肺動脈高壓新近指南解讀

肺動脈高壓新近指南解讀

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院-北京呼吸疾病研究所王辰翟振國謝萬木肺動脈高壓(Pulmonaryarteryhypertension,PAH)屬于肺循環(huán)疾病中的一個重要類別。由于現(xiàn)代醫(yī)療技術的進步與發(fā)展，人們對肺動脈高壓的認識也日趨深入。2003年威尼斯第三屆世界PAH會議上，修訂了PAH的臨床分類標準；美國胸科醫(yī)師協(xié)會(Americancollegeofchestphysician,ACCP)和歐洲心臟病協(xié)會(Europeansocietyofcardiology,ESC)分別于2004年7月和12月制定了PAH的診斷和治療指南，提出了很多指導性意見。與1998年Evian分類比較，新的分類方法和推薦意見更全面、操作更方便，更有利于臨床醫(yī)師評估病情及制訂規(guī)范化治療和預防措施，也更便于推廣。近3年來幾種治療肺動脈高壓的新藥的問世以及相應的臨床研究的開展，對肺動脈高壓的治療也出現(xiàn)了一些新的治療策略，在此基礎上，2007年6月ACCP專家委員會在《Chest》上發(fā)表了更新的肺動脈高壓內科治療指南，對加用原則和聯(lián)合治療提出了一些新的觀念。2007年美國呼吸學會(ATS)會議進一步闡述了肺動脈高壓2003年修訂后的分類標準，并重點講述了如何應用指南指導治療、肺動脈高壓的聯(lián)合治療、左心疾病引起的肺動脈高壓的診斷和治療。會議關注到了第I類肺動脈高壓——特發(fā)性肺動脈的遺傳方面進展，第W類肺動脈高壓一一慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)的研究進展，第III類肺動脈高壓中的COPD患者合并肺動脈高壓的治療。在家族性肺動脈高壓中可以觀察到BMPR2基因變異，并對它的潛在作用機制有著深入研究。一、關于肺動脈高壓的基本概念和臨床分類PAH由多種心、肺或肺血管本身疾病所引起，表現(xiàn)為肺循環(huán)的壓力和阻力增加，可導致右心負荷增大，右心功能不全，肺血流減少，而引起一系列臨床表現(xiàn)。由于肺靜脈壓力主要取決于左心房壓力的變化，因此，多以肺動脈壓力表示肺靜脈壓力。目前廣泛采用的PAH血流動力學定義為：靜息狀態(tài)下肺動脈平均壓＞25mmHg，或運動狀態(tài)下＞30mmHg。而相應的肺毛細血管嵌壓小于15mmHg.新的PH分類方法的特點體現(xiàn)在以下幾個方面。以特發(fā)性PAH(Idiopathicpulmonaryarterialhypertension,IPAH)和家族性PAH(Familialpulmonaryarterialhypertension,FPAH)替代原發(fā)性PAH(primarypulmonaryhypertension,PPAH)。近50年來PPAH用于病因不清的PAH,而食欲抑制劑、結締組織病、門脈高壓等已知病因引起的PAH都歸為繼發(fā)性PAH。繼發(fā)性PAH在第2屆世界PAH會議Evian分類中已被停止使用，而PPAH的診斷名稱已為醫(yī)學界廣泛熟悉和接受，當時仍被保留。近年來，在部分PAH患者中骨形成蛋白II型受體(Bonemorphogeneticproteinreceptor-II,BMPR-II)基因突變的發(fā)現(xiàn)，促使新的分類標準中用“IPAH”的診斷名稱取代“PPAH”。新分類明確了某些危險因素或疾病相關性PAH,包括結締組織病、先天性體肺分流、門脈高壓、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、藥物和毒素，以及糖原累積癥、高雪病、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、血紅蛋白病、骨髓增生異常綜合征、脾切除等；由于近年來毒品和藥物濫用的問題，強化了藥物和中毒相關的PAH。目前發(fā)現(xiàn)肺靜脈閉塞病(PVOD)和肺多發(fā)性毛細血管瘤(PCH)在病理學上有相似表現(xiàn)，在新分類中被共同列在同一個亞類中。新的指南分類中對其他幾個分類的概念的內涵進行了延展，體現(xiàn)了PAH研究的深入與擴展。對先天性體－肺分流性疾病進行重新歸類；肺靜脈高壓主要指左心房/室病變或左心瓣膜病引起肺靜脈淤血和壓力增高者，如左心衰竭、二尖瓣狹窄、關閉不全等，此時肺動脈內的血液只有克服肺靜脈高壓才能通過毛細血管流向肺靜脈，肺動脈壓力常增高。低氧血癥相關的PAH簡稱為肺疾病和低氧性PAH,缺氧或伴有肺毛細血管床破壞為其主要原因。慢性血栓和/或栓塞性PAH,除了包括近端或遠端的肺血栓栓塞外，還包括腫瘤、寄生蟲、異物等的引起的栓塞。