乳腺癌術(shù)后輔助化療的進(jìn)展

乳腺癌術(shù)后輔助化療的進(jìn)展2007年5月13日“林黛玉”陳曉旭因乳腺癌病逝,年僅42歲。1970s1980s1990s2000s乳腺癌輔助化療的發(fā)展

非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療CMF,MFC蒽環(huán)類聯(lián)合化療聯(lián)合方案:AC,FAC,FEC,CEF,FE100C-劑量強(qiáng)度,劑量密度,HDCT紫杉類(Paclitaxel/Docetaxel)序貫:ATCorACP,FE100C-T聯(lián)合:AT,TAC生物靶向藥物靶向藥物與化療結(jié)合乳腺癌術(shù)后輔助化療的問題潛在受益人群的判定？術(shù)后輔助化療方案的選擇？分子靶向治療的應(yīng)用？輔助治療后的隨訪？一、術(shù)后輔助化療的潛在受益者？淋巴結(jié)陰性乳癌術(shù)后：5年10年生存率：70-85%75%復(fù)發(fā)率：25-30%40-45%死亡率：15-30%15-30%即70%的患者僅手術(shù)治療即可治愈，輔助化療僅對30%病人有益。淋巴結(jié)陰性病人不常規(guī)推薦輔助化療，原因是缺乏有力的受益支持證據(jù)。IBCSGTRIALIX1669例絕經(jīng)后腋結(jié)（-）ER(+)乳癌術(shù)后CMF+5年TAM治療IBCSGTRIALIX1669例絕經(jīng)后腋結(jié)（－）ER(-)乳癌術(shù)后CMF+5年TAM治療淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療

(NSABPB16)NSABP－16（1296例）：比較腋淋巴結(jié)＋，ER＋患者術(shù)后單用TAM與TAM＋化療的療效1、隨機(jī)分組：①單用TAM；②AC＋TAM；③PAF＋TAM2、結(jié)果：化療＋TAM組患者DFS顯著高于單用TAM組一、術(shù)后輔助化療的潛在受益者？1．淋巴結(jié)陽性的患者；2．有某些危險因素的淋巴結(jié)陰性者。乳腺癌術(shù)后危險度的評估：低危：腋結(jié)陰性，同時具備以下所有特征：pT≤2cm、病理分級I級、未侵犯周邊血管、HER-2（-）、年齡≥35年。中危：①腋結(jié)陰性，具備以下特征中的一項(xiàng)：pT＞2cm、病理分級2-3級、周邊血管侵犯、HER-2基因過表達(dá)或擴(kuò)增、年齡＜35年。②腋結(jié)1-3陽性和HER-2（-）。③Her-2低表達(dá)的腋結(jié)陽性者。高危：①腋結(jié)1-3和HER-2（+）；②腋結(jié)＞3。參照：《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南》2007版(參照：St.Gallen)EBCTCG:年年齡與與化療療效果果的關(guān)關(guān)系年減少少率年齡（（歲））復(fù)發(fā)（（％））死死亡（（％））全部23.8±2.215.2±±2.4<4037±727±±840-4934±±527±550-5922±±414±460-6918±±48±±4≥70未未報報道未未報報道年齡、、受體體狀況況與輔輔助化化療療療效(EBCTCG.Lancet,1998,351:1451-1467)年減少少率ER－－ER不明明ER＋(%)(%)(%)年齡＜＜50復(fù)發(fā)40±±730±633±±8死亡35±±923±620±±10年齡＞＞50復(fù)發(fā)30±518±±418±4死亡17±611±±59±±5術(shù)后輔輔助化化療的的潛在受受益者者：1．淋淋巴結(jié)結(jié)陽性性的患患者；；2．有有某些些危險險因素素的淋淋巴結(jié)結(jié)陰性性者。。3．年年齡較較輕的的患者者（小小于70歲歲）。