中國藥典凡例附錄介紹(袁軍)課件

中國藥典凡例附錄介紹四川省食品藥品檢驗(yàn)所袁軍1藥典的定義藥典系國家對(duì)所編纂制定的藥品標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一集成并對(duì)其中共性要求給予統(tǒng)一的規(guī)定。藥典已作為專有概念（Pharmacopoeia）為世界各國沿用至今2中國藥典發(fā)展簡(jiǎn)況中國自古修編藥典《新修本草》－公元６５９年唐朝《太平惠民和制局方》－公元１０７８年《中華藥典》－１９３０年，國民黨政府衛(wèi)生署參照英美藥典編寫3藥典基本內(nèi)容藥典：凡例+品種正文+附錄附錄：制劑通則+附錄檢測(cè)方法制劑通則：原則性要求+必檢項(xiàng)目【】52010版藥典修訂內(nèi)容品種數(shù)2005版2010版增加修訂一部116421651019（飲片439）634二部19672271330（輔料60）1500三部10113137946附錄2005版2010版增加修訂一部981121447二部1371521569三部1341491839指導(dǎo)原則2005版2010版增加10166

7一、凡例定義：略內(nèi)容：（一）增加內(nèi)容：總則、正文、附錄。1、總則：明確了藥典的組成、內(nèi)容、英文名；明確了凡例與附錄的地位；明確中國藥典的各項(xiàng)規(guī)定僅針對(duì)符合GMP的產(chǎn)品而言。8（二）修訂內(nèi)容：3、名稱與編排：規(guī)定了藥典中收載的藥品名稱命名原則。2010版刪去對(duì)正文的描述。4、項(xiàng)目與要求：按藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容逐一規(guī)定各項(xiàng)下應(yīng)該明確的內(nèi)容。2010版增加：（1）制法項(xiàng)的規(guī)定：明確工藝應(yīng)驗(yàn)證并經(jīng)批準(zhǔn)，生產(chǎn)過程符合GMP。（2）明確生產(chǎn)過程引入的有機(jī)溶劑應(yīng)能有效革除，如標(biāo)準(zhǔn)正文未明確規(guī)定，但生產(chǎn)中確有引入，應(yīng)按附錄相關(guān)規(guī)定執(zhí)行

109、試藥、試液、指示劑：對(duì)藥典中涉及的上述三類進(jìn)行了說明。10、動(dòng)物試驗(yàn)：11、說明書、包裝、標(biāo)簽：12Ⅷ制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定法Ⅸ核磁共振波譜法ⅩK錐入度測(cè)定法ⅪL溶血與凝聚測(cè)定法14（二）修訂內(nèi)容制劑通則中12個(gè)檢查方法44個(gè)指導(dǎo)原則6個(gè)其他7個(gè)15（三）刪除內(nèi)容原VIIG甲氧基測(cè)定法（并入VIIF甲氧基、乙氧基與羥丙氧基測(cè)定法16三制劑通則修訂內(nèi)容ⅠA片劑1、含片：藥物緩慢溶解→緩慢溶化持久局部作用→局部或全身作用崩解時(shí)限檢查→溶化性檢查17咀嚼片：吮服使片劑溶化→咀嚼后吞服刪去“經(jīng)胃腸道發(fā)揮作用或經(jīng)胃腸道吸收發(fā)揮作用。控、緩釋片：刪去介質(zhì)“水”，僅保留“規(guī)定的介質(zhì)”。183、明確：注射劑所用輔料在標(biāo)簽或說明書中應(yīng)標(biāo)明其明稱。4、增加[滲透壓摩爾濃度]檢查。20ⅠC酊劑1、原則要求項(xiàng)下規(guī)定：酊劑應(yīng)檢查乙醇量。2、增加［甲醇量］檢查：照一部附錄進(jìn)行。21ⅠG眼用制劑1、明確為“無菌制劑”。2、增加［滲透壓摩爾濃度］檢查。3、刪去［微生物限度］檢查。23ⅠK糖漿劑1、明確“一般應(yīng)檢查相對(duì)密度、PH值等”。2、裝量檢查中明確了單劑量糖漿劑的檢查方法：多劑量照最低裝量檢查法。24ⅠN顆粒劑原則性性要求明確“顆粒均勻”。ⅠQ耳用制劑刪去滴耳劑中“也可將藥物以粉末、顆粒、塊狀或片狀形式包裝，另備溶劑，在臨用前配成澄明溶液或混懸液。26IR鼻用制劑：刪去滴鼻劑中“也可將藥物以粉末、顆粒、塊狀或片狀形式包裝，另備溶劑，在臨用前配成澄明溶液或混懸液。IT搽劑涂劑涂膜劑1、刪去“所含藥物有些為表皮吸收”。2、增加[無菌]檢查：用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的搽劑涂劑涂膜劑應(yīng)進(jìn)行無菌檢查。27凝膠劑原則性要求下增加“一般應(yīng)檢查PH值”。285、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定：（1）、與生產(chǎn)工藝及安全性相關(guān)的常規(guī)試驗(yàn)。（2）、影響制劑性能的功能性試驗(yàn)。（3）、同一輔料不同給藥途徑質(zhì)量要求不同6、包裝上應(yīng)注明“藥用輔料”及適用范圍、包裝規(guī)格及貯藏要求。30五、藥品標(biāo)準(zhǔn)起草重點(diǎn)內(nèi)容（一）固體口服制劑溶出度：（1）對(duì)難溶、微溶的藥物必須考察并收入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（2）主藥易溶，但制劑工藝阻礙了其溶出，必須考察。（3）經(jīng)考察崩解時(shí)限與溶出速率完全相關(guān)的，可不收入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