表1PAH的分類命名(2003，威尼斯)RevisedNomenclatureandClassificationofPH(2003)肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertension,PAH)特發(fā)性(idiopathicPAH,IPAH)家族性(familialPAH,FPAH)相關因素(associated,APAH)膠原血管病(Collagenvasculardisease)分流性先天性體-肺分流(Congenitalsystemictopulmonaryshunts)各種類型(large,small,repairedornonrepaired)門脈高壓(Portalhypertension)HIV感染(HIVinfection)藥物/毒素(Drugsandtoxins)其他(Other)糖原蓄積癥(glycogenstoragedisease)高雪病(gaucherdisease)遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditaryhemorrhagictelangiectasia)血紅蛋白病(hemoglobinopathies)骨髓增生異常(myeloproliferativedisorders)脾切除(splenectomy)肺靜脈和/或毛細血管病變所致(Associatedwithsignificantvenousorcapillaryinvolvement)肺靜脈閉塞病(Pulmonaryveno-occlusivedisease)肺毛細血管瘤(Pulmonarycapillaryhemangiomatosis)新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(Persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn)肺靜脈高壓(Pulmonaryvenoushypertension)左房/左室性心臟病(Left-sidedatrialorventricularheartdisease)左心瓣膜病(二尖瓣或主動脈瓣)(Left-sidedvalvularheartdisease)肺疾病和低氧血癥相關的PH(Pulmonaryhypertensionassociatedwithlungdiseasesandhypoxemia)慢性阻塞性肺疾病(COPD)間質性肺疾病(Interstitiallungdisease)睡眠呼吸障礙(Sleep-disorderedbreathing)肺泡低通氣病變(Alveolarhypoventilationdisorders)慢性高原缺氧暴露(Chronicexposuretohighaltitude)慢性血栓和/或栓塞性PH(PHduetochronicthromboticand/orembolicdisease)肺動脈近端血栓栓塞(Thromboembolicobstructionofproximalpulmonaryarteries)肺動脈遠端血栓栓塞(Thromboembolicobstructionofdistalpulmonaryarteries)肺栓塞(Pulmonaryembolism)腫瘤、寄生蟲、異物等(tumor,parasites,foreignmaterial)其他復雜疾病(Miscellaneous)結節(jié)病(Sarcoidosis)組織細胞增生癥X(histiocytosisX)淋巴管瘤病(Lymphangiomatosis)肺靜脈壓迫性病變(compressionofpulmonaryvessels)淋巴結腫大，腫瘤，纖維素性縱隔炎(adenopathy,tumor,fibrosingmediastinitis)二、關于肺動脈高壓的病因和流行病學關于PAH流行病學，迄今沒有確切的資料，美國國立衛(wèi)生院NIH)報道“原發(fā)性PAH”發(fā)生率為1?2/百萬人。歐洲一項病例注冊研究中發(fā)現(xiàn)特發(fā)性、家族性、減肥藥相關、結締組織病相關、先心病相關、門靜脈高壓、HIV感染相關的PAH患者的比例分別為39.2%,3.9%,9.5%,15.3%,11.3%,10.4%和6.2%，占總人群的15%。1998年全美住院患者的統(tǒng)計資料中發(fā)現(xiàn)，PAH發(fā)病率為30?50/百萬，死亡率為3.1/10萬人。PAH是結締組織疾?。–TD）重要的并發(fā)癥，其中進行性系統(tǒng)性硬化最多見，發(fā)病率為9%,其次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和混合結締組織疾病。資料顯示硬皮病患者PAH的發(fā)病率為6%?60%系統(tǒng)性硬皮病患者中大約33%繼發(fā)有PAH,同時合并或不合并肺間質纖維化。而CREST綜合征的患者大約有60%繼發(fā)PAH。類風濕性關節(jié)炎（RA）在65歲以上的人群中發(fā)病率高達5%,沒有其他心肺基礎疾病的RA患者中有21%合并輕度的PAH。慢性肝病和門脈高壓容易發(fā)生PAH,美國NIH門脈高壓患者中有8%存在PAH；肝移植患者PAH發(fā)生率分別為4%?5%；其發(fā)生機制尚不清楚，可能與肝臟清除的血管收縮物質和血管增殖物質由門—體分流直接進入肺循環(huán)有關。