臨床免疫-10.移植免疫學(xué)

移植免許 醫(yī) 移植歷史概況、醫(yī) 現(xiàn)同種異型移植排斥的免疫學(xué)基同種異型移植排斥的分類(lèi)及效應(yīng)機(jī)同種異型移植排斥的防異種移分 官置換病變的或功能缺損的細(xì)胞、組織與，以維持和重建移植排斥反應(yīng)（graft 游離移植從供體將移植物完全離斷后取下，移植到受者移植物大部已離斷，但還剩有一帶血管、淋巴吻合移植移植物雖以完全斷離，但移植時(shí)將血管重新吻 輸注移植將含 體腔或組 內(nèi)。如：骨髓移嵌合 《》上帝用亞當(dāng)?shù)睦吖窃炀土讼耐?折射出幾千年前人們想象層面上公元前5世紀(jì)，《列子.湯問(wèn)篇》記載扁6公元4世紀(jì)羅馬教近代移植歷 1596年，意大利外科醫(yī)生成功進(jìn)行最早一次成功的自體組19世紀(jì)初，嘗試異體皮膚移植,但因排斥而失敗1940年，英國(guó)Medewar證實(shí)了同種異體移植排斥是一種免疫現(xiàn)1954年 Murray在單卵雙生姐妹間進(jìn)行腎移植獲得成功1956年 Thomas首次給白血病患者骨髓移植成1962年，應(yīng)用HLA分型技術(shù)選擇合適的供體，第一次用無(wú)親緣關(guān)系的供進(jìn)行異體移植，獲得成功1980年代初，由于環(huán)孢素A等應(yīng)用，明顯提高 移植的成功率 移已廣泛應(yīng)用于臨NobelPrizeAlexisFrance(1873-1944"inrecognitionofhisworkonvascularsutureandthetransplantationofblood-vesselsandorgans"NobelNobelPrize1930年KarlLandsteiner發(fā)現(xiàn)并鑒定了 Austria/UnitedStatesofAmericaNobelPrizePeterBrian發(fā)現(xiàn)獲得性免疫耐受"fordiscoveryofacquiredimmunologicalThegraftreactionisanimmunity1950s,inducedimmunologicaltolerancetoskinallograftsinbyneonatalinjectionofallogeneicNobelPrize“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurface(MHC)thatregulateimmunologicalreactions”NobelPrize丹麥免疫學(xué)家NielsK.Jerne、德國(guó)免疫學(xué)家Kohler和美國(guó)著名生物化學(xué)價(jià)CesarMilstein在確立有免疫抑制機(jī)理 NobelPrizeSirJamesW.BlackGertrudeB. GeorgeH.DiscoveriesofimportantprinciplesfordrugtreatmentImmunosuppressantdrug：Thefirstcytotoxic NobelPrizeJosephE. E.DonnallFortheirdiscoveriesconcerningorganandcelltransplantationinthetreatmentofhumandiseaseNobelPrizePeterC．eherty（ ）和ROlf ），發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞對(duì)CD4+細(xì)胞的TCR識(shí)別抗原肽受MHCII類(lèi)分子限CD8+細(xì)胞的TCR識(shí)別抗原肽受MHCI類(lèi)分子限 胰-腎聯(lián)合移Figure1.Intraoperativephotographoflaparoscopicinstrumentplacementduringminimallyinvasivelivingdonornephrectomy.Thepatient'sheadistotheleft,withherrightsidedown.Theleft-mostportinthephotographisforthecamera,andtheothertwoareoperatingports.FigureThequalityofthiskidneyremovedbythelaparoscopictechnique,includingthelengthoftherenalarteryandvein,isashighasthatofkidneysremovedbythetraditionalopentechnique.

