有關(guān)物質(zhì)質(zhì)檢查的干擾擾；最好采用用原料藥、空空白輔料、制制劑及各自的的破壞樣品平平行考察、比比對，判斷是是否存在輔料料的干擾。為了考察方法法能否有效檢檢測出原料藥藥或制劑中的的降解產(chǎn)物，，還可根據(jù)藥藥物的化學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制制劑的處方與與工藝、儲存存條件等選用用合適的酸、、堿、光、熱熱、氧化反應(yīng)應(yīng)等加速破壞壞性試驗(yàn)來驗(yàn)驗(yàn)證分析方法法的專屬性，，必要時(shí)可采采用二極管陣陣列檢測器、、質(zhì)譜檢測器器等檢測峰的的純度強(qiáng)制降解試驗(yàn)驗(yàn)對于未知雜雜質(zhì)的分離度度考察是非常常必要的，其其目的主要是是提供關(guān)于雜雜質(zhì)（特別是是降解物）與與主成分的分分離情況、樣樣品穩(wěn)定性及及降解途徑等等重要信息。。破壞試驗(yàn)的程程度暫無統(tǒng)一一要求，一般般以強(qiáng)力破壞壞后主成分的的含量仍占絕絕大部分為宜宜。要達(dá)到這這種破壞程度度，需要在研研究過程中進(jìn)進(jìn)行摸索，先先通過初步試試驗(yàn)了解樣品品對光、熱、、濕、酸、堿堿、氧化條件件的基本穩(wěn)定定情況，然后后進(jìn)一步調(diào)整整破壞性試驗(yàn)驗(yàn)條件（如光光照強(qiáng)度、酸酸堿濃度、破破壞的時(shí)間、、溫度等），，以得到能充充分反映降解解產(chǎn)物與主成成分分離的結(jié)結(jié)果和圖譜有機(jī)雜質(zhì)的檢檢測一般多采采用HPLC法，有時(shí)也也采用TLC、GC等其其它方法①外標(biāo)標(biāo)法（（雜質(zhì)質(zhì)對照照品法法）:法定量量比較較準(zhǔn)確確，采采用時(shí)時(shí)應(yīng)對對對照照品進(jìn)進(jìn)行評評估和和確認(rèn)認(rèn)，并并制訂訂質(zhì)量量要求求。②加校校正因因子的的主成成分自自身對對照法法:應(yīng)對校校正因因子進(jìn)進(jìn)行嚴(yán)嚴(yán)格測測定，，僅適適用于于已知知雜質(zhì)質(zhì)的控控制。。③不加加校正正因子子的主主成分分自身身對照照法:前提是是假定定雜質(zhì)質(zhì)與主主成分分的響響應(yīng)因因子基基本相相同。。一般般情況況下，，如雜雜質(zhì)與與主成成分的的分子子結(jié)構(gòu)構(gòu)相似似，其其響應(yīng)應(yīng)因子子差別別不會會太大大。④峰面面積歸歸一化化法:簡便快快捷，，但因因各雜雜質(zhì)與與主成成分響響應(yīng)因因子不不一定定相同同、雜雜質(zhì)量量與主主成分分量不不一定定在同同一線線性范范圍內(nèi)內(nèi)、儀儀器對對微量量雜質(zhì)質(zhì)和常常量主主成分分的積積分精精度及及準(zhǔn)確確度不不相同同等因因素，，所以以在質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中采用用有一一定的的局限限性。。理想的的定量量方法法為已已知雜雜質(zhì)對對照品品法與與未知知雜質(zhì)質(zhì)不加加校正正因子子的主主成分分自身身對照照法兩兩者的的結(jié)合合。研研究人人員可可根據(jù)據(jù)實(shí)際際情況況選用用合適適的定定量雜質(zhì)檢檢測數(shù)數(shù)據(jù)的的積累累是制制訂質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中雜質(zhì)質(zhì)限度度的重重要依依據(jù)之之一，，它包包括藥藥品研研制過過程中中所有有批次次樣品品（包包括用用于安安全性性、臨臨床研研究的的樣品品）的的雜質(zhì)質(zhì)檢測測數(shù)據(jù)據(jù)。檢檢測結(jié)結(jié)果應(yīng)應(yīng)提供供具體體試驗(yàn)驗(yàn)數(shù)據(jù)據(jù)（如如雜質(zhì)質(zhì)的保保留時(shí)時(shí)間及及含量量），，不能能籠統(tǒng)統(tǒng)地表表述為為“符符合要要求””或““合格格”等等。