需要考考慮術(shù)術(shù)后化化療的的患者者：中危：：①腋結(jié)結(jié)陰性性，具具備以以下特特征中中的一一項(xiàng)：：pT＞＞2cm、、病理理2-3級級、周周邊血血管侵侵犯、、HER-2基基因因過過表表達(dá)達(dá)或或擴(kuò)擴(kuò)增增、、年年齡齡＜＜35年年。。②腋腋結(jié)結(jié)1-3陽陽性性和和HER-2（（-））。。③Her-2低低表表達(dá)達(dá)的的腋腋結(jié)結(jié)陽陽性性者者。。高危危：：①腋腋結(jié)結(jié)1-3和和HER-2（（+））；；②腋腋結(jié)結(jié)＞＞3。。參照照：：《《中中國國抗抗癌癌協(xié)協(xié)會會乳乳腺腺癌癌診診治治指指南南》》2007版版(參參照照：：St.Gallen)NCCN腋窩淋巴結(jié)結(jié)陰性患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高高危因素乳腺腫塊直直徑大于1.0cm；ER陰性；；組織學(xué)分級級為Ⅲ級；；Her-2陽性。NCCN建議需要考考慮術(shù)后化化療者：腋淋巴結(jié)陽陽性或腫瘤>1.0cm的患患者都應(yīng)考考慮輔助化化療;而腋結(jié)陰性性、腫瘤0.6～1.0cm的患者者,若有低低分化、Her-2陽性或或ER和PR陰性也也應(yīng)考慮輔輔助化療。。輔助化療的的時機(jī)：最佳時機(jī)應(yīng)應(yīng)在術(shù)后2周內(nèi)開始始；放、化療的的順序：：１、先化療療后放療；；２、化療完完成后2～～4周內(nèi)開開始放療，，建議術(shù)后24周周內(nèi)開始放放療。３、不建議議含蒽環(huán)類類、紫杉類類的化療與與放療同期進(jìn)行。。摘自：《中中國抗癌協(xié)協(xié)會乳腺癌癌診治指南南》2007版乳腺癌術(shù)后后輔助化療療的問題潛在受益人人群的判定定？√術(shù)后輔助化化療方案的的選擇？分子靶向治治療的應(yīng)用用？輔助治療后后的隨訪？？1970s1980s1990s2000s乳腺癌輔助助化療推薦薦方案：非蒽環(huán)類的的聯(lián)合化療療CMF,MFC蒽環(huán)類聯(lián)合合化療聯(lián)合方案:AC,FAC,FEC,CEF,FE100C-劑量強(qiáng)度度,劑量密密度,HDCT紫杉類(Paclitaxel/Docetaxel)序貫:ATCorACP,FE100C-T聯(lián)合:AT,TAC生物靶向藥藥物靶向藥物與與化療結(jié)合合確定是否選選擇含蒽環(huán)環(huán)類藥方案案的臨床試試驗(yàn)研究方方案結(jié)結(jié)果NSABP15-BCMF×6,CA×4CA=CMFNCIofCanadaCEF××6,CMF×6CEF優(yōu)于CMFSWOGCAF××6,CMF××6CAF優(yōu)于CMF輔助化療療療效的比較較EBCTCGMeta-分分析治療每年危險性性降低,%復(fù)發(fā)死亡多藥聯(lián)合化化療vs 23.5 15

不化療療(1995)(P<.00001) (P<.00001)蒽環(huán)類聯(lián)合合化療vs 12 11CMF(1995)(P=.006)(P=.02)蒽環(huán)類聯(lián)合合化療vs10.815.7CMF(2000) (P=.0005)(P<.00001)EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.1998;352:930-942.結(jié)論：含蒽環(huán)類藥藥方案優(yōu)于于CMF；；含紫杉類藥藥方案是否否優(yōu)于非非紫杉類藥藥方案？