B2 無菌制劑生產(chǎn)管理課件

1無菌制劑生產(chǎn)管理吳

軍主題一：無菌生產(chǎn)工藝介紹主題二：無菌生產(chǎn)管理主題三：如何迎接GMP認證檢查？2內(nèi)容：主題一：無菌生產(chǎn)工藝介紹5無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程配料原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作容器，WFI，配液器具，環(huán)境，操作膠塞，過濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過程西林瓶，WFI，洗瓶機，干熱滅菌設(shè)備氣體，容器管道過濾器及安裝操作，過濾前溶液含菌量環(huán)境，人員操作，轉(zhuǎn)移凍干機密閉性壓蓋前儲存時間，轉(zhuǎn)移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性6最終滅菌產(chǎn)品CFED膠塞瓶料料混合清洗(DM,AP)清洗(DM,AP)清洗(DM,AP)消毒淋洗(注射用水)淋洗(注射用水)淋洗(注射用水)去熱源隧道膠塞滅菌滅菌釜Ch.parts活性成分

輔料取樣返回過濾灌裝/加塞輸出倉庫倉庫來料接收凈化服膠塞瓶輔料活性成分你

瓶蓋

包裝洗衣過程/介質(zhì)AP,WFI,N2,等待檢/檢驗To/FromPlantTo/FromPlant組裝/貼簽/包裝燈檢滅菌包裝

分段運輸軋蓋/卷邊

7無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品：無菌過濾輸出倉庫倉庫來料接受GowningStoppersVialsExcipientsAPI`sCapsPackaging洗衣過程/介質(zhì)AP,WFI,N2,等.待檢/檢驗To/FromPlantTo/FromPlant組合/貼簽/包裝燈檢包裝取樣膠塞瓶備料/混合Depyro隧道膠塞滅菌滅菌釜Ch.Parts淋洗(注射用水)淋洗(注射用水）淋洗(注射用水)活性成分