HIV感染者PAH發(fā)生率0.5%；而瑞士和法國的HIV感染者中，5年PAH發(fā)生率分別為0.57%和0.1%?0.2%?？赡苁荋IV通過逆轉錄病毒有關介質的釋放，激活巨噬細胞和淋巴細胞引起PAH。減肥藥物如阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等可能導致PAH。抑制食欲藥物和PAH存在明顯相關關系，相對危險為6.3，且與服藥時間明顯相關，服藥時間大于3月相對危險估計23.1。歐美國家報道新型食欲抑制劑芬氟拉明與PAH有關。鐮刀細胞病并發(fā)PAH的發(fā)病率約為20%?40%，其它類型的溶血性貧血如遺傳性球形細胞增多癥、地中海貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等并發(fā)PAH的發(fā)病率與之相似。大約10%?20%睡眠呼吸障礙患者合并有PAH。艾森曼格綜合征中PAH發(fā)生率僅為3%,而當缺損大于1.5cm分流量較大時，發(fā)生率則高達50%，對進行早期糾正可防止PAH發(fā)生。遺傳學研究發(fā)現(xiàn)BMPR-II基因突變是許多家族性和特發(fā)性PAH的發(fā)病基礎。目前已發(fā)現(xiàn)46種BMPR-II基因突變類型，其中60%的BMPR-II基因突變可提前中止轉錄過程，攜帶BMPR-II基因突變人群中僅有15%?20%可發(fā)生PAH,因此BMPR-II在PAH發(fā)病中的作用有待進一步研究。由于IPAH女性的發(fā)病率較高，許多患者體內可發(fā)現(xiàn)獨特的白細胞抗原表型和自身免疫性抗體,用免疫抑制劑治療后IPAH病情好轉等，提示免疫因素也可能在IPAH的發(fā)病機制中起重要作用。三、關于肺動脈高壓的病理、病理生理和發(fā)病機制各種PAH病理學改變相似，但這些病變在肺血管床中的分布和所占比例不同。（一）肺動脈病變主要見于IPAH、FPAH和APAH。主要組織病理學改變包括中膜增生肥厚、內膜增生、外膜增厚以及叢樣病變（complexlesions）。由于肌性動脈中膜內的平滑肌纖維肥厚、增生以及結締組織基質和彈力纖維增多，肺泡前和泡內肺動脈中膜截面積增加，表現(xiàn)為中膜增厚；內膜增生細胞可呈現(xiàn)成纖維細胞、肌成纖維細胞、平滑肌細胞特征，并表現(xiàn)為向心層狀、非向心或向心性非層狀增厚；外膜增厚較難判斷，見于多數(shù)PAH患者；叢樣病變是指局灶性內皮過度分化增生，并伴有肌成纖維細胞、平滑肌細胞、細胞外基質的增生；動脈炎以動脈壁炎細胞浸潤和纖維素樣壞死為特征可能與叢樣病變有關。（二）肺靜脈病變主要見于肺靜脈閉塞癥。特征表現(xiàn)在以下幾個方面：不同直徑的肺靜脈和肺小靜脈出現(xiàn)彌漫性、不同程度的閉塞，可為完全性閉塞或偏心性層狀阻塞；肺泡巨噬細胞、II型肺泡上皮細胞的胞漿及細胞間質中含鐵血黃素沉積；毛細血管擴張、突出變形，肺小動脈出現(xiàn)中膜肥厚和內膜纖維化；肺小葉間隔常出現(xiàn)滲出，進一步發(fā)展可出現(xiàn)肺間質纖維化。叢樣病變和纖維素樣動脈炎的改變不見于閉塞性肺靜脈病。（三）肺微血管病變也稱肺毛細血管瘤。是一種罕見的病理情況。主要表現(xiàn)在以下幾個方面：以肺內毛細血管局限性增殖為特征，呈全小葉和部分小葉分布；異常增生的毛細血管可穿過動靜脈壁，侵犯肌層，引起管腔狹窄；病變區(qū)域可見巨噬細胞和II型肺上皮細胞含鐵血黃素沉積；肺動脈也可出現(xiàn)明顯的肌層肥厚和內膜增生。PAH的病理生理和發(fā)病機制一直是該領域研究熱點。目前認為PAH的發(fā)生是一個多種因素參與的過程，涉及多種細胞和生物化學路徑。肺血管阻力升高的機制包括：血管收縮、肺血管壁閉塞性重塑、炎癥反應和血栓形成。PAH不同發(fā)病機制之間的相互作用并不清楚，還有待進一步研究，以便確定引發(fā)PAH的最先觸發(fā)點和最好的治療靶點。1．肺血管收縮在PAH發(fā)生早期起主要作用，主要與以下幾個因素有關：肺血管平滑肌細胞K+離子通道表達或功能異常；血管擴張劑和抗增殖物如血管活性腸肽的血漿水平降低；血管內皮功能異常時縮血管物質血栓素A2(TXA2)和內皮素-1(endothelin-1,ET-1)生成增多，而舒血管物質一氧化氮(NO)和前列環(huán)素生成減少。2．肺血管重塑PAH隨病情進展，出現(xiàn)內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等過度分化增生，并累及血管壁各層，導致閉塞性病變；血管壁外膜細胞外基質產(chǎn)物如膠原、彈力蛋白、纖維結合素以及粘膠素增多；血管生成素-1(angiopoietin-1)是肺血管發(fā)育的關鍵細胞因子，PAH患者其濃度增高，且與病情成正相關。3．炎癥反應炎性細胞和血小板在PAH的發(fā)生中具有重要作用。炎癥細胞在PAH的病變部位廣泛存在，并且伴有促炎癥介質明顯升高。