烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品簡介課件

烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品簡介烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品簡介主要內(nèi)容烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)和生成烏司他丁的藥物動力學(xué)烏司他丁的藥理效應(yīng)及作用機(jī)制烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的臨床應(yīng)用烏司他丁不良反應(yīng)和應(yīng)用注意事項加貝酯簡介生長抑素簡介22020/11/30主要內(nèi)容烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)和生成22020/11/30天普洛安

——注射用烏司他丁

ULINASTATINFORINJ

32020/11/30天普洛安

——注烏司他丁的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)上市1909年發(fā)現(xiàn)尿液中存在蛋白酶抑制劑1955年分離，稱為urinarytrypsininhibitor（UTI）1985年首先在日本上市（ulinastatin)。廣東天普公司在1993年研制成功烏司他丁原料藥出口。1999年8月烏司他丁制劑（天普洛安）上市。相關(guān)名稱：mingin、ASTI、HI-30、urinastatin、ulinastatin，1990年，建議使用Bikunin42020/11/30烏司他丁的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)上市1909年發(fā)現(xiàn)尿液中存在蛋白酶抑制劑PugiaMJ,LottJA.Pathophysiologyanddiagnosticvalueofurinarytrypsininhibitors(review).ClinChemLabMed2005;43:1–16.FriesE,BlomAM.Bikunin-notjustaplasmaproteinaseinhibitor.IntJBiochemCellBiol2000;32:125–137烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)烏司他丁的理化結(jié)構(gòu)52020/11/30PugiaMJ,LottJA.Pathophysio烏司他丁的來源烏司他丁的基因表達(dá)：烏司他丁以AMBP形式表達(dá)62020/11/30烏司他丁的來源烏司他丁的基因表達(dá)：烏司他丁以AMBP形式表達(dá)AMBP前體在分泌過程中加工成為IαI與PαIFriesE,etal.Inter‐alpha‐inhibitor,hyaluronanandinflammation.ActaBiochimPol2003;50:735–74272020/11/30AMBP前體在分泌過程中加工成為IαI與PαIFriesEUTI以兩種前體分子形式inter-α-inhibitor(IαI)和pre-α-inhibitor(PαI)存在于血漿中。血漿中IαI和PαI濃度為25－700mg/L。前體分子主要在肝臟產(chǎn)生。前體分子對大多數(shù)絲氨酸蛋白酶無抑制作用。烏司他丁在血漿中以前體形式存在MJPugiaetal,Bikunin(urinarytrypsininhibitor):structure,biologicalrelevance,andmeasurement,AdvClinChem.2007;44:223-45FriesE,etal.Inter‐alpha‐inhibitor,hyaluronanandinflammation.ActaBiochimPol2003;50:735–74282020/11/30UTI以兩種前體分子形式inter-α-inhibitor炎性過程促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞釋放絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶加速病原體的清除在急性期,粒細(xì)胞彈性蛋白酶使UTI從前體中釋放到血漿中在感染、外科手術(shù)中組織損傷等，血漿和尿液中UTI濃度增加。烏司他丁是炎癥過程中體內(nèi)伴生的一種抗炎分子H.Kobayashi,Endogenousanti-inflammatorysubstances,inter-a-inhibitorandbikunin,Biol.Chem.2006;387:1545–49MJPugiaetal,Bikunin(urinarytrypsininhibitor):structure,biologicalrelevance,andmeasurement,AdvClinChem.2007;44:223-4592020/11/30炎性過程促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)烏司他丁藥代動力學(xué)健康正常男性30萬單位／10ml靜脈注射給藥后，3小時內(nèi)血藥濃度直線下降，清除半衰期為40分鐘；給藥后6小時給藥量的24％從尿中排泄。