輔料返回?zé)o菌過濾灌裝加塞清洗(DM,AP)清洗(DM,AP)清洗(DM,AP)消毒

分段運輸軋蓋/卷邊CFEDBA工藝步驟一：備料與稱量工藝目標：批生產(chǎn)起始物料的準備與精確稱量，確保起始物料的100％投料主要風(fēng)險：差錯、交叉污染、污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：C或D集中式：適用于固體成分和輔料，易管理。分散式：適用于在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)液體原料的配置，適用單一產(chǎn)品生產(chǎn)。設(shè)計要點：計量的方式的選擇房間布局與局部工藝環(huán)境保護設(shè)置工藝分區(qū)與HVAC系統(tǒng)設(shè)置稱量程序與清潔程序設(shè)計工藝步驟二：配液工藝目標：將起始物料按配方混合后供灌裝使用主要風(fēng)險：質(zhì)量的均一性、污染與交叉污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：C或D，特殊時B固體式：使用大批料。移動式：適用于單元式灌裝生產(chǎn)方式，或批料較少時。設(shè)計要點：局部的工藝保護設(shè)計粉塵的擴散與排放密閉系統(tǒng)配液系統(tǒng)的CIP與SIP系統(tǒng)設(shè)計、運行與監(jiān)控管道的連接與差錯預(yù)防方法工藝步驟三：除菌過濾工藝目標：溶液不能耐受加熱處理滅菌時所采取的一種滅菌方式。主要風(fēng)險：差錯、交叉污染、污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：C或B無菌組裝系統(tǒng)：常用于小規(guī)模操作。在線蒸汽滅菌：適用于大規(guī)模生產(chǎn)。設(shè)計要點：產(chǎn)品特性與過濾器的研究過濾器的驗證（相容性、析出物、工藝條件，如最大批量、最長過濾時間、最大壓差或最大流速、細菌截留能力）過濾器使用前后的完整性測試。管路系統(tǒng)與過濾器的連接設(shè)計與安裝管路系統(tǒng)的密封性監(jiān)測管路系統(tǒng)和排水管路相連時，應(yīng)設(shè)置空氣阻斷裝置，放置倒灌風(fēng)險發(fā)生。工藝步驟四：容器準備工藝目標：對產(chǎn)品容器的清洗滅菌和除熱源主要風(fēng)險：污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：D和B（隧道烘箱）通過清洗與淋洗除去外來微粒和化學(xué)物質(zhì)，然后通過干熱去除熱原實現(xiàn)生物負荷和內(nèi)毒素降解，采用自動傳送方式滅菌方式：隧道式或箱體式設(shè)計要點：滅菌／去除熱原的溫度和時間與被滅菌容器的大小、材質(zhì)、數(shù)量和轉(zhuǎn)載方式有關(guān)清洗水的選擇清洗機應(yīng)有低壓、低溫的報警設(shè)備和管道應(yīng)設(shè)置適當?shù)钠露群团潘?，便于設(shè)備和管路的排盡、清洗和干燥適度的潔凈空氣保護除熱原隧道的設(shè)計應(yīng)能平衡灌裝區(qū)與清洗區(qū)之間的壓差隧道烘箱設(shè)計耐受高溫時濾器的質(zhì)量和密封材料的可靠性隧道烘箱的關(guān)鍵參數(shù)的報警和記錄房間溫度與濕度的負荷工藝步驟四：容器準備工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表容器數(shù)量／小時有效去除微粒有效控制微生物負荷在清洗過程中，采用超聲波進行清洗的效率每個容器的熱容量批次時間（裝載、排空時間烘箱的容量和烘干周期采用控制內(nèi)毒素的純化水進行清洗最后一次淋洗在單向流小保護進行清洗裝置不使用時的排干注射水的淋洗設(shè)計烘箱運行、準備和停止條件用于維持生產(chǎn)空氣質(zhì)量／壓力范圍所有管道向最低點排水閥傾斜排放點應(yīng)有空氣阻斷控制隧道及烘箱內(nèi)HEPA在特定溫度下，無脫落物和保持完整WFI溫度超聲波強度清洗液體流速／壓力停歇時間冷卻時間加熱區(qū)和冷卻區(qū)的壓差工藝布置方式：公用設(shè)施：純化水、注射用水、泵的功率、壓縮空氣、加熱器的電功率工藝步驟五：膠塞準備工藝目標：保證膠塞時無菌的質(zhì)量水平，并不含內(nèi)毒素和污染物主要風(fēng)險：污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：D免洗清洗滅菌設(shè)計要點：根據(jù)采購的膠塞的污染物的性質(zhì)和受污染的程度，設(shè)計可靠的處理工藝利用水力或者機械攪拌方式去除附著的顆粒清洗后立即滅菌和干燥，盡可能縮短膠塞在潮濕條件下的時間。設(shè)計時，應(yīng)考慮膠塞的處理、儲存及運輸方式可采用免洗膠塞，減少設(shè)施設(shè)計的復(fù)雜性工藝步驟五：膠塞準備工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表膠塞的處理周期去除顆粒效果膠塞表面硅化效果微生物負荷水平膠塞清洗滅菌空載和滿載的溫度分布真空度確定內(nèi)毒素除去能力避免過渡干燥單向流保護采用雙扉設(shè)計采用互瑣裝置在清洗機入口和出口上風(fēng)設(shè)置單向氣流保護設(shè)計清洗過程產(chǎn)生的粉塵和內(nèi)毒素監(jiān)控膠塞處理劑（氣息劑、硅化劑）膠塞處理周期腔體內(nèi)排水管溫度腔體內(nèi)溫度腔體內(nèi)壓力腔體內(nèi)密封性工藝布置方式：公用設(shè)施：純化水、注射水、純蒸汽、冷凝水工藝步驟六：灌裝和加塞工藝目標：將無菌過濾產(chǎn)品裝入經(jīng)清洗、滅菌、除熱原的無菌容器中主要風(fēng)險：污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：B灌裝聯(lián)動線烘箱單分批進行滅菌后生產(chǎn)設(shè)計要點：縮短產(chǎn)品的暴露時間灌裝機上瓶和輸送采用自動裝置，如人工方式采用轉(zhuǎn)運小車無菌工藝操作與設(shè)計工藝設(shè)備的匹配灌裝精度的控制定量柱塞泵時間壓力系統(tǒng)蠕動泵灌裝設(shè)計的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)便于清潔、消毒氣流保護的實現(xiàn)部件的滅菌工藝步驟七：扎蓋工藝目標：確保膠塞裝入西林瓶，保證產(chǎn)品的密閉性主要風(fēng)險：污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：B、C、D彈性扎蓋固體扎蓋強制配合設(shè)計要點：扎蓋機與包裝材料公差允許范圍扎蓋機本身產(chǎn)生的金屬顆粒的污染的控制，可采用獨立工作臺和壓差梯度控制設(shè)備本身震動產(chǎn)生的噪音控制扎蓋的監(jiān)測未壓實或錯位的監(jiān)測工藝步驟七：扎蓋工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表設(shè)備速度沖壓力沖壓力的重現(xiàn)性膠塞的檢測金屬粒子的除去計數(shù)器卷曲度、瓶塞和完整性檢測沖壓力的檢測工藝布置方式：U型布置或直線型公用設(shè)施：氮氣、廢氣排放23理解：關(guān)于扎蓋工序：1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求