31溶出度收載情況1985年版開始收載，7個(gè)1990年版14個(gè)1995年版128個(gè)2000年版205個(gè)2005年版266個(gè)2010年版32溶出度測(cè)定法方法的選擇：選擇籃法或漿法，需根據(jù)藥品的釋放特性。有的產(chǎn)品釋放慢，采用籃法，不影響溶出度測(cè)定，而有的產(chǎn)品釋放快，產(chǎn)品迅速崩解并沉至溶出杯的底部，用籃法攪不到底部藥物，會(huì)致使溶出度不符合規(guī)定。轉(zhuǎn)速：不提倡采用高速，轉(zhuǎn)籃法：100r/min；漿法：50r/min；小杯法：35r/min。33溶出度測(cè)定法溶出介質(zhì)：0.1mol/L鹽酸溶液，水，pH6.8緩沖液，必要時(shí)，加0.5%SDS或吐溫80，特殊情況可加乙醇、異丙醇適量，緩控釋制劑不得加有機(jī)溶劑。溶出標(biāo)準(zhǔn)：45’，70％以上。緩控釋制劑釋放度至少3個(gè)點(diǎn)。溶出介質(zhì)的量要符合漏槽條件，即釋放介質(zhì)的用量，應(yīng)是形成藥物飽和溶液所需量的3倍。控釋制劑要求研究水、pH1~3,pH4.5,pH6.8,pH7.4緩沖液對(duì)釋放速度的影響。34溶出度測(cè)定法判斷標(biāo)準(zhǔn):6片中有1片低于Q-10%但不低于Q-20%且平均溶出量不低于Q才可復(fù)試

空心膠囊干擾

空白讀數(shù)＞標(biāo)示量25%方法無效空白讀數(shù)＜標(biāo)示量2%忽略不計(jì)一些膠囊在溶出介質(zhì)中溶脹而不崩解，可以考核加入酶的方法，本版藥典羅紅霉素膠囊，加胃蛋白酶；阿奇霉素膠囊加胰酶的方法。35溶出度測(cè)定法溶出度檢測(cè)方法不要求一定與含量測(cè)定方法一致。例如：溶出度－UV法含量測(cè)定－HPLC法36

