課件遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)

遺傳的結(jié)腸直腸癌（CRC）：

從基因檢測(cè)的角度來(lái)預(yù)防匹茲堡大學(xué)腸胃病學(xué)部遺傳的結(jié)腸直腸癌（CRC）：

從基因檢測(cè)的角度來(lái)預(yù)防匹茲堡大1結(jié)腸直腸癌——流行病學(xué)美國(guó)引起癌癥死亡的第二主因新增病例>130，000/年死亡人數(shù)>48，000/年結(jié)腸直腸癌——流行病學(xué)美國(guó)引起癌癥死亡的第二主因21999年美國(guó)因癌癥死亡情況的估計(jì)男性肺癌——31%前列腺癌——13%結(jié)腸直腸癌——10%女性肺癌——25%乳腺癌——16%結(jié)腸直腸癌——11%1999年美國(guó)因癌癥死亡情況的估計(jì)男性女性3CRC對(duì)壽命的威脅(LR)（%）男性+女性LRDx

LR死亡率 所有種族5.882.57白種人5.992.63黑種人4.422.14

SEER，1992-4CRC對(duì)壽命的威脅(LR)（%）男性+女性4結(jié)腸直腸癌的病因?qū)W概念結(jié)腸直腸癌的病因?qū)W概念5結(jié)腸直腸癌結(jié)腸直腸癌6正常結(jié)腸細(xì)胞過(guò)度增殖的上皮細(xì)胞腺瘤腺癌抗原呈遞細(xì)胞hMSH2hMLH1異常(遺傳的癥候群)異常甲基化抗原呈遞細(xì)胞hMSH2hMLH1失活K-ras突變DCC缺失p53缺失基因異常的進(jìn)一步累積正常過(guò)度增殖的腺瘤腺癌抗原呈遞細(xì)胞異常甲基化抗原呈遞細(xì)胞K-7中間終點(diǎn)環(huán)境宿主大腸上皮細(xì)胞的變異癌癥中間終點(diǎn)環(huán)境宿主大腸上皮細(xì)胞癌癥8CRC的風(fēng)險(xiǎn)和多態(tài)性低外顯易感性的等位基因的集群分析風(fēng)險(xiǎn)率APCI1307K1.6（1.2-2.1）HRAS1-VNTR2.5（1.5-4.1）MTHFR（val/val)0.8(0.6-0.9)P53,NAT1,NAT2,GSTM1,GSTT1,GSTP1,排除〉1.7倍增加Houlston,Gastro2001;121;282CRC的風(fēng)險(xiǎn)和多態(tài)性低外顯易感性的等位基因的集群分析風(fēng)險(xiǎn)率A9一致的檢測(cè)方針

>=50可選方法:每年進(jìn)行FOBTFOBT+FS十年一次直腸鏡檢5年一次FS5-10年一次DCBE+TCE：全結(jié)腸鏡檢查或DCBE+FSGastro.1997：112；594一致的檢測(cè)方針

>=50可選方法:+TCE：全結(jié)腸鏡檢查或D10家族遺傳的CRC家族遺傳的CRC11家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(1)87,000女性；32，000男性之中分別有315和148例CRC1°親屬=母親，父親，兄弟姐妹Fuchetal;NEJM1994;331:1669-74家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(1)87,00012家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(2)10%取樣CRC患者被報(bào)道存在家族的Hx基因