。第三十五條軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并安裝適當?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)能證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。第七十六條

小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)采取適當措施防止產(chǎn)品受到污染。24理解：歐盟要求：118.在已加塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋以前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)是不完整的，因此應(yīng)當在壓塞后盡快完成軋蓋。119.由于軋蓋設(shè)備在軋蓋過程中會產(chǎn)生大量的非活性微粒，此類設(shè)備應(yīng)當置于單獨的工作臺并配置適當?shù)呐棚L(fēng)裝置。120.小瓶的軋蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完成，也可以在無菌區(qū)外以潔凈的方式完成。如果采用后一種方法，小瓶應(yīng)在A級環(huán)境保護下，直到離開無菌操作區(qū)，加塞的瓶子應(yīng)該處在A級空氣保護下直到軋蓋工作完成。26理解：FDA要求：

如果加塞瓶子的是在軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間，應(yīng)該有適當?shù)拇胧┮员ＷC產(chǎn)品的安全性，例如采用臨時保護直到軋蓋步驟完成。用在線檢測儀器檢測加塞失敗可以提供進一步的保證。27理解關(guān)于無菌灌裝軋蓋操作歐盟的要求是：對容器的密封應(yīng)采用經(jīng)驗證的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，應(yīng)進行100%的完好性檢查。應(yīng)根據(jù)適當?shù)姆椒▽ζ渌萜鞯臉悠愤M行密封完好性檢查。半壓塞凍干的小瓶，從半壓塞開始至軋蓋應(yīng)始終處在A級的保護之下。WHO無菌灌裝小瓶的軋蓋無百級保護的要求。新GMP提出的要求接近WHO。根據(jù)反饋意見，軋蓋間的環(huán)境保護級別為C、D級做背景的局部A級層流保護。但需明確一個概念：軋蓋前的產(chǎn)品事實上處于密封系統(tǒng)尚未最終完成的狀態(tài)。28理解：實現(xiàn)的兩種基本方法（1）無菌生產(chǎn)（2）有潔凈空氣保護的潔凈工藝對于方法（2），對周圍的環(huán)境沒有具體的規(guī)定A級空氣氣流保護與A級區(qū)域是不同的。典型的清潔軋蓋生產(chǎn)線非單向流的D級或C級非單向流的B級非單向流的D級或CNC除熱原隧道A級加熱區(qū)A級冷卻區(qū)高效濾器高效濾器高效濾器高效濾器高效濾器A級膠塞灌裝A級高效濾器A級送風(fēng)軋蓋A級收集區(qū)31設(shè)置區(qū)域優(yōu)點缺點工藝開展要求環(huán)境控制要求包裝材料要求A／B潔凈區(qū)潔凈區(qū)簡單可以人工返工鋁蓋需要滅菌無菌控制區(qū)大無菌操作工藝要求無菌工藝要求需滅菌A／C無菌控制區(qū)面積小便于生產(chǎn)車間優(yōu)化設(shè)計無法返工車間布局設(shè)計復(fù)雜需要對膠塞狀態(tài)進行100％檢測非無菌工藝要求不需要滅菌A／DB與C區(qū)域面積減少密閉性去檢測需要對灌裝后容器進行100％密閉性檢測非無菌工藝要求不需要處理扎蓋設(shè)置不同區(qū)域的分析：總結(jié)工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表年產(chǎn)量批產(chǎn)量每周批次每年生產(chǎn)周數(shù)平均生產(chǎn)設(shè)施李y力平均生產(chǎn)設(shè)備利用率全部生產(chǎn)產(chǎn)品品種數(shù)量、產(chǎn)量驗證與確認需求保持設(shè)備內(nèi)外動態(tài)的潔凈度保持設(shè)備周圍的特定壓差設(shè)備可靠性通過受控方式對生產(chǎn)關(guān)鍵參數(shù)設(shè)置聯(lián)動生產(chǎn)線的單機與聯(lián)動運行控制儀表及邏輯控制設(shè)計需考慮故障控制記錄工藝過程材質(zhì)關(guān)鍵部件的清洗、消毒和滅菌易觀察盡可能減少數(shù)量必須記錄的關(guān)鍵工藝參數(shù)儀表的安裝位置需有代表性儀表便于可拆卸儀表傳感器有足夠的長度便于校準討論：