CALGB9344輔助助治療研究究Update11/00HendersonetalP175/3hx4NoneN=3170淋巴結(jié)+絕經(jīng)前或絕絕經(jīng)后ER+orPR+隨機(jī)化A=DoxorubicinC=CylophosphamideP=PaclitaxelA60Cx4A75Cx4A90+G-CSFCx4ER+orPR+患者者接受Tamoxifen治治療5年YearsFromStudyEntryProportionDisease-Free02460.00.20.40.60.81.0Disease-FreeSurvivalByTreatmentArmCALGB9344NoPaclitaxelPaclitaxelN=1551N=1570Events=556Events=486Median=NAMedian=NAChi-square=p-value=9.720.0018YearsFromStudyEntryProportionSurviving02460.00.20.40.60.81.0OverallSurvivalByTreatmentArmCALGB9344NoPaclitaxelPaclitaxelN=1551N=1570Events=387Events=334Median=NAMedian=NAChi-square=p-value=6.63510.01NSABPB-28研究設(shè)計N=3060淋巴結(jié)+絕經(jīng)前或絕絕經(jīng)后ER+orPR+A=DoxorubicinC=CylophosphamideP=PaclitaxelP225/3hx4隨機(jī)化ACx4ACx4所有年齡50歲的的患者或年年齡<50歲但ER+或或PR+的患患者接受Tamoxifen治療5年NSABPB-28:ASCO2003w/med.f/u64MonthsRxEventsRR+P 4000.83-P461(.73-.95)p=0.008+P 2430.94P 255(.78-1.12)p=0.46RxDeathsRRCALGB9344和NSABPB-28結(jié)論論與單用AC比較，加加入紫杉醇醇序貫治療療可降低患患者疾病復(fù)復(fù)發(fā)的危險險性（CALGB:29%;NSABP:14%)；同時降低了了死亡的風(fēng)風(fēng)險（CALGB：：18％)BCIRG001試驗(yàn)設(shè)設(shè)計泰索帝75mg/m2阿霉素50mg/m2環(huán)磷酰胺500mg/m25-FU500mg/m2阿霉素50mg/m2環(huán)磷酰胺500mg/m2FACTACR地塞米松預(yù)預(yù)處理,8mgbid口服,3days預(yù)防應(yīng)用環(huán)環(huán)丙沙星500mgbid,day5-14每3周周給藥x6周周期分層:淋巴結(jié):1-34+研究中心Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)Intent－to－treatefficacyresultfromthefirstinterimanalysisofBCIRG001RelativeriskTAC/FAC(95%CI)PDFSAdjustedfornodes0.68(0.54,0.86)0.0011Unadjusted0.67(0.53,0.85)0.00081-3nodes0.50(0.35,0.72)0.00024+nodes0.86(0.63,1.17)0.33OSAdjustedfornodes0.76(0.54,1.07)0.11Unadjusted0.75(0.53,1.06)0.101-3nodes0.46(0.26,0.80)0.0064+nodes1.08(0.69,1.69)0.75血液學(xué)毒性性治療(n=1,480)TACn=744FAC