FigureFourmonthsaftersurgerythedonorhasanexcellentcosmeticresult.Theperiumbilicalextractionincisionwillundergofurtherblanchin erthenextyeartothepointwhereitwillbehardlynoticeable.移 獲 移植管理現(xiàn) 供 缺乏與“ ” ProcurementOrganization,OPO）操作。共享聯(lián)網(wǎng)”（UNOS）來(lái)調(diào) 的供應(yīng)OPO在每個(gè)醫(yī)院或移植中心都設(shè)有移植調(diào)員,協(xié)調(diào)醫(yī)生與患者、醫(yī)生與OPO的關(guān)系供體來(lái) 3070組織庫(kù)（Tissue通過(guò)與OPO組織合作，組織 責(zé)收集和處理捐獻(xiàn)的組織，加以冷凍保 AssociationofTissueBank(AATB)制定移植現(xiàn) U.S.U.S.OrganTransplants(1991-腎移植現(xiàn)

世界最長(zhǎng)腎移植存活者鮑勃菲利普斯（右和DrThomas1963年1月接受了移植手術(shù),供體是患者妹中國(guó)心肝移植現(xiàn) 中國(guó)心肝移植現(xiàn) 目前成為繼、歐洲肝移植后世界腎移植登記系 根據(jù)2007年中民 下發(fā)的《醫(yī)政司關(guān)于建立肝臟、腎臟移植數(shù)據(jù)中心有關(guān)問(wèn)題》(衛(wèi)醫(yī)療便函【2008】152號(hào))精神， 理，療質(zhì)量和 （以下簡(jiǎn)稱(chēng)OTC）成立了中國(guó)腎移植科學(xué)登記系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱(chēng)正式更 各單位通過(guò)登錄CSRKT系統(tǒng) ）進(jìn)行網(wǎng)上數(shù)據(jù)填報(bào)中 移 2003年, 經(jīng)濟(jì)特 捐獻(xiàn)移植條例（草案） 內(nèi)地 2007年5月, 2009年8月 聯(lián)合中 會(huì)總會(huì)啟動(dòng)建 捐獻(xiàn)體系工作 確各級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)對(duì)移植工作的任務(wù)。 捐獻(xiàn)試點(diǎn)工作啟動(dòng)，、、等19個(gè)省份陸2013年8月,《捐獻(xiàn)獲取與分配管理規(guī)定（試行）》，自9月1日起，165家具有移植資質(zhì)的公立醫(yī)院，將開(kāi)展公民自愿的身后器中 移 獲取組織（OPO）在廣州成立，首任主席。這個(gè)將專(zhuān)注于我國(guó)獲取組織的行業(yè)管理，制定行業(yè)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)范，他強(qiáng)調(diào)，對(duì)所有操作捐獻(xiàn)與移植的醫(yī)院和醫(yī)生將中 移 心 捐獻(xiàn)(DCD)指我國(guó)公民在心臟后進(jìn)行的捐獻(xiàn)行為。 、江蘇 等11個(gè)?。ㄊ校╅_(kāi)展心 前19個(gè)省份擴(kuò)展到。 ，累計(jì)實(shí)現(xiàn)公民逝世后捐獻(xiàn)2948例，累計(jì)捐獻(xiàn)7822個(gè)。2014年11個(gè)月的捐因?yàn)槲幕⒌仍?，現(xiàn)階段我國(guó)的公民身后捐獻(xiàn)率僅約0.6/100人口，是世界上捐獻(xiàn)率最低的國(guó)家之一。中 移 判定成立后 捐獻(xiàn)手術(shù)之前所發(fā)生的非計(jì)劃性、非預(yù)見(jiàn) 中 移 會(huì)、市衛(wèi)生局 聯(lián)合宣布，17家三級(jí) 捐獻(xiàn)試點(diǎn)醫(yī)院。組成“市 家”和“市 捐獻(xiàn)市級(jí)醫(yī)學(xué)會(huì)診評(píng)估組”對(duì)于捐獻(xiàn) 將按照與國(guó)際接軌的分配原則，經(jīng)計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)分析后中 移 把那些雖有心跳但無(wú)自主呼吸，腦功能已 性喪失、最終必致 對(duì) 移植來(lái)說(shuō)，捐獻(xiàn)者進(jìn)入 狀態(tài)是進(jìn) 移植的最佳時(shí)機(jī) 中 移 世界上已經(jīng)有89個(gè)國(guó)家都認(rèn)可了“ ”的概念，但是我國(guó)目前 。到2014年上半年，自愿捐獻(xiàn)的腎臟比例已占30%。目前至少有38 中 移 2012 副部 表示，我國(guó)將盡快建 捐獻(xiàn)體系，并承諾 來(lái)獲得移 的畸形方式 捐獻(xiàn)與移 委 我 移植的問(wèn) 腦腦現(xiàn)代化（經(jīng)濟(jì)，交通，保險(xiǎn)網(wǎng)絡(luò)協(xié)作精移植免疫 移植疫應(yīng) TMedawar免疫排斥（immune 表現(xiàn)：HyperacuterejectionAcuterejectionChronicrejectionHistoryHistory ：：小鼠皮膚自體/同系移植不排斥，同種異體移植自體/同系移植不排斥，同種異體移植排首次排斥（術(shù)后10-13天），再次排斥（6-8天再次移植無(wú) 皮膚，則排斥時(shí)間為10-13移植到鼠，排斥（-）；輸入無(wú) T細(xì)胞，則排斥發(fā)現(xiàn)免疫耐首次植皮第5再次植皮第5首次植皮第12Geneticbasisoftransplant Inbredmousestrains-allgenesareTransplantationofskinbetweenstrainsshowedrejectionoracceptancewasdependent eticsofeachSkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofImmunologicalbasisofgraft Transferlymphocytesfromprimedmouse