在進行無菌制劑生產(chǎn)車間布局設(shè)計時，首先要進行那些基礎(chǔ)信息研究？在進行無菌工藝設(shè)備選型時，需要關(guān)注那些技術(shù)環(huán)節(jié)？主題二：無菌生產(chǎn)管理3435無菌制劑GMP檢查范圍注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計和轉(zhuǎn)移

注射劑溶液配制操作

注射劑溶液除菌過濾

注射劑培養(yǎng)基灌裝

濕熱滅菌操作與控制

干熱滅菌柜和除熱源操作

干熱隧道滅菌和除熱源操作

無菌操作區(qū)域更衣

注射劑包裝容器灌裝與密閉操作凍干注射劑產(chǎn)品操作

注射劑檢驗和取樣操作36如何制造出高質(zhì)量的無菌藥品？對生產(chǎn)工藝的深刻理解識別、評估各工藝步驟對無菌性，熱原，微粒等質(zhì)量因素及其影響程度在工藝過程中采取有效控制手段對這些手段的有效性進行驗證遵循相關(guān)法規(guī)的要求37生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事前控制生產(chǎn)過程的風(fēng)險分析與評估過程設(shè)計處方設(shè)計滅菌工藝設(shè)計工藝設(shè)計工藝審查檢驗方法設(shè)計實驗室控制設(shè)施、設(shè)備設(shè)計、安裝與驗證潔凈等級在線清潔與滅菌裝置工藝驗證（公用系統(tǒng)、無菌工藝、檢驗方法）38生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事中控制環(huán)境的潔凈度和衛(wèi)生管理清潔人員培訓(xùn)環(huán)境監(jiān)控原材料的質(zhì)量質(zhì)量標準的制定取樣質(zhì)量檢測質(zhì)量控制與記錄清潔SOP在線滅菌電子記錄包裝、儲存和運輸適宜的存儲條件案例研究：人員與無菌生產(chǎn)以下健康問題禁止進入無菌區(qū)域大面積開口的損傷或燒傷（傷風(fēng)發(fā)熱時的）唇皰疹嚴重的頭皮屑皮炎,濕疹曬傷(起皮)痤瘡真菌/細菌感染咳嗽流鼻涕或者打噴嚏結(jié)膜炎污染源在無菌藥品生產(chǎn)中人員帶來的污染是最大的污染源人員污染占潔凈室中空氣傳播污染的80%，其通過皮屑，身體產(chǎn)生的油脂及液體等分散在大氣中微生物（病毒和細菌）粒子（衣料，皮膚和頭發(fā)）典型的污染：人員產(chǎn)品生產(chǎn)活動環(huán)境取樣緊急修理工作清洗持續(xù)的維護活動施工活動人員污染控制方法在人員衛(wèi)生上實行最高的標準穿著專門的潔凈服以在人員和環(huán)境之間提供屏障遵循潔凈室清洗和更衣程序?qū)嵤o菌操作技術(shù)無菌工藝操作與A／B的級別要求單向氣流的保護無菌工藝的實現(xiàn)物品器具人員無菌工藝操作人員微生物知識的培訓(xùn)更衣B／A區(qū)域的無菌操作行為的規(guī)范包括站立的姿勢,手的位置,行走的規(guī)定,開門的方式,手套的消毒無菌工藝操作原則：減少接觸性污染暴露工藝操作需在氣流保護下進行減少對關(guān)鍵區(qū)域的氣流干擾案例研究：人員與無菌生產(chǎn)動作-“在無菌區(qū)域特殊的工作方式”著裝正確的衣服尺寸不能混淆衣服類別(一次性與非一次性)穿戴未損壞的衣服不能戴珠寶(包括結(jié)婚戒指)不能化妝不涂指甲油(包括假指甲)不戴手表案例研究：人員與無菌生產(chǎn)手套用70%異丙醇有規(guī)律的噴洗手在碰到任何物體前和后都需要噴洗在繼續(xù)進行操作前使雙手干燥(約10秒)在進行手指微生物監(jiān)測前不要對手套進行消毒損壞的手套必須在無菌區(qū)域外立即替換眼睛保護在無菌區(qū)域幾乎所有時間都需要配戴護目鏡，不能戴在頭部，配戴時不能有角度。在更衣室用異丙醇擦拭來對護目鏡進行除霧允許在護目鏡下配戴近視/遠視鏡案例研究：人員與無菌生產(chǎn)姿勢不能靠在表面上不要擠壓工作服使身體遠離產(chǎn)品身體站直以最小化破壞氣流保持手臂在腰線或以上動作深思熟慮的的,緩慢的，平滑的不能奔跑避免不必要的動作當不參與工藝操作時，操作者應(yīng)站或坐案例研究：人員與無菌生產(chǎn)講話無不必要的談話不能大聲呼喊除非確實需要不能通過洞口，進出口