另外，觀察到血小板中的縮血管物質5-羥色胺(5-HT)的代謝途徑在PAH時也發(fā)生了改變。4．原位血栓形成研究證實PAH存在凝血狀態(tài)異常，在彈性動脈和微循環(huán)血管中常可見血栓。在IPAH患者反映凝血酶活性的纖維蛋白肽A水平以及TXA2濃度均升高。5．遺傳機制家族研究發(fā)現(xiàn)FPAH存在BMPR-II基因突變，但此突變和PAH發(fā)生之間的確切關系仍不明確°BMPR-II突變者中僅有20%發(fā)病，顯然還有其他因素參與發(fā)病。與PAH相關的其他基因多態(tài)性包括5-羥色胺轉運體基因、一氧化氮合酶(ec-NOS)基因、氨甲酰合成酶基因等，或任何能夠破壞肺血管細胞生長調控的刺激。此外，在家族性或非家族性遺傳性出血性毛細血管擴張癥的PAH患者發(fā)現(xiàn)有TGF-Bv受體、激活素受體樣激酶-1(activin-receptor-likekinase1，ALK-1)和內皮因子(endoglin,與內皮細胞增殖相關的抗原，調節(jié)組織修復和血管生成，被認為是一種TGF-B受體突變。血管收縮，血管重塑，原位血栓形成導致了肺血管阻力增加，鉀通道表達和功能異常以及內皮功能不全與過度的肺血管收縮有關，并且導致了血管舒張因子的缺乏，從而導致肺血管收縮和重塑，PAH形成。PAH患者體內可能存在血管舒張因子和收縮因子的失衡、生長抑制因子和促有絲分裂因子的失衡以及抗栓和促凝因素的失衡。四、關于肺動脈高壓的臨床表現(xiàn)和診斷策略PAH臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷難度較大。而病理、病因識別技術的提高促進了PAH的臨床診斷。肺動脈高壓的診斷應包括以下四個方面：結合臨床表現(xiàn)和危險因素識別可疑的肺動脈高壓的患者；對高危或疑診患者行血流動力學檢查，明確是否存在肺動脈高壓；對證實肺動脈高壓患者進行病因學分析和臨床歸類；對肺動脈高壓進行臨床評估和功能評價。結合臨床表現(xiàn)和危險因素，進行初步檢查識別可疑的肺動脈高壓的患者1．臨床表現(xiàn)最常見的癥狀為進行性活動后氣短，以及乏力、暈厥、胸痛、咯血、雷諾現(xiàn)象等，臨床上無基礎心肺疾病的人出現(xiàn)呼吸困難，或出現(xiàn)不能單純用心肺疾病來解釋的呼吸困難，都應考慮到PAH的可能。嚴重病例會于靜息狀態(tài)下出現(xiàn)癥狀。出現(xiàn)右心衰竭時可表現(xiàn)為下肢水腫、腹脹、厭食等；相關疾病的某些癥狀如結締組織病的各種皮疹、紅斑、關節(jié)腫痛等。體征包括左側胸骨旁抬舉感、肺動脈瓣第二心音(P2)亢進、分裂，劍突下心音增強；胸骨左緣第二肋間收縮期噴射性雜音，肺動脈明顯擴張時，可出現(xiàn)肺動脈瓣關閉不全的舒張早期反流性雜音，即Graham-Steel雜音；右室擴張時，胸骨左緣第四肋間聞及三尖瓣全收縮期反流性雜音，吸氣時增強。右心衰竭的患者可見頸靜脈充盈、肝臟腫大、外周水腫、腹水以及肢端發(fā)冷?？沙霈F(xiàn)中心型紫紺。肺部聽診往往正常。2．常規(guī)檢查心電圖：右心室肥厚或負荷過重、以及右心房擴大改變可作為支持肺動脈高壓的診斷依據(jù)，但心電圖對診斷PH的敏感性和特異性均不高，不能僅憑心電圖正常就排除PH。胸部X線：多可發(fā)現(xiàn)異常，包括肺門動脈擴張伴遠端外圍分支纖細“截斷”征)、右心房室擴大。還可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺靜脈高壓。胸片正常不能排除輕度的左心疾病所致或肺靜脈閉塞性PH。動脈血氣分析：動脈血氧分壓（PaO2）通常正?；蛏缘陀谡Ｖ?，動脈血二氧化碳分壓（PaC02）常因過度通氣而降低。（二） 對高?；蛞稍\患者行血流動力學檢查，明確是否存在肺動脈高壓1.超聲心動圖經(jīng)胸多普勒超聲心動圖（transthoracicDoppler-echocardiography,TTE）是一項無創(chuàng)篩查方法。可以較清晰的顯示心臟各腔室結構變化、各瓣膜運動變化以及大血管內血流頻譜變化，間接推斷肺循環(huán)壓力的變化。超聲心動圖能夠間接定量測定肺動脈壓。常用方法包括：三尖瓣返流壓差法，通過伯努力方程（4v2,v表示三尖瓣返流峰速）計算收縮期右心房室壓差，加上右房壓即等于肺動脈收縮壓；右室射血間期法，運用右室射血前期、右室射血時間、血流加速時間、血流減速時間等參數(shù)，通過建立的回歸方程式估測肺動脈壓。肺動脈壓力增高引起的某些間接征象，包括右心室肥大、肺動脈內徑增寬和膨脹性下降、三尖瓣和肺動脈瓣返流等有助于診斷。超聲心動圖有助于鑒別診斷和病情評估，可發(fā)現(xiàn)左、右心室直徑和功能，三尖瓣、肺動脈瓣和二尖瓣的異常，右心室射血分數(shù)和左心室充盈情況，下腔靜脈直徑以及心包積液等，還能夠直接判斷心臟瓣膜和左室舒縮功能，明確是否存在PVH的因素；TTE有助于左心瓣膜性心臟病和心肌病所致肺靜脈高壓以及先天性體一肺分流性心臟病的確診；明確分流性先天性心臟病，有助于先天性心臟病的診斷。聲學造影有助于卵圓孔開放或小的靜脈竇型房間隔缺損的診斷。