呈一級動力學(xué)消除102020/11/30烏司他丁藥代動力學(xué)102020/11/30一級動力學(xué)圖112020/11/30一級動力學(xué)圖112020/11/30烏司他丁的主要藥理作用抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶穩(wěn)定多種膜結(jié)構(gòu)，抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放改善微循環(huán)，改善組織灌注烏司他丁穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)水解酶抑制烏司他丁的藥理效應(yīng)122020/11/30烏司他丁的主要藥理作用抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶烏司他丁穩(wěn)酶的分類酶的名稱抑制50%酶活性的UTI濃度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8α-糜蛋白酶9.4粒細(xì)胞彈性蛋白酶5.6組織蛋白酶G15.7纖溶酶34.7胰彈性蛋白酶1,675腸激酶3,000脂酶脂肪酶230糖水解酶透明質(zhì)酸酶75淀粉酶2,500烏司他丁——廣譜水解酶抑制劑烏司他丁的藥理效應(yīng)132020/11/30酶的分類酶的名稱抑制50%酶活性的UTI濃度（U/ml）蛋白PugiaMJ,LottJA.Pathophysiologyanddiagnosticvalueofurinarytrypsininhibitors(review).ClinChemLabMed2005;43:1–16.烏司他丁對機(jī)體中炎癥過程起局限化作用142020/11/30PugiaMJ,LottJA.Pathophysio烏司他丁對炎性細(xì)胞活化的抑制152020/11/30烏司他丁對炎性細(xì)胞活化的抑制152020/11/30烏司他丁對過度炎癥反應(yīng)的作用研究抑制炎癥中水解酶活性。下調(diào)NF-κB。抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞活化，減少TNF-α,IL-1,IL-6、IL-8,ICAM等炎癥介質(zhì)。減少氧自由基烏司他丁作用機(jī)制162020/11/30烏司他丁對過度炎癥反應(yīng)的作用研究抑制炎癥中水解酶活性。烏司他烏司他丁改善循環(huán)灌注在炎癥過程中，激肽原酶產(chǎn)生激肽，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加。激肽量與炎癥程度正相關(guān)。UTI抑制kinins形成，解除平滑肌異常擴(kuò)張。抑制MDF的產(chǎn)生。抑制白細(xì)胞活化，減少其對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附與損傷。減輕缺血再灌注損傷穩(wěn)定溶酶體膜。抑制休克的惡性循環(huán)烏司他丁作用機(jī)制172020/11/30烏司他丁改善循環(huán)灌注在炎癥過程中，激肽原酶產(chǎn)生激肽，引起毛細(xì)烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜抑制離體溶酶體內(nèi)水解酶釋放、體內(nèi)溶酶體的空泡化。中性粒細(xì)胞的顆粒主要為溶酶體。烏司他丁作用機(jī)制182020/11/30烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜抑制離體溶酶體內(nèi)水解酶釋放、體內(nèi)溶酶體的烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁分子各部分的生物學(xué)功能C端K區(qū)：抑制多種水解酶N端K區(qū)：抑制組織蛋白酶G和彈性蛋白酶O-硫酸軟骨素糖鏈：能與細(xì)胞、鈣、TSG-6結(jié)合，與穩(wěn)定溶酶體、抑制炎性細(xì)胞因子釋放有關(guān)N-糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的結(jié)合力192020/11/30烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁分子各部分的生物學(xué)功能C端K區(qū)：S.Kanayama,Molecularstructureandfunctionanalysisofbikuninondown-regulationoftumornecrosisfactor-aexpressioninactivatedneutrophils,Cytokine2008;42:191–197烏司他丁O-糖鏈與TNFα的釋放烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系202020/11/30S.Kanayama,Molecularstructu烏司他丁O－糖鏈與核內(nèi)NF-κBS.Kanayama,Molecularstructureandfunctionanalysisofbikuninondown-regulationoftumornecrosisfactor-aexpressioninactivatedneutrophils,Cytokine2008;42:191–197烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系212020/11/30烏司他丁O－糖鏈與核內(nèi)NF-κBS.Kanayama,M1、烏司他丁與胰蛋白酶復(fù)合物不影響對透明質(zhì)酸酶的抑制活性；2、修飾精氨酸殘基失去對胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，對彈性蛋白酶，透明質(zhì)酸酶抑活性不變；3、修飾賴氨酸殘基減弱對脂肪酶抑活性，其他不變；烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系222020/11/301、烏司他丁與胰蛋白酶復(fù)合物不影響對透明質(zhì)酸酶的抑制活性；4、C端Kunitz結(jié)構(gòu)域Ⅱ與完整烏司他丁肯有相同水解酶抑酶譜；5、N端Kunitz結(jié)構(gòu)域Ⅰ抑酶譜則只剩組織蛋白酶G和彈性蛋白酶；6、血漿中降解產(chǎn)物只要Kunitz結(jié)構(gòu)域完整，其小分子仍具酶抑活性。烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系232020/11/304、C端Kunitz結(jié)構(gòu)域Ⅱ與完整烏司他丁肯有相同水解酶抑酶天普洛安抑制水解酶

抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放改善微循環(huán)、改善組織灌注穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)MODS阻斷SIRS急性循環(huán)障礙嚴(yán)重感染急性肺損傷嚴(yán)重創(chuàng)傷大型手術(shù)急性胰腺炎臨床應(yīng)用嚴(yán)重?zé)齻?42020/11/30天普洛安抑制水解酶抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)UTI不良反應(yīng)①血液系統(tǒng)：偶見白細(xì)胞減少或嗜酸粒細(xì)胞增多；②消化系統(tǒng)：偶見惡心、嘔吐、腹瀉，偶有AST、ALT上升；③注射部位：偶見血管痛、發(fā)紅、瘙癢感、皮疹等；④偶見過敏，出現(xiàn)過敏癥狀應(yīng)立即停藥，并適當(dāng)處理。252020/11/30UTI不良反應(yīng)①血液系統(tǒng)：偶見白細(xì)胞減少或嗜酸粒細(xì)胞增多；2特殊人群用藥及藥物相互作用【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠中給藥的安全性未得到證明，動物實驗（鼠）顯示藥物在乳汁中有分布。所以，對孕婦和可能妊娠婦女應(yīng)根據(jù)病情判需要慎用。哺乳婦女如必須使用應(yīng)避免哺乳?！緝和盟帯績和盟幍陌踩陨形创_定?！纠夏昊颊哂盟帯扛啐g患者應(yīng)適當(dāng)減量?！舅幬锵嗷プ饔谩勘酒繁苊馀c加貝酯或gelobulin制劑混合使用。262020/11/30特殊人群用藥及藥物相互作用【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠中給藥加貝酯272020/11/30加貝酯272020/11/30282020/11/30282020/11/30292020/11/30292020/11/30302020/11/30302020/11/30312020/11/30312020/11/30加貝酯【藥理毒理】加貝酯是一種非肽類蛋白的抑制劑，可抑制胰蛋白酶、激汰釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些酶所造成的病理生理變化。在動物實驗性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、減輕胰腺損傷，同時血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情況也明顯改善。322020/11/30加貝酯【藥理毒理】加貝酯是一種非肽類蛋白的抑制劑，可抑制胰加貝酯(gabexatemesilate，GM)是70年代日本研制的一種新的非膚類蛋白水解酶抑制劑，商品名為Foy。它是國際上第一個用于治療胰腺炎的化學(xué)合成藥物。具有分子量小、無免疫原性的特點。臨床上用于治療急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性發(fā)作、術(shù)后急性胰腺炎等急性癥狀的改善。80年代在德國、意大利等地區(qū)使用，GM又?jǐn)U大到治療彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)及急性出血壞死性胰腺炎，療效甚佳。332020/11/30加貝酯(gabexatemesilate，GM)是70年代日342020/11/30342020/11/30藥代動力學(xué)：

GM在人血中半衰期為60S，健康人靜注10mg/kg，其半衰期為55S，一般靜滴5—10min，血中最低有效濃度為1μM。本品在肝臟代謝，經(jīng)膽汁、腎臟排泄。352020/11/30藥代動力學(xué)：352020/11/30生長抑素生長抑素受體家族(somatostatinreceptors，SSTRs)是一類介導(dǎo)生長抑素及其類似物，具有多種生物學(xué)效應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)受體家族，其生理功能和作用機(jī)制長期以來倍受關(guān)注.研究表明，這些細(xì)胞膜上存在的特定膜受體包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4以及SSTR5，可以通過cAMP、PTP和MAPK信號通路，在調(diào)控GH分泌、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增生、抑制胰島素作用和抑制細(xì)胞生長等生物學(xué)過程發(fā)揮重要的作用，同時表現(xiàn)出與其它G蛋白偶聯(lián)受體性質(zhì)相似的動力學(xué)特征。362020/11/30生長抑素生長抑素受體家族(somatostatinrece生長抑素適應(yīng)癥

思他寧適用于：

-嚴(yán)重急性食道靜脈曲張出血。

-嚴(yán)重急性胃或十二指腸潰瘍出血，或并發(fā)急性糜爛性胃炎或出血性胃炎。

-胰、膽和腸瘺的輔助治療。

-胰腺手術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和治療。

-糖尿病酮癥酸中毒的輔助治療。

372020/11/30生長抑素適應(yīng)癥

思他寧適用于：

-嚴(yán)重急性食道靜脈曲張出生長抑素藥代動力學(xué)