n=736%%ANC<1000 65.1* 49.0粒缺性發(fā)熱§ 23.9*2.4感染(Gr?) 3.11.5敗血癥死亡00貧血(Gr?) 4.8*2.2血小板減少(Gr3/4) 2.41.8方案要求每每3周檢測測血常規(guī)§Gr4中性粒細(xì)胞胞減少同時時伴有g(shù)rade>2的發(fā)熱熱需靜滴抗抗生素*p0.05Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)BCIRG001GEICAM9906研究究4周期FEC方案后后序貫紫杉杉醇每周治治療與常規(guī)規(guī)6周期FEC的研研究。中位隨訪46個月。。結(jié)果：治療療組明顯延延長了患者者的DFS的時間，，復(fù)發(fā)危險險降低了37%（p=0.0008）），而且其其療效不依依賴患者淋淋巴結(jié)、激激素受體、、及HER-2的狀狀態(tài)。PACS01研究隨機(jī)兩組：：（FE100C6個周周期，F(xiàn)E100C3個周周期后再序序貫多西他他賽100mg/㎡㎡3個周期期）。5年DFS，多西他他賽組與對對照組為78.3%及73.2%，HR=0.67及0.96，，p=0.014。。5年OS，，多西他賽賽組與對照照組為90。7%及及86.7%.Hr=0.56及0.94.p=0.017。在安全性及及耐受性方方面也明顯顯優(yōu)于對照照組。含紫杉與不不含紫杉的的20個隨隨機(jī)臨床試試驗(yàn)的meta分析析乳腺癌術(shù)后后輔助化療療后平均隨隨訪54.6月,含紫杉組的的DFS及及OS均有有提高，HR為0.81，分分別為：95%CI=0.75-0.88，p＜0.0000195%CI=0.75-0.86，p＜0.00001K.Nowak等（（ASCO2007，545）結(jié)論含紫杉類藥藥方案優(yōu)于于非紫杉類類藥方案劑量密度化化療C9741:TrialDesign(I)Sequential:Aq3wkTq3wkCq3wk(II)Sequential:+filgrastimAq2wkTq2wkCq2wk(III)Concurrent:ACq3wkTq3wk(IV)Concurrent:+filgrastimACq2wkTq2wkMultivariateCoxProportionalHazardsModel:DFS(N=1973)MultivariateCoxProportionalHazardsModel:OS(N=1973)結(jié)論

（中中位隨訪時時間36個個月）劑量密集方方案優(yōu)于3周方案1、復(fù)發(fā)率率降低26%(p=0.010)2、DFS分別為82%與75%聯(lián)合方案優(yōu)優(yōu)于序慣方方案術(shù)后輔助化化療方案的的療效差異異：劑量密集方方案優(yōu)于3周方案；；含紫杉類方方案優(yōu)于非非紫杉類方方案；含蒽環(huán)類藥藥方案優(yōu)于于CMF。。乳腺癌術(shù)后后輔助化療療的問題潛在受益人人群的判定定？√術(shù)后輔助化化療方案的的選擇？√分子靶向治治療的應(yīng)用用？輔助治療后后的隨訪？？NSABPB-31臨床研研究入組病人2085例例，均為淋淋巴結(jié)陽性性，HER-2陽性性病人。AC方案化化療后加用用紫杉醇每每三周給藥藥或紫杉醇醇聯(lián)合赫賽賽汀每周給給藥的療效效和安全性性。NSABPB-31臨床研研究結(jié)果顯示：：AC方案化化療后加紫紫杉醇聯(lián)合合赫賽汀可可以使HER-2陽陽性的乳腺腺病人可明明顯延長DFS和OS，復(fù)發(fā)發(fā)風(fēng)險降低低52%（（HR=0.48）），死亡風(fēng)風(fēng)險降低33%（HR=0.67）。。與非赫賽汀汀組比較，，預(yù)計4年年的DFS分別為85%比66%，OS分別為為86%比比68%（（p＜0.001））。HERA臨臨床研究5090例例HER-2陽性的的乳腺癌隨隨機(jī)分三組組：第1組：輔輔助化療后后用Herceptin1年；第2組：輔輔助化療后后用Herceptin2年；第3組：對對照組。結(jié)果：1年組與對對照組的DFS分別別為80.6%和74.3%，OS分別為為92.4%和89.7%；；（p＜0.0001）BCIRG006臨床研究究：HER-2陽性+淋淋巴結(jié)陽性性的乳腺癌癌病人3222例。。