Primaryrejectione.g.106Na?ve

Secondaryrejectione.g.3移植排 免移植排 免疫應(yīng)抗原特免e.g.10移植排斥反 特異性免疫應(yīng)特異性初次排斥反再次排斥反同種異型移植排斥的免疫學(xué)基一、移植抗 移植物表達(dá)的引起宿主抗移植物免疫應(yīng)答的抗主要組織相容性抗次要組織相容性抗其他同種異型免疫應(yīng) 移植抗 主要組織相容性抗原定位于6 短臂上，由400萬(wàn)個(gè)堿基組成HLA-I類(lèi)抗原(HLA-A,B,C)廣泛表達(dá)于一切有核細(xì)胞表HLA-Ⅱ類(lèi)抗原(HLA-DR,DP,DQ)主要表達(dá)在活化的Mφ、B細(xì)胞、突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及活化的T細(xì)胞次要組織相容性抗原非ABO血型抗原及 相關(guān)抗原， 上H-紅細(xì)胞血型抗組織特異性抗皮膚特異性抗原（SK抗原血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)表達(dá)特異性VEC抗HLA分 概念：抗原提呈細(xì)胞是指具有攝取、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞。在機(jī)體的免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用分類(lèi)1.專(zhuān)職APC：即DC、Mf和B細(xì) APC：內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮及間質(zhì)細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)抗原的處理內(nèi)源性抗原的加工（MHCⅠ類(lèi)途徑外源性抗原的加工（MHCⅡ類(lèi)途徑抗原的提呈D4Ｔ細(xì)胞通過(guò)R識(shí)別Ⅱ類(lèi)分子提呈的外源性抗原肽，D8Ｔ細(xì)胞通過(guò)R識(shí)別類(lèi)分子提呈的的內(nèi)源性抗原肽?？乖岢实倪^(guò)程中需要黏附分子的參與?？乖岢?---T細(xì)胞識(shí)別途 交叉識(shí) 正常情況下T細(xì)胞當(dāng)中的每一克隆，分別識(shí)別由自身MHC分子和外來(lái)抗原肽所形成的表位（間接識(shí)別），而在同種異來(lái)自供者的同種異型MH和外來(lái)抗原肽所形成的表位直接識(shí)別）。受者體內(nèi)有1%--10%的T細(xì)胞能識(shí)別同種異型MHC抗原，故同種異 移植排斥反應(yīng)非常強(qiáng)烈。T細(xì)胞活化途徑（雙信號(hào)途徑 Moleculeon MoleculeonTClassI ClassII B7-1(CD80),B7-2(CD86) CD28,CTLA-4,T4T4，又名152，T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與28B7ThebindingbetweentheTCRandtheMHC/antigenpeptidecomplexisspecificandactsasthefirstsignaltoinduceTcellCo-stimulatorymoleculesthatreinforcethesignalfromtheTCRandinducepositiveactivationofTcellshavebeentermedthesecondsignal,withoutwhichTcellscannotrespondtoantigen.Intercellularadhesionmolecule-1(ICAM-1)Lymphocytefunctionalantigen-1(LFA-1)T淋巴細(xì)胞激活的3種信號(hào)學(xué)