存在家族的Hx基因的人患CRC的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）=1.7**適應(yīng)于不同飲食，ASA，體育運(yùn)動(dòng)，吸煙情況，內(nèi)視鏡篩檢Fuchetal;NEJM1994;331:1669-74家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(2)10%取樣CR13家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(3)結(jié)論：↑↑直系親屬中有1個(gè)或一個(gè)以上患者，患病的風(fēng)險(xiǎn)↑↑家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)≤55家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(3)結(jié)論：14AHCPR的方針家族的Hx1或2個(gè)1°親屬患CRC一級(jí)親屬中患腺瘤≥60平均風(fēng)險(xiǎn)相同，但始于四十歲Gastro1997;112;594AHCPR的方針家族的Hx1或2個(gè)1°親屬患CRC平均風(fēng)險(xiǎn)相15生殖細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變16[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)17精品PPT課件瀏覽免費(fèi)下載后可以編輯修改。同表寒肺熱感冒，是風(fēng)寒客于肌表，熱邪壅肺所致的表寒里熱證候。表寒肺熱感冒，或因肺熱內(nèi)蘊(yùn)、復(fù)感風(fēng)寒，或因表寒未解、入里化熱、肺熱為表寒所遏而形成。表寒肺熱感冒，多以惡寒發(fā)熱、咳嗽氣喘、痰黃粘稠、煩躁為主癥。表寒肺熱感冒因風(fēng)寒客表，邪熱壅肺，熱被寒遏，不得透發(fā)，故形成表里寒熱互相錯(cuò)雜的證候。《傷寒論》中的太陽(yáng)表邪迫肺證、太陽(yáng)表寒里熱證等，即屬此證范疇。其臨床表現(xiàn)為：主癥：①惡寒發(fā)熱，身痛；②汗出、煩躁，口渴；③咳嗽氣喘。次癥：①鼻塞、聲重，頭痛；②咽喉腫痛；③痰黃粘稠，鼻煽息粗；④溲黃便秘。舌脈：舌質(zhì)紅，苔白或薄黃；脈浮數(shù)或數(shù)。凡具備主癥①、②、③，或主癥①、③和次癥②、③、④，或主癥②、③和次癥①、②、③，并均見(jiàn)典型舌脈者，即可診斷為表寒肺熱感冒。專業(yè)精品課件課件下載后可以編輯，歡迎下載收藏。精品PPT課件瀏覽免費(fèi)下載后可以編輯修改。同表寒肺熱感冒18[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)19[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)20HNPCC——臨床特征常染色體顯性遺傳，高外顯率CRC<45歲，↑同步/近側(cè)息肉——更大，蔓延更迅速，能更好的進(jìn)行癌癥預(yù)后子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌，其他癌癥HNPCC——臨床特征常染色體顯性遺傳，高外顯率21HNPCC的識(shí)別早發(fā)癌癥在隨后的世代中是多發(fā)性癌癥與其他癌癥并存——子宮內(nèi)膜癌HNPCC的識(shí)別早發(fā)癌癥22HNPCC——Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)3位或更多位親屬患CRC，其中一位是其他兩位的一級(jí)親屬至少連續(xù)兩代患有CRC一例或更多例發(fā)病早于50歲HNPCC——Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)3位或更多位親屬患CR23Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ3位親屬患有與HNPCC有關(guān)聯(lián)的癌癥：CRC，子宮內(nèi)膜，小腸輸尿管，腎臟骨盆排除FAP核實(shí)腫瘤3位中一位是其他兩位的一級(jí)親屬2位至少連續(xù)兩代患有CRC一例發(fā)病早于50歲Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ3位親屬患有與HNPCC有關(guān)聯(lián)的癌癥24[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)25什么是微衛(wèi)星？D2S123

TAGGCCACACACACACACACA獨(dú)特的引物單、雙、三、四個(gè)核苷酸重復(fù)HNPCC-核苷酸重復(fù)引起的延長(zhǎng)/收縮什么是微衛(wèi)星？D2S123獨(dú)特的引物單、雙、三、四個(gè)核苷酸重26[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)27鏈的滑移D2S123

TAGGCCACACACACACACACA14bp

獨(dú)特的引物13-15BP4-40RPTS12bp

TAGGCCACACACACACACACA鏈的滑移D2S12314bp獨(dú)特的引物13-15BP4-428錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)hMSH2hMLH1PMS1PMS2hMSH3hMSH6錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)hMSH229[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)30[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)31臨床上HNPCC家庭成員患CRC的風(fēng)險(xiǎn)性：荷蘭HNPCC散發(fā)直腸癌發(fā)病年齡4469定位pr:53%pr:32%ds:41%ds:68%Cl3510%.07%Cl5024%.5%Cl75