對(duì)照品的制備需注意之處，難溶藥物先用少量有機(jī)溶劑溶解，再用溶出介質(zhì)稀釋。

復(fù)方緩釋制劑：每個(gè)成分應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查。37影響溶出度試驗(yàn)結(jié)果的因素1、溶出試驗(yàn)儀的物理參數(shù)漿葉、網(wǎng)籃的高度及底端抖晃度轉(zhuǎn)桿與溶出杯的中心度、垂直度轉(zhuǎn)桿、漿葉、網(wǎng)籃對(duì)溶出的干擾溶出杯的一致性及內(nèi)壁質(zhì)量水浴溫度、轉(zhuǎn)桿轉(zhuǎn)速儀器的水平度38影響溶出度試驗(yàn)結(jié)果的因素2、相關(guān)試驗(yàn)操作因素儀器工作環(huán)境（如振動(dòng)、環(huán)境溫度變化、強(qiáng)光照射等）溶出介質(zhì)的脫氣程度取樣點(diǎn)高度不準(zhǔn)確過濾不清濾膜吸附39影響溶出度試驗(yàn)結(jié)果的因素膠囊殼干擾溶出介質(zhì)揮發(fā)轉(zhuǎn)籃籃體網(wǎng)孔改變轉(zhuǎn)籃干濕多次取樣介質(zhì)體積變化40影響溶出度試驗(yàn)結(jié)果的因素3、標(biāo)準(zhǔn)本身因素藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、可操作性、溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行處理時(shí)存在不同的計(jì)算公式等41影響藥物溶出的因素藥物顆粒的大小藥物的晶型賦形劑的成分制片的壓力生產(chǎn)環(huán)境的濕度（制劑吸潮）42溶出介質(zhì)中常用的表面活性劑十二烷基硫酸鈉SDS聚山梨酯20-80（吐溫20-80）溴化十六烷基三甲胺月桂基二甲基氧化銨43溶出度與崩解度對(duì)于難溶藥物而言，雖然崩解時(shí)限合格，卻并不一定能保證藥物快速完全的溶解出來，也不能保證具有可靠的療效，因此難溶性藥物必須進(jìn)行溶出度檢查。主藥易溶于水的品種，如制劑過程不改變?nèi)芙庑阅埽艹銮闆r良好，溶出度檢查項(xiàng)目可不定入標(biāo)準(zhǔn)中，但新藥研究時(shí)，在工藝研究中仍應(yīng)對(duì)溶出度進(jìn)行考察。44溶出度與生物利用度生物利用度能最真實(shí)地反應(yīng)機(jī)體對(duì)藥物的吸收情況，但這種測(cè)定耗時(shí)長、費(fèi)用大、操作復(fù)雜，不可能直接作為制劑控制的常規(guī)檢查方法，所以通常采用溶出度或釋放度試驗(yàn)替代體內(nèi)試驗(yàn)。如果兩個(gè)藥品在不同溶出介質(zhì)下溶出曲線相似，則它們基本表現(xiàn)為生物等效。45（二）原料及注射劑：雜質(zhì)：外來的、合成副產(chǎn)物、降解物。雜質(zhì)的定義：任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。藥品標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)：在按照經(jīng)國家藥監(jiān)部門依法審查批準(zhǔn)的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥品中，由生產(chǎn)工藝或原輔料引入的雜質(zhì)或經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)確證在貯存過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。46雜質(zhì)檢查藥品標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新的雜質(zhì)，也不包括摻入或污染的外來雜質(zhì)。對(duì)于假劣藥品，必要時(shí)根據(jù)具體情況，采用非法定分析方法予以檢測(cè)。47雜質(zhì)檢查通常兩種方法：薄層色譜法、高效液相色譜法48薄層色譜法薄層色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)1、檢測(cè)限雜質(zhì)檢查時(shí)限度對(duì)照溶液（一般為對(duì)照溶液稀釋5～10倍）應(yīng)顯示清晰斑點(diǎn)2、比移值確定主成分、雜質(zhì)定位3、分離度待測(cè)物中難分離物質(zhì)對(duì)應(yīng)能清晰分離雜質(zhì)對(duì)照品與待測(cè)物主成分應(yīng)分離