或氣閘進行交流如果打噴嚏遠離產(chǎn)品行為不能觸摸地板。當有物品跌落，如果不會產(chǎn)生風(fēng)險的話可以在日清潔結(jié)束時去除。關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備在離開該區(qū)域后，在重新進入生產(chǎn)狀態(tài)時需要再滅菌或再清潔，如有需要。如有需要使用滅菌的工具。無菌更衣人員培訓(xùn)與定期考核更衣程序考核環(huán)境監(jiān)測的評估模擬分裝驗證的實施更衣程序無菌潔凈服的設(shè)計無菌潔凈服的材質(zhì)與使用壽命的控制無菌潔凈服的包裝與滅菌無菌潔凈服的更衣流程更衣地點更衣流程更衣控制要求無菌更衣室的設(shè)計與監(jiān)控功能的實現(xiàn)區(qū)域的劃分無菌更衣室更衣是關(guān)鍵步驟脫下普通工作鞋（放入更衣柜）脫下普通工作服（放入更衣柜）坐在凳子上，拿出鞋套和頭套穿上鞋套和頭套洗手消毒拿出潔凈鞋脫掉鞋套，丟進垃圾桶，穿上潔凈鞋消毒手拿出乳膠手套（1）戴好，再消毒拿出無菌工作區(qū)工作服，放在凳子上消毒戴手套的手摘掉頭套，丟進垃圾桶，戴上潔凈工作帽消毒戴手套的手打開包裝穿上無菌工作區(qū)潔凈服（廢物丟進垃圾桶）消毒戴手套的手打開包裝并穿上潔凈工作靴（廢物丟進垃圾桶）消毒戴手套的手轉(zhuǎn)開凳子站起來對鏡子檢查著裝摘掉乳膠手套（1）丟進垃圾桶，穿上乳膠手套（2）消毒戴手套的手進入無菌操作區(qū)離開無菌操作區(qū)脫掉潔凈服脫掉潔凈鞋并放進更衣箱把不能重復(fù)使用的服裝放進籃子以備洗滌準備收集丟棄不用的服裝的箱準備收集丟棄不用的服裝的箱穿上普通工作服穿上普通工作鞋返回普通工作區(qū)52案例研究：消毒劑使用所有產(chǎn)品接觸部分必須清潔，干燥然后消毒或滅菌CIP&SIP(在線清潔&在線滅菌)狀態(tài)標識避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆所有的員工都必須時刻按照SOP定義的程序進行操作53案例研究：消毒劑使用消毒劑正確使用時可以使細菌量減少99.9%.殺菌劑正確使用可以殺死無性生殖細菌、目標病毒和目標真菌滅菌劑正確使用可100％殺死所有微生物，包括孢子（枯草桿菌、生孢梭菌）54使用條件濃度時間溫度表面生物負荷水的硬度55主要的環(huán)境控制用清潔劑、消毒劑酚類季安鹽類次氯酸鈉二氧化氫過氧化氫過乙酸過乙酸/過氧化氫混合物戊二醛/甲醛醇類56理想的生物消毒劑可殺死廣泛的微生物對人類無毒害不會腐蝕或沾污設(shè)備具有清潔劑作用穩(wěn)定起效快不會被有機物滅活極小的殘留價格合理57殺菌劑的成分成分：水