第一組，AC4周周期后多西西他賽4周周期；第二二組組，，AC4周周期期后后多多西西他他賽賽4周周期期，，同同時時合合并并用用赫賽賽汀汀一一年年；；第三三組組，，多多西西他他賽賽/卡卡鉑鉑6周周期期，，同同時時聯(lián)聯(lián)用用赫赫賽賽汀汀。。中期期報報告告結(jié)結(jié)果果：：4年年的的DFS分分別別為為77%、、83%、、82%，，OS分分別別為為86%、、92%、、91%。。LNEF下下降降＞＞10%的的分分別別為為10%、、18%、、8.6%；；Ⅲ-ⅣⅣ級級CHF發(fā)發(fā)生生例例數(shù)數(shù)分分別別為為4、、20、、4例例。。提示示：：赫赫賽賽汀汀不不與與蒽蒽環(huán)環(huán)類類藥藥物物同同時時使使用用對對心心臟臟的的不不良良影影響響不大大。。乳腺腺癌癌術(shù)術(shù)后后輔輔助助化化療療的的問問題題潛在在受受益益人人群群的的判判定定？？√術(shù)后后輔輔助助化化療療方方案案的的選選擇擇？？√分子子靶靶向向治治療療的的應(yīng)應(yīng)用用？？√輔助助治治療療后后的的隨隨訪訪？？輔助助治治療療后后的的隨隨訪訪：：1．．注注意意腫腫瘤瘤的的復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移；；2．．注注意意新新的的第第二二原原發(fā)發(fā)腫腫瘤瘤；；3．．注注意意與與抗抗腫腫瘤瘤治治療療相相關(guān)關(guān)的的疾疾病病發(fā)發(fā)生生：：1)蒽蒽環(huán)環(huán)類類化化療療、、曲曲妥妥珠珠單單抗抗治治療療易易引引發(fā)發(fā)心臟臟毒毒性性，，如如充充血血性性心心力力衰衰竭竭。。2)肝肝臟臟和和造造血血系系統(tǒng)統(tǒng)的的影影響響和和損損害害。。3)生生殖殖功功能能和和致致崎崎等等。。NCCN建議議需需要要考考慮慮術(shù)術(shù)后后化化療療者者：：腋淋淋巴巴結(jié)結(jié)陽陽性性或腫瘤瘤>1.0cm的的患患者者都都應(yīng)應(yīng)考考慮慮輔輔助助化化療療;而腋腋結(jié)結(jié)陰陰性性、、腫腫瘤瘤0.6～～1.0cm的的患患者者,若若有有低低分分化化、、Her-2陽陽性性或或ER和和PR陰陰性性也也應(yīng)應(yīng)考考慮慮輔輔助助化化療療。。NCCN推推薦薦的的乳乳腺腺癌癌輔輔助助化化療療方方案案1970s1980s1990s2000s乳腺腺癌癌輔輔助助化化療療推推薦薦方方案案：：非蒽蒽環(huán)環(huán)類類的的聯(lián)聯(lián)合合化化療療CMF,MFC蒽環(huán)環(huán)類類聯(lián)聯(lián)合合化化療療聯(lián)合合方方案案:AC,FAC,FEC,CEF,FE100C-劑劑量量強(qiáng)強(qiáng)度度,劑劑量量密密度度,HDCT紫杉杉類類(Paclitaxel/Docetaxel)序貫貫:ATCorACP,FE100C-T聯(lián)合合:AT,TAC生物物靶靶向向藥藥物物靶向向藥藥物物與與化化療療結(jié)結(jié)合合術(shù)后后輔輔助助化化療療方方案案的的療療效效差差異異：：靶向向藥藥物物與與化化療療結(jié)結(jié)合合優(yōu)優(yōu)于于單單純純的的化化療療；；劑量量密密集集方方案案優(yōu)優(yōu)于于3周周方方案案；；含紫紫杉杉類類方方案案優(yōu)優(yōu)于于非非紫紫杉杉類類方方案案；；含蒽蒽環(huán)環(huán)類類藥藥方方案案優(yōu)優(yōu)于于CMF。。術(shù)后后輔輔助助化化療療方方案案的的選選擇擇？？乳癌癌輔輔助助化化療療的的目目標(biāo)標(biāo)是是爭爭取取治愈愈。但沒沒有有目目標(biāo)標(biāo)病病灶灶可可以以評評價價近近期期療療效效，，所所以以選選擇擇方方案案更更要要強(qiáng)強(qiáng)調(diào)調(diào)遵遵循循指指南南（（劑量量）。。臨床床實(shí)實(shí)踐踐中中應(yīng)應(yīng)爭爭取取應(yīng)應(yīng)用用患患者者能承承受受的最最可可能能有有效效，，而而較較安安全全的的