49薄層色譜法4、測(cè)定法雜質(zhì)對(duì)照品法、自身對(duì)照法、兩者并用雜質(zhì)對(duì)照品單一雜質(zhì)與限度對(duì)照品溶液比較；多雜質(zhì)與系列雜質(zhì)對(duì)照品溶液比較；自身對(duì)照單一雜質(zhì)與限度對(duì)照溶液比較；多雜質(zhì)與系列對(duì)照溶液比較；雜質(zhì)斑點(diǎn)數(shù)、單個(gè)雜質(zhì)量、雜質(zhì)總量5、檢視本色、顯色、熒光、熒光猝滅等50高效液相色譜法加強(qiáng)分離度要求（因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)趨向于對(duì)單個(gè)雜質(zhì)的控制，那么雜質(zhì)和主成分、雜質(zhì)之間的分離度均要得到良好保證）采用雜質(zhì)對(duì)照品；采用混合對(duì)照品（純度較差的原料藥）、通過化學(xué)處理或其它方法制備系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用樣品，注意反應(yīng)條件的優(yōu)化，按面積歸一化法計(jì)算主雜質(zhì)峰占約1%-5%為佳；51高效液相色譜法選擇雜質(zhì)對(duì)照品如頭孢羥氨芐選用雜質(zhì)7－ADCA與α－苯甘氨酸。選擇降解物質(zhì)如甲砜霉素采用堿降解產(chǎn)物，酒石酸長春瑞濱用雜質(zhì)A與日光下或照度為4500lx的條件下照射3～5小時(shí)的酒石酸長春瑞濱；52部分品種系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求表

品種系統(tǒng)適用性試驗(yàn)選用的對(duì)照品分離度地塞米松甲潑尼龍與地塞米大于5.7地塞米松磷酸鈉地塞米松磷酸鈉與地塞米松大于4.4曲安奈德曲安奈德與曲安西龍大于15氫化可的松氫化可的松與潑尼松龍大于2.4氫化可的松琥珀酸鈉氫化可的松琥珀酸鈉與氫化可的松大于1.5倍他米松倍他米松與甲潑尼龍大于2.2鹽酸二甲雙胍鹽酸二甲雙胍與雙氰胺大于1.5格列吡嗪格列吡嗪與4－[2－（5－甲基吡嗪－2－甲酰氨基）乙基]苯磺酰胺大于1.5格列喹酮格列喹酮與異喹啉物大于1.5倍他米松磷酸鈉倍他米松磷酸鈉與地塞米松磷酸鈉大于2.0醋酸可的松醋酸可的松與醋酸氫化可的松大于4.0醋酸地塞米松醋酸地塞米松與地塞米松大于11.0醋酸氫化可的松醋酸氫化可的松與醋酸可的松大于5.553高效液相色譜法對(duì)不同給藥途徑對(duì)有關(guān)物質(zhì)要求不同。如氨甲環(huán)酸，口服或非靜脈給藥：Z異構(gòu)體限度1％，靜脈給藥0.8%。氨甲苯酸口服或非靜脈給藥：吸光度0.02，靜脈給藥0.01。54高效液相色譜法重視光學(xué)異構(gòu)體的檢查，如鹽酸曲馬多中順式曲馬多、米諾霉素中差向米諾霉素、鹽酸四環(huán)素中4－差向四環(huán)素，脫水四環(huán)素與差向脫水四環(huán)素、頭孢呋辛酯A異構(gòu)體的檢查等均收載至本版藥典。

己烯雌酚中的反式體與順式體均為有效成分，“按外標(biāo)法以己烯雌酚順式體峰面積的1.26倍與己烯雌酚反式體峰面積的和計(jì)算，即得”。55高效液相色譜法重視多組分抗生素的有效組分測(cè)定，如吉他霉素中測(cè)定吉他霉素A5、A4、A1和A13，其色譜條件能分離A9、A8、A7、A6、A5、A4、A3、A1、A13組分；麥白霉素A1組分、小諾霉素C2b組分、硫酸慶大霉素中C組分、硫酸卡那霉素中B組分等均得到控制。56高效液相色譜法關(guān)注大分子物質(zhì)生化藥品提取過程中殘余的蛋白或核酸等大分子物質(zhì)抗生素藥品活性成分自身聚合和殘余蛋白等

57有關(guān)物質(zhì)結(jié)果的判斷已知雜質(zhì)：雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法、相對(duì)校正因子法。未知雜質(zhì)：主成分自身對(duì)照法、峰面積歸一化法?？傠s質(zhì)：主成分自身對(duì)照法。制劑：需注意輔料不可視