42%5.3%Voskuil,IntJCA1997;72;205臨床上HNPCC家庭成員患CRC的風(fēng)險(xiǎn)性：荷蘭HNPCC散發(fā)32含有遺傳的MSH2/MLH1基因HNPCC家庭成員患CRC的風(fēng)險(xiǎn)性：荷蘭%CRC壽命80女性83男性92子宮內(nèi)膜50Vasen,Gastro1996;110;1020含有遺傳的MSH2/MLH1基因HNPCC家庭成員患CRC的33HNPCC~90%腫瘤表現(xiàn)出微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MI）生殖細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)基因的缺陷第二突變——體細(xì)胞突變HNPCC~90%腫瘤表現(xiàn)出微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MI）34散發(fā)CRC中表現(xiàn)出的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）散發(fā)直腸癌中占10-15%在HNPCC中：生殖細(xì)胞+體細(xì)胞=MSI散發(fā)CRC——通過(guò)MLH1基因的啟動(dòng)子甲基化而引起的體細(xì)胞兩個(gè)等位基因的突變散發(fā)CRC中表現(xiàn)出的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）散發(fā)直腸癌中占135正常等位基因MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x基因表達(dá)MLH1蛋白MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x突變變異的MLH1蛋白基因表達(dá)基因不表達(dá)無(wú)MLH1蛋白表達(dá)MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x甲基化TC=transcriptioncomplex轉(zhuǎn)錄復(fù)合物正常等位基因MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x基因表達(dá)MLH1M36對(duì)hMLH1或hMSH2進(jìn)行基因檢測(cè)DGGESSCPIVSP直接測(cè)序?qū)MLH1或hMSH2進(jìn)行基因檢測(cè)DGGE37基因檢測(cè)靈敏度花費(fèi)($)測(cè)序>90%800-3,000CSGE&測(cè)序>90%1500篩選（SSCP）95-100%800篩選（PTT）50-60%750MSINA300Gastro2001;121;195基因檢測(cè)靈敏度花費(fèi)($)測(cè)序>90%800-3,000CSG38對(duì)MSH2/MLH1進(jìn)行基因檢測(cè)509位芬蘭CRC患者63MSI10（2%）錯(cuò)配修復(fù)基因變異5/10奠基者突變7/10符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)所有人不是家族帶有Hx的年輕人，就是已有癌癥的人。Aaltonen,NEJM1998;38;1481對(duì)MSH2/MLH1進(jìn)行基因檢測(cè)509位芬蘭CRC患者63M39MMR基因檢測(cè)的預(yù)測(cè)模型184個(gè)被檢家族：26%存在錯(cuò)配修復(fù)基因突變1）確診患病的平均年齡2）至少一名成員患有子宮內(nèi)膜癌3）Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Wijnen,NEJM1998;339;511MMR基因檢測(cè)的預(yù)測(cè)模型184個(gè)被檢家族：26%存在錯(cuò)配修復(fù)40精品PPT課件瀏覽免費(fèi)下載后可以編輯修改。同表寒肺熱感冒，是風(fēng)寒客于肌表，熱邪壅肺所致的表寒里熱證候。表寒肺熱感冒，或因肺熱內(nèi)蘊(yùn)、復(fù)感風(fēng)寒，或因表寒未解、入里化熱、肺熱為表寒所遏而形成。表寒肺熱感冒，多以惡寒發(fā)熱、咳嗽氣喘、痰黃粘稠、煩躁為主癥。表寒肺熱感冒因風(fēng)寒客表，邪熱壅肺，熱被寒遏，不得透發(fā)，故形成表里寒熱互相錯(cuò)雜的證候?！秱摗分械奶?yáng)表邪迫肺證、太陽(yáng)表寒里熱證等，即屬此證范疇。其臨床表現(xiàn)為：主癥：①惡寒發(fā)熱，身痛；②汗出、煩躁，口渴；③咳嗽氣喘。次癥：①鼻塞、聲重，頭痛；②咽喉腫痛；③痰黃粘稠，鼻煽息粗；④溲黃便秘。舌脈：舌質(zhì)紅，苔白或薄黃；脈浮數(shù)或數(shù)。凡具備主癥①、②、③，或主癥①、③和次癥②、③、④，或主癥②、③和次癥①、②、③，并均見(jiàn)典型舌脈者，即可診斷為表寒肺熱感冒。專業(yè)精品課件課件下載后可以編輯，歡迎下載收藏。精品PPT課件瀏覽免費(fèi)下載后可以編輯修改。同表寒肺熱感冒41MMR基因檢測(cè)的預(yù)測(cè)模型Wijnen,NEJM1998;339;511邏輯斯蒂模型可能性<20%可能性>20%MSI—+無(wú)MMR分析MMR分析MMR基因檢測(cè)的預(yù)測(cè)模型Wijnen,NEJM1998;42[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)43[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)44Bethesda準(zhǔn)則和MMR突變N=125,“高危Frankfurt,GE+BC-BC總計(jì)N58(46%)67(54%)125MSI17(29%)5(7.5%)22(18%)MMR突變11(65%)0(0%)11(9%)B1—B446(79%)Raedle,AnnIntMed2001;135;566