雜質(zhì)限限度的的制訂訂在制訂訂質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中雜雜質(zhì)的的限度度時(shí)，，首先先應(yīng)從從安全全性方方面進(jìn)進(jìn)行考考慮，，尤其其對于于有藥藥理活活性或或毒性性的雜雜質(zhì)；；其次次應(yīng)考考慮生生產(chǎn)的的可行行性及及批與與批之之間的的正常常波動動；還還要考考慮藥藥品本本身的的穩(wěn)定定性。。設(shè)定定的雜雜質(zhì)限限度不不能高高于安安全性性數(shù)據(jù)據(jù)所能能支持持的水水平，，同時(shí)時(shí)也要要與生生產(chǎn)的的可行行性及及分析析能力力相一一致。。除降解解產(chǎn)物物和毒毒性雜雜質(zhì)外外，已已在原原料藥藥質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中控控制，，且在在制劑劑過程程中含含量沒沒有增增加的的雜質(zhì)質(zhì)，制制劑中中可不再控控制。。在進(jìn)行行雜質(zhì)質(zhì)研究究時(shí)應(yīng)應(yīng)重點(diǎn)點(diǎn)關(guān)注注以下下幾個(gè)個(gè)方面面：1.應(yīng)注注意對雜雜質(zhì)檢測測方法的的選擇與與驗(yàn)證。。2.應(yīng)應(yīng)注意對對研究過過程中所所有批次次的樣品品，包括括各種生生產(chǎn)規(guī)模模的樣品品中的雜雜質(zhì)進(jìn)行行完整的的記錄，，這些數(shù)數(shù)據(jù)將是是制訂雜雜質(zhì)限度度的一個(gè)個(gè)重要依依據(jù)。3.應(yīng)特特別注意意，在確確定雜質(zhì)質(zhì)的限度度時(shí)，一一定要綜綜合考慮慮雜質(zhì)的的安全性性、生產(chǎn)產(chǎn)的可行行性與產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)穩(wěn)定性。。在確定定仿制藥藥品的雜雜質(zhì)限度度時(shí)，應(yīng)應(yīng)與已上上市產(chǎn)品品進(jìn)行質(zhì)質(zhì)量對比比研究，，以確保保產(chǎn)品的的安全性性。12、有有機(jī)溶劑劑殘留量量一般在原原料階段段控制：：藥物研研發(fā)者在在進(jìn)行殘殘留溶劑劑研究之之前，需需要首先先對藥物物中可能能存在的的殘留溶溶劑進(jìn)行行分析，，以確定定何種溶溶劑需要要進(jìn)行殘殘留量的的檢測和和控制。?？刂圃狭纤幍臍垰埩羧軇﹦罱K終目的是是控制制制劑的殘殘留溶劑劑，使之之符合規(guī)規(guī)定。不同制劑劑發(fā)揮療療效的機(jī)機(jī)理不同同，對其其殘留溶溶劑的要要求也可可能有所所不同。。例如注注射劑與與某些局局部使用用局部發(fā)發(fā)揮藥效效的皮膚膚用制劑劑相比，，殘留溶溶劑的要要求就可可能相對對比較嚴(yán)嚴(yán)格。制劑的制制備工藝藝可能引引入新的的溶劑，，也可能能使原料料藥和輔輔料中的的殘留溶溶劑水平平降低。。例如素素片包衣衣可能引引入新的的殘留溶溶劑，干干燥工藝藝可能降降低殘留留溶劑水水平等。。在制劑制制備過程程中，有有時(shí)也會會使用到到有機(jī)溶溶劑，如如包衣過過程，透透皮制劑劑制備、、脂質(zhì)體體的制備備等。高劑量、、長期用用藥的制制劑，與與低劑量量、短期期用藥的的制劑相相比，對對于殘留留溶劑的的要求可可能相對對嚴(yán)格一一些。建議在制制劑的質(zhì)質(zhì)量研究究中，也也對涉及及到的有有機(jī)溶劑劑進(jìn)行殘殘留量的的研究和和控制。輔料作作為制劑劑的重要要組成部部分，其其殘留溶溶劑情況況直接影影響制劑劑的質(zhì)量量。對于目前前制劑中中經(jīng)常使使用的常常規(guī)輔料料的殘留留溶劑情情況及其其對制劑劑質(zhì)量的的影響，，建議逐逐步予以以關(guān)注。。第六項(xiàng)pH值值pH值值注射劑劑必須控控制的項(xiàng)項(xiàng)目，如如pH對對某些些品種的的穩(wěn)定性性影響較較大時(shí)，，其范圍圍應(yīng)從嚴(yán)嚴(yán)控制。