Signal

SignalIL-

IL- SignalRecognitionbyTCR

Muromonab-

T淋巴細(xì)受者CD4+T細(xì)胞(Th)和CD8+TCTLCD8+T細(xì)胞主要識(shí)別MHCI類(lèi)分子APC CD4+CD4+T細(xì)胞分化Th1分泌IL-2、IFN-γ、TNF-等,主要參與細(xì)胞免Th2分泌IL-456910CD4+CD25+Treg細(xì)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì) Sakaguchi等1995年首次，在正常人和小鼠的外周血 調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T抑制靶細(xì)胞IL-表抑制作用接觸依賴(lài)介導(dǎo)靶細(xì)胞溶對(duì)APC的抑制作Treg/Th17平 Th17細(xì)胞是2005年新發(fā)現(xiàn)的T淋巴細(xì)胞亞群，其特點(diǎn)是產(chǎn)生以IL-17為代表的癥細(xì)胞因子。Th17的發(fā)現(xiàn)，改變了人們將Th細(xì)胞主要分為T(mén)h1和Th2的傳統(tǒng)看San等發(fā)現(xiàn)，再次腎移植患者體內(nèi)Th17活性增強(qiáng)，抑制了Treg的功能，從而成了一個(gè)促進(jìn)炎癥反應(yīng)的環(huán)境，增加了排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)Safinia等發(fā)現(xiàn)，在慢性移植腎功能不全患者的腎臟中，主要浸潤(rùn)的是Th1Th17細(xì)胞等，而在移植腎功能良好的患者腎臟中，則是以Treg細(xì)胞為主導(dǎo)多自身免疫性疾病、炎癥性疾病及腫瘤患者中也觀察到Treg/Th17平衡的變化過(guò)客白細(xì)胞(passenger NK細(xì) MHCI類(lèi)分子或MHCI類(lèi)分子-自 細(xì)胞因子、粘附分子和抗體等免疫分子均參與同種移植排斥反應(yīng)胞毒作用(CMC)損傷移植物。活化的Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ和TNF-β能激活巨活化的Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5，促使B細(xì)胞活化、增殖并分化為漿細(xì)胞，分泌免疫球蛋白，發(fā)揮抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)和補(bǔ)體依賴(lài)的急性排斥反應(yīng)中同種反應(yīng)性T細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)、血管胞粘附分子-1(VCAM-1)等，參與T細(xì)胞活化、歸巢單向移植排斥模式(oneway 正常接受同種異體移植術(shù)后，其免疫系統(tǒng)將會(huì)對(duì)移植物發(fā)動(dòng)免疫－宿主抗移植物反應(yīng)(hostversusgraftreaction, 傷，即移植物抗宿主反應(yīng)(graftversushostreaction,GVHR).twowayStarzl, 實(shí)體HVGR和GVHR最終均形成二者共存的現(xiàn)象.微嵌合狀態(tài) 在帶血管 移植中，血管一旦接通，移植物中過(guò)路細(xì) 受增殖，發(fā)生HVGR。此外,受者細(xì)胞也會(huì)進(jìn)入移植物內(nèi)，刺激移植物內(nèi)供者來(lái)源的免疫細(xì)胞，使之激活并發(fā)生GVHR.這種供體和受體細(xì)胞相互移行，長(zhǎng)期存活的移植受者一般均持續(xù)使用免疫抑制劑，在受者處于免疫功能低下的情況下，其體內(nèi)GR和均被削弱，雙方彼此制約而形成一種無(wú)反應(yīng)的微嵌合狀態(tài).實(shí)驗(yàn)研究證明:過(guò)路白細(xì)胞越多的移植物，移出的白細(xì)胞也越多，易形-受者嵌合狀態(tài)。長(zhǎng)期的微嵌合狀態(tài)有可能導(dǎo)致對(duì)移植物的免疫耐受Thedonorleukocytes(includingdendriticcells)promptlymigratedinthebloodtosecondarylymphoidsitesafterorgan移植排斥反 慢性排移植物抗宿主反排斥反應(yīng)的特殊情免疫赦免區(qū)（immunologicallyprivilegedsite母胎耐移植排斥反應(yīng)的Hostversusgraftreaction,