Bethesda準(zhǔn)則和MMR突變N=125,“高危Fr45Bethesdavs.AmsterdamMMR突變MSI率預(yù)測(cè)MSI的標(biāo)準(zhǔn)敏感度特異度Amsterdam6/62794AmsterdamⅡ8/104690Bethesda11/177760Raedle,AnnIntMed2001;135;566Bethesdavs.AmsterdamMMR突變預(yù)測(cè)M46MSI的投入產(chǎn)出比使用MSI(Bethesda方針)和MMR突變得出的分層次決策圖表90%用于篩檢患癌癥和有患癌親屬的病人 $4,874-21,576/lifeyeargained敏感性分析-常見(jiàn)HNPCC突變#1因素Ramsey,AnnIntMed2001;135;577MSI的投入產(chǎn)出比使用MSI(Bethesda方針)和MM47圖2：建議的直腸癌患者在臨床和分子水平確診的策略直腸癌患者臨床標(biāo)準(zhǔn)AmsterdamⅡ標(biāo)準(zhǔn)Bethesda方針?lè)肿铀椒治鑫⑿l(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)不需對(duì)MLH1和MSH2進(jìn)行基因檢測(cè)對(duì)MLH1和MSH2進(jìn)行基因檢測(cè)圖2：建議的直腸癌患者在臨床和分子水平確診的策略直腸癌患者臨48HNPCC在直系親屬中的變異在布法羅和佛蒙特州的32位直系親屬(N=38)Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)MSH2/MLH1突變的發(fā)生率：25%結(jié)論：許多方面的分子水平的機(jī)理還未知Weber,CancerRes1997;57;3798HNPCC在直系親屬中的變異在布法羅和佛蒙特州的32位直系親49檢測(cè)HNPCC的有效性252名被試，22個(gè)家庭(119對(duì)照,133篩檢)三年一次直腸鏡檢,1984年始,15年一次F/U非隨機(jī)-衰減的方式參與篩檢對(duì)照ORPCRC8(6%)19(16%).4.01突變+18%41%.4.02CRC致死08%<.001Jarvinen,Gastro2000.118檢測(cè)HNPCC的有效性252名被試，22個(gè)家庭(119對(duì)照,50[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)51異時(shí)性的CRC的風(fēng)險(xiǎn)人口MMR突變異時(shí)性的CRC的風(fēng)險(xiǎn)人口MMR突變52高危個(gè)體的直腸鏡檢31個(gè)HNPCC遺傳的家庭-232名個(gè)體成員86(38.6%)進(jìn)行了與對(duì)照進(jìn)行了結(jié)腸鏡檢對(duì)比病例對(duì)照PCA51腺瘤29110.3TV/V(#)111AdDiam9.15.80.2HGD(#)93PonzdeLeon,CEBP1998;7;639高危個(gè)體的直腸鏡檢31個(gè)HNPCC遺傳的家庭-232名個(gè)體成53存在患CRC風(fēng)險(xiǎn)的家庭中心98年一月-00年六月目的：建立一個(gè)高危家庭登記處收集血樣/DNA用來(lái)研究招募：杰出的醫(yī)生，媒體，美國(guó)匹茲堡大學(xué)(UPCI)癌癥登記處高危的定義：年幼發(fā)病，F(xiàn)DR年幼發(fā)病多發(fā)性癌癥共計(jì)：83名個(gè)體(76個(gè)家庭)存在患CRC風(fēng)險(xiǎn)的家庭中心98年一月-00年六月54UPCI登記處18810682262333115.9%存活死亡沒(méi)有興趣不可用的同意的登記的幼年癌癥發(fā)病-<45，45-55UPCI登記處1881068226233311存活死亡沒(méi)有興55高危病人70名先驗(yàn)病人-完整的數(shù)據(jù)，排除FAP67.1%高危幼年發(fā)病(<55)多發(fā)性癌癥15年幼且多發(fā)(8Amsterdam標(biāo)準(zhǔn))高危病人70名先驗(yàn)病人-完整的數(shù)據(jù)，排除FAP幼年發(fā)病(56中心存在的問(wèn)題實(shí)驗(yàn)室支持統(tǒng)一的招募與其他癌癥之間和諧的方針中心存在的問(wèn)題實(shí)驗(yàn)室支持57基因檢測(cè)