溶劑溶劑

增溶和穩(wěn)定抗微生物劑

殺死、減少微生物氧化劑

氧化、殺死微生物螯合劑

連接鈣、鐵、穩(wěn)定氧化劑、加

強抗微生物劑的作用堿

提供堿性酸

提供酸性表面活性劑

潤濕58關(guān)鍵的環(huán)境產(chǎn)品消毒劑70％IPA產(chǎn)品接觸表面殺菌劑酚類和醛類地板、墻體、設(shè)備滅菌劑H2O2/PAA,NaOC地板、墻體、設(shè)備l效力頻率59對細菌及真菌有效的生物消毒劑酒精四氨化物苯酚兩性表面活性劑以上消毒劑均無殺孢子效能60液體消毒劑技術(shù)驗證%減少的個體噴霧70%變性酒精抹擦70%異丙醇噴霧兼抹擦金黃色葡萄球菌99.899.6100.0枯草芽孢桿菌27.680.693.9數(shù)據(jù)來源：VIA公司61殺孢子劑乙醛次氯酸鹽雙氧水/過乙酸專有配方62部分殺孢子劑的屬性乙醛 時間接觸以殺滅孢子具有毒性、刺激性，可引起呼吸困難通常不被健康與安全部門管理者采用次氯酸鹽刺激性、腐蝕性可能有微粒殘留通常因設(shè)備耗損而不被采用雙氧水及過乙酸具有毒性、刺激性、腐蝕性保存期短

通常因操作者的不滿而不被采用63消毒劑的SOP使用頻率

交替使用接觸時間適當稀釋清潔方法使用期限無菌狀態(tài)64潔凈頻率應(yīng)根據(jù)需要而定產(chǎn)品的風(fēng)險區(qū)域的活性等級潔凈周期的驗證結(jié)論65潔凈頻率10萬級萬級百級地板每天每天一次或多次每天一次或交接之時墻、天花板每月至少每月一次每天一次或交接之時設(shè)備每天使用前后每天、使用前后工作表面每天使用前后每天、二次使用之間66傳統(tǒng)單桶系統(tǒng)2ndBucket3rdBucketBiocideCleanWaterWasteWater三桶系統(tǒng)1stBucket消毒劑消毒劑廢棄物e水r雙桶操作67輪換抗微生物活性的交替使用兩種殺菌劑依次使用，定期輪換，如需要可添加滅菌劑殺菌劑一天一次滅菌劑每周一次或每月一次68消毒劑的使用無菌保護噴霧器——杜絕空氣污染浸漬抹布——含酒精或生物消毒劑標準單位計量濃縮液——適用于大面積區(qū)域、墻壁、地面及天花板69無菌保護噴釋系統(tǒng)無塵室消毒用專利噴霧器防止空氣“回吸”扳機式噴霧器優(yōu)點無孢子酒精70案例研究：環(huán)境監(jiān)測

在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過滅菌后再進行灌封。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進行灌封是至關(guān)重要的。

FDA《無菌生產(chǎn)工藝指南》第五頁71制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面人員科學(xué)建立控制標準和方案標準應(yīng)滿足無菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點位置和生產(chǎn)操作的相互關(guān)系建立警戒和糾偏標準進行數(shù)據(jù)分析全面監(jiān)控、動態(tài)監(jiān)控定期的環(huán)境再驗證72無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室測試項目監(jiān)測頻率無菌灌裝間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間滅菌釜卸載間更衣間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物沉降菌操作人員每批一次或無生產(chǎn)時每周一次產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間清潔間物流緩沖間更衣間

空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每周一次73物料準備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室測試項目監(jiān)測頻率配液間壓蓋間空氣懸浮粒子*空氣浮游菌表面微生物沉降菌每周一次（*每月一次）更衣間清潔/滅菌間空氣懸浮粒子*空氣浮游菌表面微生物每周一次（*每月一次）其他C級區(qū)房間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每月一次74輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測頻率潔凈室測試項目監(jiān)測頻率輔助區(qū)所有房間