Graftversushostreaction,（一）宿主抗移植物（Hostversusgraft（hyperacute時(shí)間：幾分鐘/幾個(gè)小時(shí)～48小發(fā)生機(jī)制：預(yù)存于受體的抗移植物天然抗體隨血流進(jìn)入移植物，通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，激發(fā)一系列免疫損傷應(yīng)答。過(guò)程補(bǔ)體活化-血小板黏附 -凝血系統(tǒng)活化血栓形-血性壞死～.多見(jiàn)于：血型不符、多次妊娠、反復(fù)輸血、移植過(guò)血移植的超急性排斥反Mechanismshyperacuteallograft組織壞死的移植加速性排斥反 1.術(shù)后1-52.3.處 ，而且處理方法價(jià)格昂 45A移供腎血型A缺血時(shí)間59小基礎(chǔ)免疫方案：CsA+MMF＋強(qiáng)的術(shù)后第3天24h.B超：腎臟飽滿(mǎn)，無(wú)動(dòng)靜脈血栓，腎動(dòng)脈阻力指數(shù)0.94，血流量降低腎穿刺病理：毛細(xì)血管破裂、小血管炎癥和纖維素樣壞 腎穿刺病理：免疫熒 免疫熒光：IgM或IgG和C3沿內(nèi)皮細(xì)胞線狀沉積，在間 8急性排斥反（acute活免疫應(yīng)答～（directpath）后，再刺激并激活免疫應(yīng)答反應(yīng)（indirect分類(lèi)： 主要由抗內(nèi)皮細(xì)胞表面HLA分子的抗體介導(dǎo)，不引起血栓出現(xiàn)移植組織和 血管。對(duì)免疫移植劑治療效果差 36歲,血型B,接受尸體腎移供腎血型B,熱缺血時(shí)間5分鐘冷缺血時(shí)間6小基礎(chǔ)免疫方案：CsA+MMF＋強(qiáng)的術(shù)后3天24h尿量均超過(guò)6000m5肌酐恢復(fù)正常，尿量保持在1500/24h左右，術(shù)后10天突然出現(xiàn)尿量減少，尿量減少至500ml/24h，血肌酐逐漸上升.B超：腎臟飽滿(mǎn)，腎動(dòng)脈阻力指數(shù)0.95腎穿刺病理：間質(zhì)有較多的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn) 500mg/d,連續(xù)沖擊3CsA4.慢性排斥反 （chronic手術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)出慢性排斥反應(yīng)與移植內(nèi)血管內(nèi)皮損傷和免疫復(fù)合物在移植物內(nèi)的沉KidneyTransplantationChronicGraft移植排斥反應(yīng)的分類(lèi)及特類(lèi)反應(yīng)時(shí)反應(yīng)機(jī)超急術(shù)后受者天然抗加急1～5T細(xì)急7～14T細(xì)慢數(shù)月抗體、補(bǔ)體、內(nèi)細(xì)胞（二）移植物抗宿主反（Graftversushost免疫的方向是由移植物針對(duì)宿主，即特定宿主與移植物之間MHC不移植物含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)宿主處于免 或免疫功能?chē)?yán)重缺陷狀移植物抗宿主（Graft-versus-host臨床表現(xiàn)為急性/慢性，難以逆轉(zhuǎn)率高。臨床范分型急性：于1-2個(gè)月慢性：移植手術(shù)后2-3個(gè)月之治療胺基甲基葉酸+環(huán)孢素Early,chronicgraft-versus-hostreactionwithwidespread,almostconfluenthyperpigmentedlichenoidpapulesandtoxicepidermalnecrosis-likeappearanceonknee