而經(jīng)食管超聲可用于小的房間隔缺損的診斷和缺損大小的確定。右心漂浮導管檢查右心漂浮導管測壓是目前臨床測定肺動脈壓力最為準確的方法，也是評價各種無創(chuàng)性測壓方法準確性的“金標準”除準確測定肺動脈壓力外，其在PAH診斷中的作用還包括：①測定肺動脈楔嵌壓，提示診斷肺靜脈性PAH；②測定心腔內血氧含量，有助于診斷先天性分流性心臟病。嚴格講如無右心導管資料不能診斷PAH，ACCP診治指南建議，所有擬診肺動脈高壓者均需行右心導管檢查以明確診斷、明確病情嚴重程度及指導治療。右心導管可用于證實PAH的存在，評價血流動力學受損的程度、測試肺血管反應性。右心導管檢查時應測定的項目包括：心率、右房壓、肺動脈壓（收縮壓、舒張壓、平均壓）、肺毛細血管嵌楔壓（PCWP）、心輸出量（用溫度稀釋法，但有先天性體肺循環(huán)分流時應采用Fick法）、血壓、肺血管阻力（PVR、和體循環(huán)阻力、動脈及混合靜脈血氧飽和度（如存在體循環(huán)分流，靜脈血標本應取上腔靜脈血）。PAH的判定標準：靜息mPAP>25mmHg，或運動時mPAP>30mmHg，并且PCWPW15mmHg，PVR>3mmHg／L／min（Wood單位）。（三） 對證實肺動脈高壓患者進行病因學分析和臨床歸類不同類型PAH治療原則不同，因此，當明確PAH后還應做出分類診斷。一方面，應仔細詢問病史，如有無減肥藥物服用史、有無肝臟或心臟基礎疾病、結締組織疾病、血栓危險因素等相應病史；另一方面，各型PAH具有相應不同的臨床特點，需要仔細鑒別。如不能明確，應進行相應輔助檢查以助于進一步分類診斷：血液學檢查血常規(guī)、血生化應作為常規(guī)檢查；血清學檢查某些自身抗體如抗Scl-70抗體、抗RNP抗體、抗核抗體（包括抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體等、以及類風濕因子，對于診斷結締組織病相關性PAH意義較大，抗核抗體滴度有意義升高和（或）有可疑CTD臨床征象的患者都應進一步行血清學檢查；肝功能與肝炎病毒標記物、甲狀腺功能、HIV抗體的檢查也可提示門脈高壓、甲狀腺疾病及HIV感染相關性PAH的可能；抗磷脂抗體檢查，即狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體等有助于篩查有無易栓癥。右室負荷過重的PAH患者腦鈉肽（BNP、升高，且與右心功能不全嚴重程度及病死率相關，PAH患者治療前和治療后肌鈣蛋白升高提示預后不佳。神經(jīng)內分泌激素如去甲腎上腺素和ET-1血漿水平與生存率相關。肺功能測定PAH患者一般呈輕度限制性通氣障礙和彌散功能障礙，無氣道阻塞，CO肺彌散量（DLco、通常是降低的，占預期值的40%?80%；如表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙或嚴重限制性通氣功能障礙，提示存在慢性阻塞性肺?。–OPD）,間質性肺?。↖LD、等診斷提供幫助，多為低氧性PAH。多導睡眠監(jiān)測對伴有打鼾的PAH患者應行多導睡眠監(jiān)測，以診斷睡眠呼吸障礙引起的低氧性PAH。4．肺通氣灌注掃描如果肺通氣灌注掃描表現(xiàn)為不同程度的肺段或肺葉灌注缺損，提示存在診斷慢性栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）,而其他類型的PAH無此表現(xiàn)。PAH患者肺通氣/灌注顯像結果可完全正常。鑒別CTEPH與IPAH的敏感性和特異性分別高達90%?100%和94%?100%。需注意，肺靜脈閉塞癥同樣可見通氣/灌注不匹配現(xiàn)象，因此，需要進一步檢查。5．CT檢查包括普通CT、高分辨CT以及CT肺動脈造影，根據(jù)不同的臨床情況選用oHRCT能發(fā)現(xiàn)間質性肺病、肺氣腫，以及淋巴結疾病、胸膜陰影、胸腔積液。當出現(xiàn)雙側小葉間隔線增厚，小葉中心邊界不清的小結節(jié)狀模糊影，常提示肺毛細血管瘤。對肺實質性疾?。ㄈ鏑OPD、彌漫性間質性肺疾?。┑脑\斷意義重大,此外對腫瘤、纖維縱隔炎等引起的PAH也有較高的診斷價值。如肺灌注顯像提示段或亞段肺灌注缺損，而通氣正常，即通氣/灌注不匹配，應選擇行CT肺動脈造影（CTPA）檢查，為判定CTEPH的存在及病變程度提供依據(jù)。6．肺動脈造影和磁共振成像經(jīng)CTPA仍不能明確診斷的患者，應行肺動脈造影檢查。肺動脈造影應作為CTEPH的常規(guī)檢查，用以判定CTEPH患者能否進行肺動脈血栓內膜剝脫術，磁共振成像技術在PAH患者的應用呈增加趨勢，可用來評價心肺循環(huán)病理改變和功能狀態(tài)，但目前尚不成熟。（四）對肺動脈高壓患者進行病情嚴重程度的評估和動能評價PAH尤其是PAH嚴重度的評估對治療方案的選擇以及預后判斷具有重要意義，評估主要從以下幾個方面：肺動脈壓力一般根據(jù)靜息狀態(tài)下肺動脈平均壓將PAH分為三級，輕度：26?35mmHg；中度：36?45mmHg；重度：＞45mmHg，此為PAH的血流動力學分級。