第七項(xiàng)：：不溶性微微粒檢查查在可見異異物檢查查合格后后檢查該該項(xiàng)。8、異常常毒性一般用于于抗生素素類和某某些生化化藥品；；過敏試試驗(yàn)適用用于有可可能含有有異性蛋蛋白或在在臨床應(yīng)應(yīng)用中曾曾出現(xiàn)過過敏反應(yīng)應(yīng)的注射射劑。9、熱原原和細(xì)菌菌內(nèi)毒素素?zé)嵩瓩z查查主要用用于生物物制品、、抗生素素、生化化藥品類類的注射射液及在在生產(chǎn)過過程中易易被微生生物污染染或適宜宜于微生生物繁殖殖化學(xué)藥藥品的注注射劑，，尤其是是劑量較較大的靜靜脈滴注注藥。更更要注意意細(xì)菌內(nèi)內(nèi)毒素或或熱原檢檢查。其其方法均均按中國國藥典附附錄，但但熱原劑劑量（即即家兔體體重每1kg注注射多多少）要要實(shí)驗(yàn)探探索或參參考國外外藥典及及有關(guān)文文獻(xiàn)。細(xì)菌內(nèi)毒毒素，系系利用鱟鱟試劑與與細(xì)菌內(nèi)內(nèi)毒素產(chǎn)產(chǎn)生凝集集反應(yīng)的的機(jī)理，，以判斷斷供試品品中細(xì)菌菌內(nèi)毒素素的限量量是否符符合規(guī)定定的一種種方法，，內(nèi)毒素素的量用用內(nèi)毒素素單位（（EU））表示。。細(xì)菌內(nèi)毒毒素檢察察法按中中國藥典典附錄。。10、無菌無菌檢查法系系指檢查藥品品、敷料、縫縫合線、無菌菌器具及適用用于藥典要求求無菌檢查的的其他品種是是否無菌的一一種方法，““無菌檢查””中訂有統(tǒng)一一操作和判斷斷標(biāo)準(zhǔn)。凡注注射液均需進(jìn)進(jìn)行無菌檢查查。11、微生物物限度檢查系指非規(guī)定滅滅菌制劑及其其原、輔料受受到微生物污污染程度的一一種檢察方法法，包括染菌菌量及控制菌菌的檢察。重重點(diǎn)宜放在酶酶類藥品、糖糖漿劑、眼用用制劑、栓劑劑，以及來源源于動、植物物易污染或適適宜微生物繁繁殖的制劑，，操作方法和和結(jié)果判斷按按中國藥典附附錄規(guī)定。四、含量測定制劑的含量測測定因其除含含主藥外，還還含有賦形劑劑、稀釋劑、、抗氧劑、粘粘合劑等，所所以要求采用用專屬性和準(zhǔn)準(zhǔn)確性強(qiáng)的方方法，由于制制劑的含量限限度較寬，可可選用較為簡簡單易行的方方法。主要的方法有有：1、容量分析析法同原料藥：一般首選容容量分析法；；當(dāng)含量測定方方法不受制劑劑輔料的干擾擾，制劑也可可用此法。2、紫外分光光度法此法操作簡便，檢測靈敏，適用性強(qiáng)，最適用于各種制劑的含量測定，并同時(shí)可用于含量均勻度和溶出度測定。1.宜采用對照品法，以減少不同儀器間的誤差。若用吸收系數(shù)（E1％1cm）計(jì)算，其值宜在100以上；2.同時(shí)還應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對測定結(jié)果的干擾。3.測定中應(yīng)盡量避免使用有毒的及價(jià)格昂貴的有機(jī)溶劑，宜用水、各種緩沖液、稀酸、稀堿溶液作溶劑。4.制備供試品溶液的濃度應(yīng)能滿足測得的吸收值為0.3—0.8之間。3。比色法或熒光光分光光度法法。當(dāng)制劑中主藥藥含量很低或或無較強(qiáng)的發(fā)發(fā)色團(tuán)，以及及雜質(zhì)影響紫紫外分光光度度法測定時(shí)，，可考慮選擇擇顯色較靈敏敏、專屬性和和穩(wěn)定性較好好的比色法或或熒光分光光光度法。4、高效液相色色譜法與氣相相色譜法制劑的含量測測定一般首選選色譜法。復(fù)復(fù)方制劑或需需經(jīng)復(fù)雜分離離除去有關(guān)物物質(zhì)與輔料干干擾的品種，，或在鑒別、、檢查項(xiàng)未能能有專屬控制制的品種，可以采采用高效液相相色譜法或氣氣相色譜法。。制劑含量測定定方法的方法法學(xué)驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容包包括驗(yàn)證方法法的專屬性、、線性、范圍圍、準(zhǔn)確度、、精密度、檢檢測限、定量量限、耐用性性和系統(tǒng)適用用性等。