GraftversushostAcutegraft-versus-hostreactionwithvividpalmar移植排移植排斥的防正正確的組織配防止移植排斥一.供-受體的配型

直系親屬供者（familialgrafting）：減少HLA配伍的差組織配型（tissuety 群體反應(yīng)性抗 群體反應(yīng)性抗體(PRA),>10%陽(yáng)性；>50%抑制皮質(zhì)類(lèi)固細(xì)胞增殖抑制劑（抑制T細(xì)胞（（抗淋巴細(xì)胞、抗胸腺細(xì)胞、抗CD3與活化Ts細(xì)胞、產(chǎn)生封閉抗體移植免疫抑制劑的進(jìn)年免疫抑制方結(jié)果及主要問(wèn)Pred急性排斥(AR),移植物丟失，，AR,移植物丟失，，,腎存活移植腎1年存活50%，10-AR:60- 移植腎1年存活>90AR(Zenapax,Simulect 21

免疫抑制治療的基本原——聯(lián)合用藥

Signal

SignalIL-

IL- Signal1:RecognitionbyTCR

Muromonab-

Mechanismsof Muromonab-RecognitionMuromonab-AdaptedwithpermissionfromProfessorDr.WalterLandandM.Schneeberger,UniversityofMunich,Mechanismsof -AdaptedwithpermissionfromProfessorDr.WalterLandandM.Schneeberger,UniversityofMunich,Mechanismsof

Signal

M

TCSignal1:RecognitionbyTCRTCAdaptedwithpermissionfromProfessorDr.WalterLandandM.Schneeberger,UniversityofMunich,CompositeDownstreamEffectsof Sirolimus,Signal

Sirolimus,

EffectorFunctionIL-

免疫抑制劑作用機(jī)

TMMF

IL-4,IL-5,IL-B

留在細(xì) 由CellCept由CellCept

細(xì)胞毒T

CellCeptCellCept CellCept 克隆增CellCept

腎 臟腎臟耐受的誘

照射X線照射（全淋巴照射-細(xì)胞破壞紫外線照射（滅活傳遞細(xì)胞功能，活化藥物抗體①抗淋巴細(xì) 、抗T細(xì)胞表面分子抗體使得T細(xì)胞②血漿置換術(shù)去除受者針對(duì)血型抗原的免疫耐受誘導(dǎo)策

Signal

問(wèn)問(wèn) ：小動(dòng)物成功的策略在人類(lèi)并不成功嵌合臨床研 進(jìn)StephenI.Alexander,NeilSmith,MinHu,etal.ChimerismandToleranceinaRecipientofaDeceased-DonorLiverTransplant.[J].NEnglJMed2008,358:369-374.TatsuoKawai,BenedictCosimi,ThomasR,etal.Spitzer,HLA-MismatchedRenalTransplantationwithoutMaintenanceImmunosuppression.[J].NEnglJMed2008;358:353-361.JohnD.Scandling,StephanBusque,SussanDejbakhsh-Jones,etal.ToleranceandChimerismafterRenalandHematopoietic-CellTransplantation.[J].NEnglJMed2008;358:362-368.d1-d10全淋巴照射80cGy/ 34結(jié)果：1例持久嵌合，術(shù)后6個(gè)月d-1~d1抗CD2單克隆抗d-1胸腺照射700cGy/干細(xì)胞輸注后腎移結(jié)果：5例一過(guò)性嵌合，4例d240-d422停靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物免疫耐受的探索研BasicAABCD

oRecipient:totallymphoidoD-3～D-lymphnodesand

Spleenandabdominal

Subdiaphragmaticnodes(IliacArteryandDonorPreoperativeMedicalHairPreoperativeSterile BecarriedtooperationRoboticKidneyLaminarflowImmunosuppressive(oneoftheInductionintra-operative:50mg;D2:50mg;D4:50mg;D6:D- :300mg :100mg :200mg D2 :250mg D15～D26 ImmunosuppressiveD-2.0g 2.0g D13~1.0g 1.5g Immunosuppressiveintra-operativeD1- D11~D41 :30mgqd(prednisolone)—15mg reduce5mgperweek StemRenalScr（μmol/LBloodStem Stem