基因檢測(cè)58肝炎，通常是指由多種致病因素--如病毒、細(xì)

急性重型肝炎菌、寄生蟲、化學(xué)毒物、藥物和毒物、酒精等，侵害肝臟，使得肝臟的細(xì)胞受到破壞，肝臟的功能受到損害，它可以引起身體珠一系列不適癥狀，以及肝功能指標(biāo)的異常。需要注意的是，通常我們生活中所說(shuō)的肝炎，多數(shù)指的是由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等肝炎病毒引起的病毒性肝炎，這只是“肝炎”家庭中一個(gè)最重要的分支，而上文中所說(shuō)的肝炎則是指廣義上的肝炎，并不僅僅限于病毒性肝炎。有時(shí)人體營(yíng)養(yǎng)不良、勞累，甚至一個(gè)小小的感冒發(fā)燒，都有可能造成肝功能的一過(guò)性受損。肝炎通?？梢苑譃槎喾N不同的類型：根據(jù)病因來(lái)分，可以分為病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、中毒性肝炎等；根據(jù)病程長(zhǎng)短來(lái)分，可以分為急性肝炎、慢性肝炎等；根據(jù)病情輕重程度，慢性肝炎又可以分為輕度、中度、重度等。臨床上對(duì)肝炎的診斷，通常是結(jié)合了上述多種方法分類的。各型肝炎的病變主要是在肝臟，都有一些類似的臨床表現(xiàn)，可是在病原學(xué)、血清學(xué)、損傷機(jī)制、臨床經(jīng)過(guò)及預(yù)后、肝外損害等方面往往有明顯的不同。精品PPT課件瀏覽免費(fèi)下載后可以編輯修改。專業(yè)精品課件課件下載后可以編輯，歡迎下載收藏。肝炎，通常是指由多種致病因素--如病毒、細(xì)

精品PP59遺傳的結(jié)腸直腸癌（CRC）：

從基因檢測(cè)的角度來(lái)預(yù)防匹茲堡大學(xué)腸胃病學(xué)部遺傳的結(jié)腸直腸癌（CRC）：

從基因檢測(cè)的角度來(lái)預(yù)防匹茲堡大60結(jié)腸直腸癌——流行病學(xué)美國(guó)引起癌癥死亡的第二主因新增病例>130，000/年死亡人數(shù)>48，000/年結(jié)腸直腸癌——流行病學(xué)美國(guó)引起癌癥死亡的第二主因611999年美國(guó)因癌癥死亡情況的估計(jì)男性肺癌——31%前列腺癌——13%結(jié)腸直腸癌——10%女性肺癌——25%乳腺癌——16%結(jié)腸直腸癌——11%1999年美國(guó)因癌癥死亡情況的估計(jì)男性女性62CRC對(duì)壽命的威脅(LR)（%）男性+女性LRDx

LR死亡率 所有種族5.882.57白種人5.992.63黑種人4.422.14

SEER，1992-4CRC對(duì)壽命的威脅(LR)（%）男性+女性63結(jié)腸直腸癌的病因?qū)W概念結(jié)腸直腸癌的病因?qū)W概念64結(jié)腸直腸癌結(jié)腸直腸癌65正常結(jié)腸細(xì)胞過(guò)度增殖的上皮細(xì)胞腺瘤腺癌抗原呈遞細(xì)胞hMSH2hMLH1異常(遺傳的癥候群)異常甲基化抗原呈遞細(xì)胞hMSH2hMLH1失活K-ras突變DCC缺失p53缺失基因異常的進(jìn)一步累積正常過(guò)度增殖的腺瘤腺癌抗原呈遞細(xì)胞異常甲基化抗原呈遞細(xì)胞K-66中間終點(diǎn)環(huán)境宿主大腸上皮細(xì)胞的變異癌癥中間終點(diǎn)環(huán)境宿主大腸上皮細(xì)胞癌癥67CRC的風(fēng)險(xiǎn)和多態(tài)性低外顯易感性的等位基因的集群分析風(fēng)險(xiǎn)率APCI1307K1.6（1.2-2.1）HRAS1-VNTR2.5（1.5-4.1）MTHFR（val/val)0.8(0.6-0.9)P53,NAT1,NAT2,GSTM1,GSTT1,GSTP1,排除〉1.7倍增加Houlston,Gastro2001;121;282CRC的風(fēng)險(xiǎn)和多態(tài)性低外顯易感性的等位基因的集群分析風(fēng)險(xiǎn)率A68一致的檢測(cè)方針