專屬性：專屬屬性系指在其其他成分（如如雜質(zhì)、降解解物、輔料等等）可能存在在下，采用的的分析方法能能夠準(zhǔn)確測定定被分析物質(zhì)質(zhì)的特性的能能力線性：線性系系指在設(shè)計(jì)的的范圍內(nèi)，檢檢測結(jié)果與試試樣中被分析析物的濃度（（量）直接呈呈線性比例關(guān)關(guān)系的能力。。準(zhǔn)確度：系指用該方法法測定的結(jié)果果與真實(shí)值或或認(rèn)可的參考考值之間接近近的程度。有有時(shí)也稱真實(shí)實(shí)度。一般以以回收率（％％）表示。精密度：系指在規(guī)定的的測試條件下下，同一均質(zhì)質(zhì)樣品，經(jīng)多多次取樣進(jìn)行行一系列檢測測所得結(jié)果之之間的接近程程度（離散程程度）。精密密度一般用偏偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏偏差或相對標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示示。精密度可可以從三個(gè)層層次考察：重重復(fù)性、中間間精密度、重重現(xiàn)性。檢測限：系指試樣中的的被分析物能能夠被檢測到到的最低量，，但不一定要要準(zhǔn)確定量。。定量限：系指試樣中的的被分析物能能夠被定量測測定的最低量量，其測定結(jié)結(jié)果應(yīng)具有一一定的準(zhǔn)確度度和精密度。。耐用性系指測測定條件發(fā)生生細(xì)小變動時(shí)時(shí)，測定結(jié)果果保持不受影影響的承受程程度。回收率測定結(jié)果（η=9）標(biāo)示量主藥加入量輔料加入量分次測得量回收率平均回收率（g）（g）（g）（%）0.603899.880%0.60478.10490.598198.90.601399.40.7519101.199.6%100%0.75118.11340.7520100.10.7574100.8RSD%=0.980.900499.5120%0.90478.12270.891498.50.892398.6由表結(jié)果可以看出回收率較好。

如果某一制劑采用幾種不同方法測定含量，可列表。含量測定結(jié)果對照表測定方法含量非水滴定法高效液相法紫外法（X）%批號20011099.898.499.4200111100.498.899.4200112101.8100.4100.8―含量測定注意意事項(xiàng)1、關(guān)于藥品品的取樣量，，為保證制劑劑含量測定中中供試品的代代表性，使平平均含量的變變異降至較小小的范圍，規(guī)規(guī)定片劑、栓栓劑、滴丸等等的取樣量為為20片（粒粒），抗生素素、生化藥品品及個(gè)別價(jià)格格昂貴的片劑劑，在足夠兩兩份測定取量量時(shí)，可改用用10片（粒粒）。注射用用無菌制劑、、膠囊或膠丸丸，則按裝量量差異項(xiàng)下的的規(guī)定取樣。。對于粘稠的的液體，要強(qiáng)強(qiáng)調(diào)用內(nèi)容量量移液管，并并洗出移液管管內(nèi)壁的附著著液。2、當(dāng)含量是以其有效基團(tuán)進(jìn)行計(jì)算時(shí)，在含量測定項(xiàng)下應(yīng)列出比例系數(shù)，如鹽酸米托蒽醌（C22H28N4O6?2HCl）其片劑含量是以米托蒽醌計(jì)算，則在含量測定中列出米托蒽醌分子量444.50鹽酸米托蒽醌分子量517.41==0.85913、在進(jìn)行注注射用無菌制制劑的含量測測定時(shí),可取取供試品3——5瓶，，分別加入溶溶劑適量，使使其溶解，并并用溶劑分?jǐn)?shù)數(shù)次把藥物移移置一定體積積量瓶中，然然后進(jìn)一步定定量稀釋成一一定濃度（ug/ml）），操作方便便，測定誤差差小，精密度度高。4、同一供試試品中如含量量均勻度、溶溶出度、含量量測定可用同同一測定方法法，如UV法法、HPLC法，應(yīng)注意意盡量統(tǒng)一測測定條件（溶溶劑、檢測波波長、色譜柱柱、流動相等等），可簡化化操作。