Stemcell LymphocyteStem Stem Stem90

Bcell%Tcell% Thcell% Tscell%NK%放療放療放療Mixedlymphocytereaction(onePatient PatientFigure1.InVitroResponsesoftheRecipient’sPBMCtoStimulationbyMonitoringimmunestatesoftherenaltransplantationrecipientsbydetectingregulatoryTI.RestingTreg+I.RestingTreg+III.Cytokine-secretingImmunity30，899-911，June Oneweekafter Twoweeksafter

Oneweekafter TwoweeksafterCD4+Foxp3+TregRoutineRoutineThepercentageofCD4+Foxp3+TregcellsindifferentSimilarSimilarGVHD(patientFollowup(1Bloodroutine:WBC,PLT,RBCNoInductionStemChimerismandTregandMonitorRiskofDonorHematopoieticStemCellsinKidneyTransplantCD4+CD25+Tcells:8.61%CD4+Foxp3+Tcells:CD4+CD25+Tcells:0.00%CD4+Foxp3+Tcells:CD4+CD25+Tcells:0.02%CD4+Foxp3+T CD4+CD25+Tcells:0.09%CD4+Foxp3+T同種異體腎移植術(shù)后2CD4+CD25+Tcells:0.03%CD4+Foxp3+TCD4+CD25+Tcells:5.84%CD4+Foxp3+Tcells:誘導(dǎo)免疫耐受進(jìn)阻斷抗移植物特異性免疫應(yīng)封閉MHC肽段 工合成供者M(jìn)HC分子的模擬肽調(diào)節(jié)Th阻斷Th1細(xì)胞及其分泌CK的效應(yīng)，或增強(qiáng)Th2細(xì)胞及其分泌CK清 性淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐利用HLA-G抑制NK, 應(yīng)用T細(xì) 建立受體體內(nèi)嵌合體誘導(dǎo)免疫耐

過(guò)繼性輸注Treg細(xì)同種抗原特異性抑制同種反應(yīng)性T細(xì)胞激活、增殖，并誘導(dǎo)其失能或阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部阻斷移植物局部產(chǎn)生的趨化因免疫耐受成功關(guān)鍵在于免疫識(shí)別改變和免疫耐受非

自增殖分免疫重克隆選

耐供者造血干細(xì)

排免疫應(yīng)答格嵌合移植母胎耐可視為一種特殊的同種不被排斥的原因在 對(duì)其產(chǎn)生疫耐受，可能機(jī)制組織相容性抗原長(zhǎng)期刺 淋巴胞，使其興奮下降，刺激閾 滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典的HAⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)抗原，但表達(dá)非經(jīng)典的LA抗原，后者通過(guò)與滋養(yǎng)層局部的N細(xì)胞和CL表面的KI結(jié)合，啟動(dòng)抑制信號(hào)，抑制效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，從而形成妊娠免疫耐受.中樞免疫耐自我更維自我更維持分克隆選免疫識(shí)中樞環(huán)細(xì)胞嵌調(diào)節(jié)性細(xì)胞集聚和誘效應(yīng)性細(xì)胞轉(zhuǎn)化和調(diào)節(jié)性細(xì)胞集聚和誘效應(yīng)性細(xì)胞轉(zhuǎn)化和調(diào)免疫細(xì)胞嵌免疫穩(wěn)態(tài)形課 ：劉光 參加單位：復(fù)旦大學(xué)、同濟(jì)大免疫耐干細(xì)胞移克異種移

異種移

豬---人類(lèi)移植組織 的最佳來(lái)異 移植 ：內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)