>=50可選方法:每年進(jìn)行FOBTFOBT+FS十年一次直腸鏡檢5年一次FS5-10年一次DCBE+TCE：全結(jié)腸鏡檢查或DCBE+FSGastro.1997：112；594一致的檢測(cè)方針

>=50可選方法:+TCE：全結(jié)腸鏡檢查或D69家族遺傳的CRC家族遺傳的CRC70家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(1)87,000女性；32，000男性之中分別有315和148例CRC1°親屬=母親，父親，兄弟姐妹Fuchetal;NEJM1994;331:1669-74家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(1)87,00071家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(2)10%取樣CRC患者被報(bào)道存在家族的Hx基因

存在家族的Hx基因的人患CRC的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）=1.7**適應(yīng)于不同飲食，ASA，體育運(yùn)動(dòng)，吸煙情況，內(nèi)視鏡篩檢Fuchetal;NEJM1994;331:1669-74家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(2)10%取樣CR72家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(3)結(jié)論：↑↑直系親屬中有1個(gè)或一個(gè)以上患者，患病的風(fēng)險(xiǎn)↑↑家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)≤55家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(3)結(jié)論：73AHCPR的方針家族的Hx1或2個(gè)1°親屬患CRC一級(jí)親屬中患腺瘤≥60平均風(fēng)險(xiǎn)相同，但始于四十歲Gastro1997;112;594AHCPR的方針家族的Hx1或2個(gè)1°親屬患CRC平均風(fēng)險(xiǎn)相74生殖細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變75[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)76精品PPT課件瀏覽免費(fèi)下載后可以編輯修改。同表寒肺熱感冒，是風(fēng)寒客于肌表，熱邪壅肺所致的表寒里熱證候。表寒肺熱感冒，或因肺熱內(nèi)蘊(yùn)、復(fù)感風(fēng)寒，或因表寒未解、入里化熱、肺熱為表寒所遏而形成。表寒肺熱感冒，多以惡寒發(fā)熱、咳嗽氣喘、痰黃粘稠、煩躁為主癥。表寒肺熱感冒因風(fēng)寒客表，邪熱壅肺，熱被寒遏，不得透發(fā)，故形成表里寒熱互相錯(cuò)雜的證候?！秱摗分械奶?yáng)表邪迫肺證、太陽(yáng)表寒里熱證等，即屬此證范疇。其臨床表現(xiàn)為：主癥：①惡寒發(fā)熱，身痛；②汗出、煩躁，口渴；③咳嗽氣喘。次癥：①鼻塞、聲重，頭痛；②咽喉腫痛；③痰黃粘稠，鼻煽息粗；④溲黃便秘。舌脈：舌質(zhì)紅，苔白或薄黃；脈浮數(shù)或數(shù)。凡具備主癥①、②、③，或主癥①、③和次癥②、③、④，或主癥②、③和次癥①、②、③，并均見(jiàn)典型舌脈者，即可診斷為表寒肺熱感冒。專業(yè)精品課件課件下載后可以編輯，歡迎下載收藏。精品PPT課件瀏覽免費(fèi)下載后可以編輯修改。同表寒肺熱感冒77[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)78[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)79HNPCC——臨床特征常染色體顯性遺傳，高外顯率CRC<45歲，↑同步/近側(cè)息肉——更大，蔓延更迅速，能更好的進(jìn)行癌癥預(yù)后子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌，其他癌癥HNPCC——臨床特征常染色體顯性遺傳，高外顯率80HNPCC的識(shí)別早發(fā)癌癥在隨后的世代中是多發(fā)性癌癥與其他癌癥并存——子宮內(nèi)膜癌HNPCC的識(shí)別早發(fā)癌癥81HNPCC——Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)3位或更多位親屬患CRC，其中一位是其他兩位的一級(jí)親屬至少連續(xù)兩代患有CRC一例或更多例發(fā)病早于50歲HNPCC——Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)3位或更多位親屬患CR82Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ3位親屬患有與HNPCC有關(guān)聯(lián)的癌癥：CRC，子宮內(nèi)膜，小腸輸尿管，腎臟骨盆排除FAP核實(shí)腫瘤3位中一位是其他兩位的一級(jí)親屬2位至少連續(xù)兩代患有CRC一例發(fā)病早于50歲Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ3位親屬患有與HNPCC有關(guān)聯(lián)的癌癥83[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)84什么是微衛(wèi)星？D2S123