靶器官損害主要指右心結構和功能的改變。肺動脈壓力的增加，右心后負荷加大，出現(xiàn)代償性右心室肥厚；隨病情進展，肺動脈壓進一步增加，右心失代償出現(xiàn)形態(tài)學改變即右房和右室擴大；最終出現(xiàn)右心衰竭。有無靶器官損害以及損害程度與PAH患者預后關系密切，超聲心動圖及右心導管檢查有助于右心功能的判斷。功能分級參照紐約心臟學會（NYHA）心功能分級標準，即I級：體力活動不受限，日?；顒硬灰疬^度的呼吸困難、乏力、胸痛或暈厥；II級：體力活動輕度受限，休息時無癥狀，日?；顒蛹纯梢鸷粑щy、乏力、胸痛或暈厥；III級：體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常活動即可引起上述癥狀；IV級：不能從事任何體力活動，休息時亦有呼吸困難、乏力等癥狀以及右心衰竭體征，任何體力活動后加重。運動耐量運動試驗能夠客觀評估患者的運動耐量，對于判定病情嚴重程度和治療效果有重要意義。常用檢查包括6-分鐘步行試驗（6-minwalktest，6-MWT）和心肺運動試驗。6-MWT是評價PAH患者活動能力的客觀指標，簡單易行且經(jīng)濟，結果與NYHA分級負相關，并能預測IPAH患者的預后。6-MWT通常與Borg評分共同評估勞力性呼吸困難的程度。針對IPAH的研究表明6-MWT結果與肺血管阻力顯著相關，對IPAH預后的判斷具有重要意義。心肺運動試驗通過測量運動時的肺通氣和氣體交換，能夠提供更多的病理生理信息。PAH患者峰值氧耗、最大做功、無氧閾及峰值氧脈搏降低；而代表無效通氣的VE/VCO2斜率增加。峰值氧耗與患者的預后相關。五、關于肺動脈高壓的治療原則和策略肺動脈高壓的基礎治療包括持續(xù)氧療，利尿治療，抗凝治療。強心劑治療在右室功能不全的患者中應用是存在爭議的。但是對于肺動脈高壓合并持續(xù)性或陣發(fā)性房顫的患者，地高辛是其應用指征。紐約分級III?W級特發(fā)性肺動脈高壓患者進行前瞻性隊列分析結果顯示持續(xù)靜脈使用依前列腺醇和傳統(tǒng)的治療相比病情改善。皮下注射的treprostinil和吸入的依洛前列環(huán)素在小的臨床試驗中應用結果令人鼓舞，但是長期治療療效及安全性評估有待深入研究。雙重內皮素受體拮抗劑（波生坦）臨床試驗已證明了對于紐約分級III級的患者短期和長期的臨床有效。但是需警惕劑量相關的肝功能損傷。選擇性ETA受體抑制劑Sitaxsentan和Ambrisentan正在/已進行臨床試驗但結果還未發(fā)表。FDA推薦磷酸二酯酶-5抑制劑（西地那非）的口服劑量為20mgTID,更高的劑量是否有更好的療效存在爭議。Tadalafil是長效的磷酸二酯酶-5抑制劑，過去被用于治療性功能不全，目前正試用于肺動脈高壓的患者中。不同類型PAH治療原則不盡相同，總體而言，對于低氧、肺靜脈淤血及栓塞相關性PAH,基礎疾病改善后，肺動脈高壓多數(shù)可以緩解，因此應以治療基礎疾病，去除引起肺血管改變的原因為主；對于直接影響肺血管功能或結構的PAH，治療上以糾正或逆轉肺血管改變?yōu)橹?；對于嚴重的PAH,可以考慮介入或手術治療。（一）一般治療1．活動和旅行適當調整日?；顒?，可提高生活質量，減少癥狀。體力活動強度不應過強。避免在餐后、氣溫過高及過低情況下進行活動。低氧能夠加重PAH患者肺血管收縮，盡量避免到海拔1500米到2000米的低壓低氧區(qū)。盡量避免飛機旅行，如必須乘坐時應吸氧。2．預防感染PAH易發(fā)生肺部感染，肺炎占總死亡原因的7％，因此應及早診斷、積極治療。推薦使用流感和肺炎球菌疫苗。采用靜脈導管持續(xù)給予前列環(huán)素的患者，若出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，應警惕導管相關感染。3．避孕、絕經(jīng)期后激素替代治療懷孕和分娩會使患者病情惡化。育齡期婦女應采取適宜方法避孕。若懷孕應及時終止妊娠。若采用激素藥物避孕，應考慮到對凝血功能的影響。絕經(jīng)期婦女能否采用激素替代治療，尚不明確。4．降低血液粘度PAH患者長期處于低氧血癥患者（如存在右向左分流）往往出現(xiàn)紅細胞增多癥，紅細胞比積升咼。當患者出現(xiàn)頭痛，注意力不集中等癥狀，伴有紅細胞比積超過65％時，可考慮放血療法以降低血液粘度，增加血液向組織釋放氧的能力。5．抗凝治療PAH患者容易發(fā)生肺動脈原位血栓形成，加重PAH,需要抗凝治療。常用口服抗凝劑華法林，一般認為國際化標準比值INR目標值為1.5?2.5。但對于門脈高壓相關性肺動脈高壓患者，由于消化道出血幾率增加，應慎用抗凝藥物。影響抗凝劑藥效或增加胃腸道出血風險的藥物應避免使用。6．氧療對于各型PAH患者，低氧均是加重肺循環(huán)壓力的一個重要因素，一般認為應給予氧療以使動脈血氧飽和度達到90％以上。7．抗心衰治療利尿劑可消除水腫，減少血容量，減輕右心負荷，改善患者癥狀，對于存在右心功能不全的患者尤為適用，但應避免過快，以免引起低血壓、電解質紊亂及腎功能不全；存在右心功能不全的患者可以小劑量應用洋地黃類藥物，但應注意密切監(jiān)測血藥濃度；多巴胺、多巴酚丁胺能夠增強心肌收縮，增加腎血流量，增大劑量尚能夠維持血壓，在晚期PAH患者適當應用有利于改善癥狀；血管緊張素轉換酶抑制劑和0-受體阻滯劑對于PAH的療效還沒有得到證實。