健康人內(nèi)源性Somatostatin在曲漿中的濃度是很低的，一般在175ng/L以下。

在靜脈注射給藥后，思他寧顯示出非常短的血漿半衰竭，依放射性免疫測定結(jié)果，其半衰期一般大約在分鐘至3分鐘之間，對于肝臟病人，其半衰期在分鐘至分鐘之間，對于慢性腎衰病人，其半衰期大約在分鐘至分鐘之間。

在一次速度為75μg/h靜脈滴注Somatostatin之后，在十五分鐘之內(nèi)，濃度達(dá)到高峰，達(dá)到1250ng/L,代謝清除率大約為1L/min，半衰期為分鐘左右。

在靜脈注射2μg的125-1甲狀腺素Somatostatin之后，尿液排泄物在四小時后，放射活性為40%，二十四小時后，放射活性為70%.Somatostatin在肝臟中通過肽鏈內(nèi)酶和氨基肽酶的作用被很快代謝，結(jié)果是在N-末端和分子環(huán)化部分之間發(fā)生斷裂。382020/11/30生長抑素藥代動力學(xué)

健康人內(nèi)源性Somato【藥理作用】①可以抑制生長激素、甲狀腺刺激激素、胰島素、胰高血糖素的分泌。②可以抑制由試驗餐和5肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的釋放。③可以顯著減少內(nèi)臟血流，降低門靜脈壓力，降低側(cè)枝循環(huán)的血流和壓力，減少肝臟血流量。④減少胰腺的內(nèi)外分泌以及胃小腸和膽囊的分泌，降低酶活性，對胰腺細(xì)胞有保護(hù)作用。⑤抑制胰高血糖素的分泌。⑥可影響胃腸道吸收和營養(yǎng)功能。392020/11/30【藥理作用】①可以抑制生長激素、甲狀腺刺激激素、胰島素、胰高謝謝觀賞謝謝觀賞烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品簡介烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品簡介主要內(nèi)容烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)和生成烏司他丁的藥物動力學(xué)烏司他丁的藥理效應(yīng)及作用機(jī)制烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的臨床應(yīng)用烏司他丁不良反應(yīng)和應(yīng)用注意事項加貝酯簡介生長抑素簡介422020/11/30主要內(nèi)容烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)和生成22020/11/30天普洛安