TAGGCCACACACACACACACA獨(dú)特的引物單、雙、三、四個(gè)核苷酸重復(fù)HNPCC-核苷酸重復(fù)引起的延長(zhǎng)/收縮什么是微衛(wèi)星？D2S123獨(dú)特的引物單、雙、三、四個(gè)核苷酸重85[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)86鏈的滑移D2S123

TAGGCCACACACACACACACA14bp

獨(dú)特的引物13-15BP4-40RPTS12bp

TAGGCCACACACACACACACA鏈的滑移D2S12314bp獨(dú)特的引物13-15BP4-487錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)hMSH2hMLH1PMS1PMS2hMSH3hMSH6錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)hMSH288[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)89[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)90臨床上HNPCC家庭成員患CRC的風(fēng)險(xiǎn)性：荷蘭HNPCC散發(fā)直腸癌發(fā)病年齡4469定位pr:53%pr:32%ds:41%ds:68%Cl3510%.07%Cl5024%.5%Cl75

42%5.3%Voskuil,IntJCA1997;72;205臨床上HNPCC家庭成員患CRC的風(fēng)險(xiǎn)性：荷蘭HNPCC散發(fā)91含有遺傳的MSH2/MLH1基因HNPCC家庭成員患CRC的風(fēng)險(xiǎn)性：荷蘭%CRC壽命80女性83男性92子宮內(nèi)膜50Vasen,Gastro1996;110;1020含有遺傳的MSH2/MLH1基因HNPCC家庭成員患CRC的92HNPCC~90%腫瘤表現(xiàn)出微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MI）生殖細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)基因的缺陷第二突變——體細(xì)胞突變HNPCC~90%腫瘤表現(xiàn)出微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MI）93散發(fā)CRC中表現(xiàn)出的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）散發(fā)直腸癌中占10-15%在HNPCC中：生殖細(xì)胞+體細(xì)胞=MSI散發(fā)CRC——通過(guò)MLH1基因的啟動(dòng)子甲基化而引起的體細(xì)胞兩個(gè)等位基因的突變散發(fā)CRC中表現(xiàn)出的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）散發(fā)直腸癌中占194正常等位基因MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x基因表達(dá)MLH1蛋白MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x突變變異的MLH1蛋白基因表達(dá)基因不表達(dá)無(wú)MLH1蛋白表達(dá)MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x甲基化TC=transcriptioncomplex轉(zhuǎn)錄復(fù)合物正常等位基因MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x基因表達(dá)MLH1M95對(duì)hMLH1或hMSH2進(jìn)行基因檢測(cè)DGGESSCPIVSP直接測(cè)序?qū)MLH1或hMSH2進(jìn)行基因檢測(cè)DGGE96基因檢測(cè)靈敏度花費(fèi)($)測(cè)序>90%800-3,000CSGE&測(cè)序>90%1500篩選（SSCP）95-100%800篩選（PTT）50-60%750MSINA300Gastro2001;121;195基因檢測(cè)靈敏度花費(fèi)($)測(cè)序>90%800-3,000CSG97對(duì)MSH2/MLH1進(jìn)行基因檢測(cè)509位芬蘭CRC患者63MSI10（2%）錯(cuò)配修復(fù)基因變異5/10奠基者突變7/10符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)所有人不是家族帶有Hx的年輕人，就是已有癌癥的人。Aaltonen,NEJM1998;38;1481對(duì)MSH2/MLH1進(jìn)行基因檢測(cè)509位芬蘭CRC患者63M98MMR基因檢測(cè)的預(yù)測(cè)模型184個(gè)被檢家族：26%存在錯(cuò)配修復(fù)基因突變1）確診患病的平均年齡2）至少一名成員患有子宮內(nèi)膜癌3）Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Wijnen,NEJM1998;339;511MMR基因檢測(cè)的預(yù)測(cè)模型184個(gè)被檢家族：26%存在錯(cuò)配修復(fù)99精品PPT課件瀏覽免費(fèi)下載后可以編輯修改。同表寒肺熱感冒，是風(fēng)寒客于肌表，熱邪壅肺所致的表寒里熱證候。表寒肺熱感冒，或因肺熱內(nèi)蘊(yùn)、復(fù)感風(fēng)寒，或因表寒未解、入里化熱、肺熱為表寒所遏而形成。表寒肺熱感冒，多以惡寒發(fā)熱、咳嗽氣喘、痰黃粘稠、煩躁為主癥。表寒肺熱感冒因風(fēng)寒客表，邪熱壅肺，熱被寒遏，不得透發(fā)，故形成表里寒熱互相錯(cuò)雜的證候?！秱摗分械奶?yáng)表邪迫肺證、太陽(yáng)表寒里熱證等，即屬此證范疇。其臨床表現(xiàn)為：主癥：①惡寒發(fā)熱，身痛；②汗出、煩躁，口渴；③咳嗽氣喘。次癥：①鼻塞、聲重，頭痛；②咽喉腫痛；③痰黃粘稠，鼻煽息粗；④溲黃便秘。舌脈：舌質(zhì)紅，苔白或薄黃；脈浮數(shù)或數(shù)。凡具備主癥①、②、③，或主癥①、③和次癥②、③、④，或主癥②、③和次癥①、②、③，并均見(jiàn)典型舌脈者，即可診斷為表寒肺熱感冒。專業(yè)精品課件課件下載后可以編輯，歡迎下載收藏。精品PPT課件瀏覽免費(fèi)下載后可以編輯修改。同表寒肺熱感冒100MMR基因檢測(cè)的預(yù)測(cè)模型Wijnen,NEJM1998;339;511邏輯斯蒂模型可能性<20%可能性>20%MSI—+無(wú)MMR分析MMR分析MMR基因檢測(cè)的預(yù)測(cè)模型Wijnen,NEJM1998;101[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)102[課件]遺傳的結(jié)腸直腸癌(CRC)103Bethesda準(zhǔn)則和MMR突變N=125,“高危Frankfurt,GE+BC-BC總計(jì)N58(46%)67(54%)125MSI17(29%)5(7.5%)22(18%)MMR突變11(65%)0(0%)11(9%)B1—B446(79%)Raedle,AnnIntMed2001;135;566