8．心理治療IPAH患者發(fā)病年齡較早（年齡中位數(shù)為40歲），因體力活動受限、生活方式打亂，且常受到一些不良預后信息的影響，所以許多患者存在不同程度的焦慮和（或）抑郁。應為患者提供足夠信息，與家屬配合治療。必要時建議患者接受心理醫(yī)師的治療。9．病因治療低氧性PAH應治療基礎肺部疾病，糾正缺氧是最主要的治療方法。如繼發(fā)于COPD的PAH患者，直接治療措施應是積極控制呼吸道感染，改善通氣，減輕組織缺氧等。左心系統(tǒng)疾病引起的肺靜脈淤血和壓力增高是形成PAH的主要原因。積極治療左心病變?yōu)橹?，包括增強心肌收縮力，及時治療左心瓣膜病等。對于急性肺血栓栓塞所致的PAH,溶栓和抗凝治療療效顯著；對肺動脈近端的慢性機化血栓可以行肺動脈血栓內膜剝脫術，有效的抗凝治療可以防止疾病進一步發(fā)展。有明確相關疾病或危險因素者，應治療相關疾病如結締組織病、肝病等，去除相關危險因素如減肥藥、毒素等。藥物治療各型PAH均存在不同程度的肺血管功能或結構性改變。這些血管改變在IPAH表現(xiàn)更為明顯，近年來，針對PAH肺血管功能和結構改變的藥物治療取得了較大進展，常用治療藥物如下：1.鈣通道阻滯劑(calciumchannelblockers,CCB)CCBs通過抑制鈣離子進入肺血管平滑肌細胞，擴張肺動脈，降低肺血管阻力，可明顯降低靜息及運動狀態(tài)肺動脈壓力和阻力。常用的CCB有硝苯地平和地爾硫卓。心率較慢時通常選擇硝苯地平，心率較快時選用地爾硫卓。IPAH患者的有效劑量通常較大，如硝苯地平為120?240mg/d,地爾硫卓為240?720mg/d。急性血管反應試驗陽性患者治療宜從較小劑量開始(硝苯地平30mgbid，地爾硫卓60mgtid),數(shù)周內增加至最大耐受劑量。新一代CCB如氨氯地平和非洛地平有效性、耐受性以及有效劑量尚缺乏評價。目前已明確，僅有少數(shù)患者經(jīng)長期服用CCB使生存率得到改善。這部分患者有兩個特點，即急性血管反應試驗陽性；對長期CCB治療能持續(xù)保持反應。2.前列環(huán)素類藥物(Prostanoids)前列環(huán)素可能通過以下機制起作用：松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集、修復內皮細胞、抑制細胞遷移、增殖而逆轉肺血管的重塑、改善肺部對ET-1的清除能力、增加肌肉收縮力、增強外周骨骼肌的氧利用、改善運動時的血流動力學情況。前列環(huán)素類似物包括靜脈用依前列醇、口服貝前列素、吸入依洛前列素等。依前列醇(epoprostenol,商品名Flolan®)：半衰期短(在循環(huán)中僅3?5分鐘)，需持續(xù)中心靜脈泵入，治療可以從2?4ng/kg•min開始，根據(jù)不良反應的情況逐漸加量至目標劑量，最初2?4周的劑量為10?15ng/kg•min，為達到最佳療效應繼續(xù)加量，理想劑量為 20?40ng/kg•min。部分患者可能因突然停藥而出現(xiàn)PAH反彈，使病情惡化甚至死亡，因此應避免突然停藥。適用于各種類型的PAH,包括IPAH、結締組織疾病所致PAH、佑肺分流的先天性心臟病所致PAH、以及門脈高壓、Gaucher's病、HIV感染等所致PAH。曲前列環(huán)素(treprostinil)：是一種三苯環(huán)的前列環(huán)素類似物，室溫下仍保持穩(wěn)定，可以采用皮下注射。不良反應與依前列醇類似，皮下注射部位的疼痛常限制劑量增加。貝前列環(huán)素鈉(sodiumberaprost)：是第一個化學性質穩(wěn)定，口服具有活性的前列環(huán)素類似物?？崭刮昭杆?，口服后30分鐘血藥濃度達峰值，單劑口服的半衰期為35?40分鐘。伊洛前列環(huán)素(Iloprost)：是一種化學性質穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，可通過靜脈注射、口服和霧化吸入給藥。霧化吸入伊洛前列環(huán)素(商品名Ventavis®萬他維)可以選擇性地作用于肺循環(huán)，具有一定優(yōu)勢。吸入沉積在肺泡的伊洛前列環(huán)素可以直接作用于肺泡壁上的小動脈而產(chǎn)生舒張作用。為確保藥物能沉積在肺泡，應使霧化顆粒直徑足夠小(3?5um)。單次吸入伊洛前列環(huán)素可以使mPAP降低10%?20%,作用持續(xù)45?60min,需多次吸入才能維持療效(每天6?12次)。該藥耐受性較好。不良反應常有咳嗽、面部潮紅和頭痛。目前在國內已經(jīng)批準上市。靜脈用伊洛前列環(huán)素(商品名Ilomedin®)療效與依前列醇相當。3.內皮素-1受體拮抗劑(Endothelin-1Antagonists)ET-1是強血管收縮劑，并能刺激肺血管平滑肌細胞增殖。