上世紀(jì)90

源性逆轉(zhuǎn) 存在，最終世界衛(wèi)生組織 都明令，在找到解決辦法（

）從靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng) 到人類(lèi)

編輯技術(shù)，敲除了 組中可能有害

的意義重大 《科學(xué)》雜 審稿，并提 異種移植過(guò)程中的超急排斥反（HARin

一些天然抗體（naturalantibody）介天然抗體識(shí)別豬細(xì)胞表面的異種抗原（xenoantigen）表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的a-1,3天然抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后激活補(bǔ)體，手術(shù)后幾分鐘至數(shù)小時(shí)之內(nèi)就可導(dǎo)致移植 血管栓塞、壞死HAR的可能途

在術(shù)前用帶有a-1,3Gal糖基的微球柱吸附清除 抑制補(bǔ)體在被移植組織細(xì)胞表面的活將豬的a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移 敲轉(zhuǎn)染人膜型補(bǔ)體抑制因

②表達(dá)人膜型補(bǔ)體抑制因子（CD46、D55和CD59等）的轉(zhuǎn) 豬。表達(dá)于豬組織細(xì)胞表面的人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白能夠有效地抑制人補(bǔ)的活化，從阻斷HR的發(fā)遲發(fā)型異種排斥反（Delayedxenograft

移植物在數(shù)天后被排局部出現(xiàn)單核細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤(rùn)慢性異種排斥反

工程豬

卵

表達(dá)人CD46CD55和CD59

豬-人皮膚移豬-人胰島移豬-人心臟瓣膜移 豬肝臟體外灌免疫（hyperacute延遲性異種排斥(delayedxenograft或急性血管性排斥反(acutevascular細(xì)胞性排斥反（cellmediated

HAR防治措

抗/特異性:體 灌注/Galα(1,3)Gal層析柱/輸注碳水化合物或補(bǔ)消除補(bǔ)體：CVF，抗補(bǔ)體抗抑制補(bǔ)體：肽，抗體，可溶性補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋轉(zhuǎn) 表達(dá)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白抗預(yù)防Galα(1,3)Gal表同 重組使 失 表達(dá)α-競(jìng)爭(zhēng)底物, 表達(dá)α1,2異種動(dòng)物源性疾病PigEndogenous ,

供體動(dòng) 修飾 受體 編碼表達(dá) 轉(zhuǎn) 、細(xì)菌 的天然屏障血血細(xì)胞比容人為40%，豬為電解激素和其它生化指 白蛋白,膽固醇水平較人

內(nèi)源性逆轉(zhuǎn) Diagrammaticrepresentationoftheimmunologicalchallengesinpig-to-primatetransplantation.Xenograftsmayhavetogetthroughuptothree'hoops'(phases)ofhostresponsebeforelong-termgraftacceptancecanbeachieved. ShanghaiKeyLaboratoryofOrgan籌建：2009年；成立：2010依托：中山醫(yī)院/肺科醫(yī)副 副 許腎移 肝移 心移 肺移免疫排斥與耐損傷機(jī)制與保移植臨床HumImmunol.2007，68:135Transplantation.2007，27:746中華移植雜志.2009，30：156入組13費(fèi)用6-72-3ABCDABCD淋照腎移干細(xì)移隨撤嵌合體形成，嵌合率ZhaoT,etal.TransplantProc2012ZhaoT,etal.TransplantProc2013WangJN,etal.JSurgRes2012 WangM,etal.JCell.Mol.Med敲敲WuDJ,etal.JTranslMed.WangJN,etal.JProteomeRes.11個(gè)11個(gè)特異敏感無(wú)創(chuàng)免CWuD,etal.JProteomeRes.I、IIIII2011.4.102011.4.10ZhuTY,etal.JTheorBiol.QianMJ,etal.JProteomics.2013免疫排斥與耐損傷機(jī)制與保移植臨床合成穩(wěn)定型合成穩(wěn)定型心肝腎肺腦等多強(qiáng)大保護(hù)作楊橙國(guó)科學(xué)：化學(xué)，2013YangC,etal.ExpBioMed.201323次，他引21 半衰期約9分 PP

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