Bethesda準(zhǔn)則和MMR突變N=125,“高危Fr104Bethesdavs.AmsterdamMMR突變MSI率預(yù)測(cè)MSI的標(biāo)準(zhǔn)敏感度特異度Amsterdam6/62794AmsterdamⅡ8/104690Bethesda11/177760Raedle,AnnIntMed2001;135;566Bethesdavs.AmsterdamMMR突變預(yù)測(cè)M105MSI的投入產(chǎn)出比使用MSI(Bethesda方針)和MMR突變得出的分層次決策圖表90%用于篩檢患癌癥和有患癌親屬的病人 $4,874-21,576/lifeyeargained敏感性分析-常見(jiàn)HNPCC突變#1因素Ramsey,AnnIntMed2001;135;577MSI的投入產(chǎn)出比使用MSI(Bethesda方針)和MM106圖2：建議的直腸癌患者在臨床和分子水平確診的策略直腸癌患者臨床標(biāo)準(zhǔn)AmsterdamⅡ標(biāo)準(zhǔn)Bethesda方針?lè)肿铀椒治鑫⑿l(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)不需對(duì)MLH1和MSH2進(jìn)行基因檢測(cè)對(duì)MLH1和MSH2進(jìn)行基因檢測(cè)圖2：建議的直腸癌患者在臨床和分子水平確診的策略直腸癌患者臨107HNPCC在直系親屬中的變異在布法羅和佛蒙特州的32位直系親屬(N=38)Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)MSH2/MLH1突變的發(fā)生率：25%結(jié)論：許多方面的分子水平的機(jī)理還未知Weber,CancerRes1997;57;3798HNPCC在直系親屬中的變異在布法羅和佛蒙特州的32位直系親108檢測(cè)HNPCC的有效性252名被試，22個(gè)家庭(119對(duì)照,133篩檢)三年一次直腸鏡檢,1984年始,15年一次F/U非隨機(jī)-衰減