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對對藥物系統(tǒng)評評價(jià)基礎(chǔ)上的的高度概況，，在保證藥物物的安全有效效的前提下，，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研研究檢測的數(shù)數(shù)據(jù)并結(jié)合生生產(chǎn)實(shí)際情況況，全面考慮慮，寬嚴(yán)適度度，制訂出科科學(xué)、合理、、可行的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)。（一）質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)制訂的一一般原則質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)主主要要由由檢檢測測項(xiàng)項(xiàng)目目、、分分析析方方法法和和限限度度三三方方面面內(nèi)內(nèi)容容組組成成。。在在全全面面、、有有針針對對性性的的質(zhì)質(zhì)量量研研究究基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上，，充充分分考考慮慮藥藥物物的的安安全全性性和和有有效效性性，，以以及及生生產(chǎn)產(chǎn)、、流流通通、、使使用用各各個(gè)個(gè)環(huán)環(huán)節(jié)節(jié)的的影影響響，，確確定定控控制制產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的項(xiàng)項(xiàng)目目和和限限度度，，制制訂訂出出合合理理、、可可行行的的、、并并能能反反映映產(chǎn)產(chǎn)品品特特征征的的和和質(zhì)質(zhì)量量變變化化情情況況的的質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，有有效效地地控控制制產(chǎn)產(chǎn)品品批批間間質(zhì)質(zhì)量量的的一一致致性性及及驗(yàn)驗(yàn)證證生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性。。質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中中所所用用的的分分析析方方法法應(yīng)應(yīng)經(jīng)經(jīng)過過方方法法學(xué)學(xué)驗(yàn)驗(yàn)證證，，應(yīng)應(yīng)符符合合““準(zhǔn)準(zhǔn)確確、、靈靈敏敏、、簡簡便便、、快快速速””的的原原則則，，而而且且要要有有一一定定的的適適用用性性和和重重現(xiàn)現(xiàn)性性，，同同時(shí)時(shí)還還應(yīng)應(yīng)考考慮慮原原料料藥藥和和其其制制劑劑質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的關(guān)關(guān)聯(lián)聯(lián)性性。。（二））質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)項(xiàng)目目確定定的一一般原原則制劑質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中的項(xiàng)項(xiàng)目主主要包包括：：藥品品名稱稱（通通用名名、漢漢語拼拼音名名、英英文名名），，含量量限度度，性性狀，，鑒別別，檢檢查（（與制制劑生生產(chǎn)工工藝有有關(guān)的的及與與劑型型相關(guān)關(guān)的質(zhì)質(zhì)量檢檢查項(xiàng)項(xiàng)等）），含含量（（效價(jià)價(jià)）測測定，，類別別，規(guī)規(guī)格，，貯藏藏，有有效期期等項(xiàng)項(xiàng)內(nèi)容容。（三））、質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)限度度確定定的一一般原原則質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)限限度的的確定定首先先應(yīng)基基于對對藥品品安全全性和和有效效性的的考慮慮，并并應(yīng)考考慮分分析方方法的的誤差差。質(zhì)量標(biāo)標(biāo)