——注射用烏司他丁

ULINASTATINFORINJ

432020/11/30天普洛安

——注烏司他丁的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)上市1909年發(fā)現(xiàn)尿液中存在蛋白酶抑制劑1955年分離，稱為urinarytrypsininhibitor（UTI）1985年首先在日本上市（ulinastatin)。廣東天普公司在1993年研制成功烏司他丁原料藥出口。1999年8月烏司他丁制劑（天普洛安）上市。相關(guān)名稱：mingin、ASTI、HI-30、urinastatin、ulinastatin，1990年，建議使用Bikunin442020/11/30烏司他丁的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)上市1909年發(fā)現(xiàn)尿液中存在蛋白酶抑制劑PugiaMJ,LottJA.Pathophysiologyanddiagnosticvalueofurinarytrypsininhibitors(review).ClinChemLabMed2005;43:1–16.FriesE,BlomAM.Bikunin-notjustaplasmaproteinaseinhibitor.IntJBiochemCellBiol2000;32:125–137烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)烏司他丁的理化結(jié)構(gòu)452020/11/30PugiaMJ,LottJA.Pathophysio烏司他丁的來源烏司他丁的基因表達(dá)：烏司他丁以AMBP形式表達(dá)462020/11/30烏司他丁的來源烏司他丁的基因表達(dá)：烏司他丁以AMBP形式表達(dá)AMBP前體在分泌過程中加工成為IαI與PαIFriesE,etal.Inter‐alpha‐inhibitor,hyaluronanandinflammation.ActaBiochimPol2003;50:735–742472020/11/30AMBP前體在分泌過程中加工成為IαI與PαIFriesEUTI以兩種前體分子形式inter-α-inhibitor(IαI)和pre-α-inhibitor(PαI)存在于血漿中。血漿中IαI和PαI濃度為25－700mg/L。前體分子主要在肝臟產(chǎn)生。前體分子對大多數(shù)絲氨酸蛋白酶無抑制作用。烏司他丁在血漿中以前體形式存在MJPugiaetal,Bikunin(urinarytrypsininhibitor):structure,biologicalrelevance,andmeasurement,AdvClinChem.2007;44:223-45FriesE,etal.Inter‐alpha‐inhibitor,hyaluronanandinflammation.ActaBiochimPol2003;50:735–742482020/11/30UTI以兩種前體分子形式inter-α-inhibitor炎性過程促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞釋放絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶加速病原體的清除在急性期,粒細(xì)胞彈性蛋白酶使UTI從前體中釋放到血漿中在感染、外科手術(shù)中組織損傷等，血漿和尿液中UTI濃度增加。烏司他丁是炎癥過程中體內(nèi)伴生的一種抗炎分子H.Kobayashi,Endogenousanti-inflammatorysubstances,inter-a-inhibitorandbikunin,Biol.Chem.2006;387:1545–49MJPugiaetal,Bikunin(urinarytrypsininhibitor):structure,biologicalrelevance,andmeasurement,AdvClinChem.2007;44:223-45492020/11/30炎性過程促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)烏司他丁藥代動力學(xué)健康正常男性30萬單位／10ml靜脈注射給藥后，3小時內(nèi)血藥濃度直線下降，清除半衰期為40分鐘；給藥后6小時給藥量的24％從尿中排泄。呈一級動力學(xué)消除502020/11/30烏司他丁藥代動力學(xué)102020/11/30一級動力學(xué)圖512020/11/30一級動力學(xué)圖112020/11/30烏司他丁的主要藥理作用抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶穩(wěn)定多種膜結(jié)構(gòu)，抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放改善微循環(huán)，改善組織灌注烏司他丁穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)水解酶抑制烏司他丁的藥理效應(yīng)522020/11/30烏司他丁的主要藥理作用抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶烏司他丁穩(wěn)酶的分類酶的名稱抑制50%酶活性的UTI濃度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8α-糜蛋白酶9.4粒細(xì)胞彈性蛋白酶5.6組織蛋白酶G15.7纖溶酶34.7胰彈性蛋白酶1,675腸激酶3,000脂酶脂肪酶230糖水解酶透明質(zhì)酸酶75淀粉酶2,500烏司他丁——廣譜水解酶抑制劑烏司他丁的藥理效應(yīng)532020/11/30酶的分類酶的名稱抑制50%酶活性的UTI濃度（U/ml）蛋白PugiaMJ,LottJA.Pathophysiologyanddiagnosticvalueofurinarytrypsininhibitors(review).ClinChemLabMed2005;43:1–16.烏司他丁對機(jī)體中炎癥過程起局限化作用542020/11/30PugiaMJ,LottJA.Pathophysio烏司他丁對炎性細(xì)胞活化的抑制552020/11/30烏司他丁對炎性細(xì)胞活化的抑制152020/11/30烏司他丁對過度炎癥反應(yīng)的作用研究抑制炎癥中水解酶活性。下調(diào)NF-κB。抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞活化，減少TNF-α,IL-1,IL-6、IL-8,ICAM等炎癥介質(zhì)。減少氧自由基烏司他丁作用機(jī)制562020/11/30烏司他丁對過度炎癥反應(yīng)的作用研究抑制炎癥中水解酶活性。烏司他烏司他丁改善循環(huán)灌注在炎癥過程中，激肽原酶產(chǎn)生激肽，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加。激肽量與炎癥程度正相關(guān)。UTI抑制kinins形成，解除平滑肌異常擴(kuò)張。抑制MDF的產(chǎn)生。抑制白細(xì)胞活化，減少其對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附與損傷。減輕缺血再灌注損傷穩(wěn)定溶酶體膜。抑制休克的惡性循環(huán)烏司他丁作用機(jī)制572020/11/30烏司他丁改善循環(huán)灌注在炎癥過程中，激肽原酶產(chǎn)生激肽，引起毛細(xì)烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜抑制離體溶酶體內(nèi)水解酶釋放、體內(nèi)溶酶體的空泡化。中性粒細(xì)胞的顆粒主要為溶酶體。烏司他丁作用機(jī)制582020/11/30烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜抑制離體溶酶體內(nèi)水解酶釋放、體內(nèi)溶酶體的烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁分子各部分的生物學(xué)功能C端K區(qū)：抑制多種水解酶N端K區(qū)：抑制組織蛋白酶G和彈性蛋白酶O-硫酸軟骨素糖鏈：能與細(xì)胞、鈣、TSG-6結(jié)合，與穩(wěn)定溶酶體、抑制炎性細(xì)胞因子釋放有關(guān)N-糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的結(jié)合力592020/11/30烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁分子各部分的生物學(xué)功能C端K區(qū)：S.Kanayama,Molecularstructureandfunctionanalysisofbikuninondown-regulationoftumornecrosisfactor-aexpressioninactivatedneutrophils,Cytokine2008;42:191–197烏司他丁O-糖鏈與TNFα的釋放烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系602020/11/30S.Kanayama,Molecularstructu烏司他丁O－糖鏈與核內(nèi)NF-κBS.Kanayama,Molecularstructureandfunctionanalysisofbikuninondown-regulationoftumornecrosisfactor-aexpressioninactivatedneutrophils,Cytokine2008;42:191–197烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系612020/11/30烏司他丁O－糖鏈與核內(nèi)NF-κBS.Kanayama,M1、烏司他丁與胰蛋白酶復(fù)合物不影響對透明質(zhì)酸酶的抑制活性；2、修飾精氨酸殘基失去對胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，對彈性蛋白酶，透明質(zhì)酸酶抑活性不變；3、修飾賴氨酸殘基減弱對脂肪酶抑活性，其他不變；烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系622020/11/301、烏司他丁與胰蛋白酶復(fù)合物不影響對透明質(zhì)酸酶的抑制活性；4、C端Kunitz結(jié)構(gòu)域Ⅱ與完整烏司他丁肯有相同水解酶抑酶譜；5、N端Kunitz結(jié)構(gòu)域Ⅰ抑酶譜則只剩組織蛋白酶G和彈性蛋白酶；6、血漿中降解產(chǎn)物只要Kunitz結(jié)構(gòu)域完整，其小分子仍具酶抑活性。烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系632020/11/304、C端Kunitz結(jié)構(gòu)域Ⅱ與完整烏司他丁肯有相同水解酶抑酶天普洛安抑制水解酶

抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放改善微循環(huán)、改善組織灌注穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)MODS阻斷SIRS急性循環(huán)障礙嚴(yán)重感染急性肺損傷嚴(yán)重創(chuàng)傷大型手術(shù)急性胰腺炎臨床應(yīng)用嚴(yán)重?zé)齻?42020/11/30天普洛安抑制水解酶抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)UTI不良反應(yīng)①血液系統(tǒng)：偶見白細(xì)胞減少或嗜酸粒細(xì)胞增多；②消化系統(tǒng)：偶見惡心、嘔吐、腹瀉，偶有AST、ALT上升；③注射部位：偶見血管痛、發(fā)紅、瘙癢感、皮疹等；④偶見過敏，出現(xiàn)過敏癥狀應(yīng)立即停藥，并適當(dāng)處理。652020/11/30UTI不良反應(yīng)①血液系統(tǒng)：偶見白細(xì)胞減少或嗜酸粒細(xì)胞增多；2特殊人群用藥及藥物相互作用【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠中給藥的安全性未得到證明，動物實驗（鼠）顯示藥物在乳汁中有分布。所以，對孕婦和可能妊娠婦女應(yīng)根據(jù)病情判需要慎用。哺乳婦女如必須使用應(yīng)避免哺乳。【兒童用藥】兒童用藥的安全性尚未確定。【老年患者用藥】高齡患者應(yīng)適當(dāng)減量?！舅幬锵嗷プ饔谩勘酒繁苊馀c加貝酯或gelobulin制劑混合使用。662020/11/30特殊人群用藥及藥物相互作用【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠中給藥加貝酯672020/11/30加貝酯272020/11/30682020/11/30282020/11/30692020/11/30292020/11/30702020/11/30302020/11/30712020/11/30312020/11/30加貝酯【藥理毒理】加貝酯是一種非肽類蛋白的抑制劑，可抑制胰蛋白酶、激汰釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些酶所造成的病理生理變化。在動物實驗性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、減輕胰腺損傷，同時血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情況也明顯改善。722020/11/30加貝酯【藥理毒理】加貝酯是一種非肽類蛋白的抑制劑，可抑制胰加貝酯(gabexatemesilate，GM)是70年代日本研制的一種新的非膚類蛋白水解酶抑制劑，商品名為Foy。它是國際上第一個用于治療胰腺炎的化學(xué)合成藥物。具有分子量小、無免疫原性的特點。臨床上用于治療急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性發(fā)作、術(shù)后急性胰腺炎等急性癥狀的改善。80年代在德國、意大利等地區(qū)使用，GM又?jǐn)U大到治療彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)及急性出血壞死性胰腺炎，療效甚佳。732020/11/30加貝酯(gabexatemesilate，GM)是70年代日742020/11/30342020/11/30藥代