空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每三個月一次75微生物檢測方法的特點空氣浮游菌定量、準確、取樣量大，但易干擾氣流沉降菌取樣時間長，不干擾氣流，但非定量、檢出率低接觸碟光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟棉簽法不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜76監(jiān)測的實施

在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟的放置應(yīng)在所有操作開始前完成空氣浮游菌的測試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)情況開空氣取樣儀灌裝線上的表面微生物測試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進行監(jiān)測人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時要求進行操作人員手套的微生物測試，操作人員在測試前不應(yīng)噴灑無菌酒精，在測試后應(yīng)更換手套。對于無菌服的微生物測試一般在操作人員退出B級區(qū)之前進行。

所有的樣品在測試后都應(yīng)裝入滅菌袋中適當包裹，以避免樣品在轉(zhuǎn)移途中受到污染。

77人員控制無菌服、頭套、眼罩、人員操作行為無菌灌裝人數(shù)控制人員資格認定體檢，操作培訓(xùn)，著裝培訓(xùn)，著裝測試著裝測試方法年度資格再確認制度78眼罩也為取樣點79環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析80細菌鑒定確定污染源，為制訂整改措施提供幫助提供放行/報廢依據(jù)用于培養(yǎng)基灌裝用于消毒劑的效率測試818283生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事后控制OOS處理質(zhì)量調(diào)查污染菌種鑒別、分離、存放產(chǎn)品處理84案例：微生物實驗偏差調(diào)查示意圖檢驗結(jié)果超標儀器＆設(shè)備

人員失誤培養(yǎng)基污染

環(huán)境條件培訓(xùn)HEPA操作服

更換供應(yīng)商滅菌釜失誤疲憊操作泄漏無合格證破裂試管85案例分析：資料來源：無錫華瑞制藥有限公司馬濤最終滅菌產(chǎn)品無菌保證的風(fēng)險分析86

滅菌前各工序污染控制潛在風(fēng)險：滅菌前微生物失控后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底原因：設(shè)備清潔、消毒不當包裝容器清洗不當生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入關(guān)鍵設(shè)備偏差殘留微生物在適宜的條件下繁殖87管理措施（監(jiān)控）制定滅菌前微生物負荷的警戒、行動限度取樣SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性，一般按照灌裝時間順序分前、中、后取樣，樣品應(yīng)反映最差情況年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況88管理措施（設(shè)備清潔）應(yīng)制訂清潔和消毒SOP，規(guī)定不同生產(chǎn)情況下的設(shè)備清洗和滅菌周期和有效期設(shè)備及管路系統(tǒng)應(yīng)配制CIP和SIP裝置設(shè)備與管路清洗清洗SOP應(yīng)規(guī)定關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等清潔和滅菌SOP需經(jīng)過驗證89管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）生產(chǎn)區(qū)域潔凈等級根據(jù)風(fēng)險控制要求，符合相關(guān)GMP規(guī)范要求備料和配液為C級灌裝為C級背景下的局部A級壓蓋為C級A級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測HVAC系統(tǒng)風(fēng)量和壓差應(yīng)該恒定高效過濾系統(tǒng)每年2次DOP測試潔凈生產(chǎn)區(qū)域（配制與灌裝）應(yīng)規(guī)定進入人員數(shù)量限定，最大限度減少人員接觸物料的機會9091管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差）制訂各個生產(chǎn)工藝步驟的時限選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物負荷樣品SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施。洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。設(shè)置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。92風(fēng)險評估對每年數(shù)千個滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評價，可以證明風(fēng)險得到了有效的控制生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評價證明潔凈環(huán)境狀況良好關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護，極少發(fā)生偏差滅菌前各工序風(fēng)險可以接受93

滅菌工序的風(fēng)險評估潛在風(fēng)險滅菌不完全或過度滅菌二次污染已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆后果：達不到無菌保證的要求原因記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌管理不當94管理措施啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內(nèi)。滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測。95管理措施（防止混淆）整個滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。在每個滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計數(shù)。封簽的解封由雙人負責(zé)。嚴格的物料平衡。采用自動化滅菌車裝載與卸載設(shè)備，最大限度地避免人員操作帶來的風(fēng)險。96風(fēng)險評估從未發(fā)生已滅菌產(chǎn)品與未滅菌產(chǎn)品的混淆事件。從未出現(xiàn)滅菌過程的F0值低于內(nèi)控限度。滅菌冷卻水的微生物檢測和熱交