ET-1有A和B兩種受體，激活ETA受體使血管收縮，血管平滑肌細胞增殖；激活ETB受體則能促進血管擴張和一氧化氮釋放。博森坦(bosentan)是最早合成的具有口服活性的內皮素-1受體拮抗劑，同時阻滯ETA受體和ETB受體。常用初始劑量為62.5mgbid,。4周后增量至125mgbid或250mgbid，至少服藥16周。目前在國內已經(jīng)批準上市。博森坦的量效關系不明顯，但其肝功能損害卻與劑量成正比。除肝功損害外，其不良反應還包括貧血、致畸、睪丸萎縮、男性不育、液體滯留和下肢水腫等。Sitaxsentan是一種具有口服活性的選擇性ETA受體拮抗劑。劑量為100?300mgqd,共12周，肝功能損害發(fā)生率與劑量明顯相關。sitaxsentan能夠抑制華法林代謝過程中的肝酶CYP2C9P450酶，與華法林同用時，應減少華法林量。安博森坦(ambrisentan)是另一種選擇性的、具有口服活性ETA受體拮抗劑，初步研究顯示，能改善患者的運動耐量、血流動力學狀態(tài)。4.磷酸二酯酶抑制劑-5(phosphodiesterase-5，PDE-5)西地那非(sildenafil)是具有口服活性的選擇性環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)-PDE-5的抑制劑，通過增加細胞內cGMP濃度使平滑肌細胞松馳、增殖受抑而發(fā)揮藥理作用。25mgtid?75mgtid均能改善心肺血流動力學狀態(tài)和運動耐量，且副作用發(fā)生率很低(如頭痛、鼻腔充血和視力異常)。對于不適合應用已批準的治療PAH的藥物或治療失敗的患者,可考慮使用西地那非。005年6月美國FDA已批準西地那非20mgtid用于PAH的治療。5.—氧化氮(NitricOxide,NO)與L-精氨酸(L-Arginine)NO是一種血管內皮舒張因子，吸入NO可激活肺血管平滑肌細胞內鳥苷酸環(huán)化酶，使細胞內環(huán)磷酸鳥苷水平增高，游離鈣濃度降低，從而選擇性擴張肺血管。L-精氨酸為NO的前體物質，口服或注射L-精氨酸可促進NO合成。吸入NO或應用L-精氨酸，均能不同程度降低肺動脈壓。NO的長期應用價值尚無充分證據(jù)。6.急性血管擴張試驗(acutevasodilatortesting)與藥物策略選擇PAH病變早期，血管平滑肌收縮經(jīng)常存在，對藥物治療反應較好；晚期血管內膜和中層纖維化及血栓形成等限制了血管擴張，對治療反應不佳，甚至出現(xiàn)矛盾反應。因此,ACCP建議對所有PAH患者包括IPAH以及結締組織病、先天性體肺分流、門脈高壓、HIV感染、藥物、毒素等危險因素相關性PAH均應進行急性血管擴張試驗，急性血管擴張試驗的首要目標就是篩選出可能對口服鈣通道拮抗劑治療有效的患者，并通過試驗選擇進一步治療方案。不應根據(jù)經(jīng)驗應用CCB,以免加重患者病情。如IPAH患者病情不穩(wěn)定或合并嚴重右心功能衰竭而無法接受鈣通道拮抗劑治療時，則不必進行血管擴張試驗。肺靜脈高壓、低氧性PAH、栓塞性PAH以及其他類型PAH由于治療原則不同，無需進行試驗；對于合并嚴重右心衰竭或病情不穩(wěn)定而無法接受鈣通道阻滯劑治療者，也不必進行試驗。⑴試驗藥物和方法①一氧化氮吸入：10~20ppm；②靜脈應用依前列醇：初始2ng/(kgmin)持續(xù)靜滴，以后每10~15min增加2ng/(kg•min),—般不超過12ng/(kgmin)；③靜脈應用腺苷：初始50|Jg/(kgmin)，每2min增加50pg/(kgmin)，最大不超過500pg/(kgmin)。用藥過程中應用右心導管每10?15min監(jiān)測一次血流動力學指標，當發(fā)生下列任何一種情況時中止試驗：①肺動脈壓下降達到目標值；②體循環(huán)收縮壓下降30%或低于85mmHg:③心率增加超過40%；④心率低于65次/分并出現(xiàn)低血壓癥狀；⑤發(fā)生不可耐受的頭痛、頭暈、惡心等不良反應；⑥血管擴張劑已用至最大劑量。⑵判斷標準通過常規(guī)右心導管檢查測量肺動脈壓及肺血管阻力。其敏感性的評價標準尚未完全統(tǒng)一,ACCP及ESC的評價標準：應用血管擴張劑后肺動脈壓力下降10?35mmHg,心輸出量增加或不變，表示肺血管對藥物治療反應良好，即急性血管反應性試驗陽性。有研究表明急性反應越敏感的患者，預示鈣通道拮抗劑長期有效的可能性越大。急性血管擴張試驗陽性患者，選擇長期應用CCBs，其生存率能明顯提高。目前主張小劑量開始，逐漸加大劑量，心功能不全患者慎用。對于CCBs療效判定，目前尚無統(tǒng)一的標準，多數(shù)資料建議CCBs治療過程中監(jiān)測血流動力學變化，如治療12?16周后，PAH功能分級達到或維持I或II級，血流動力學接近正常者為有效，否則應改用其他藥物治療。急性血管反應性試驗陰性及CCBs療效不佳者，治療上根據(jù)PAH功能分級的不同而不同：急性血管反應性試驗陰性而PAH功能分級為I級或II級者，可口服非選擇性ET-1受體拮抗劑波生坦治療，能阻止甚至逆轉肺血管重塑及右室肥厚。選擇性ETA受體拮抗(Sit