醫(yī)藥衛(wèi)生正確評價β受體阻滯劑在高血壓治療中的一線地位課件

正確評價

-受體阻滯劑在高血壓治療中一線藥物的地位

正確評價1SNS在心血管疾病的重要性高血壓早期已有SNS激活SNS在心血管疾病的重要性2MedalieJH,etal.JChronicDis以色列公務(wù)員研究：心率與心肌梗死危險MedalieJH,etal.JChronic3Framingham：心率與死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154

Framingham：心率與死亡率GillmanMW,e4AdjustedsurvivalcurvesforoverallmortalitybyRHRquintilesCumulativesurvivalRHRinquintilies-<62bpm63-70bpm71-76bpm77-82bpm->83bpm1.005.0010.0015.0020.00YearsafterenrolmentFigure1 adjustedforage,gender,hypertension,diabetesmellitus,cigarettesmoking,clinically significantcoronaryvessel,EF,recreationalactivity,treatmentwithantiplatelets, diuretics,b-blockers,andlipid-loweringdrugs.RHR,restingheartrate.n=24,913FU14.7yearsArielDiazetal.EHJ2005Adjustedsurvivalcurvesforo5CumulativesurvivalRHRinquintilies-<62bpm63-70bpm71-76bpm77-82bpm->83bpm1.005.0010.0015.0020.00YearsafterenrolmentAdjustedsurvivalcurvesforCVmortalitybyRHRFigure2 AsteriskindicatesadjustedasFigure1plusBMI.CV,cardiovas-cular;RHR,resting heartrate.n=24,913FU14.7yearsArielDiazetal.EHJ2005CumulativesurvivalRHRinquin6心理社會應(yīng)激為觸發(fā)因素猝死心理社會應(yīng)激為觸發(fā)因素猝死7January1994Leoretal,NEJM19960102030NumberofSuddenDeaths1114172023TheNorthridgeEarthquakeJanuary17,1994,at4.31amRelativeRisk5.2(p<0.001)PsychosocialStressandtheTriggeringofSuddenDeathJanuary1994Leoretal,NEJM18-受體阻滯劑的作用機(jī)制-受體阻滯劑具有無與倫比的心臟保護(hù)作用

國際高血壓指南-受體阻滯劑始終是首選或一線藥物-受體阻滯劑的臨床實(shí)踐-受體阻滯劑的作用機(jī)制9-阻滯劑的作用機(jī)制降低交感神經(jīng)張力防止兒茶酚胺的心臟毒性作用抑制異常、過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高和RAS間的相互作用:

?

降低血壓?緩解心肌缺血(減少心肌耗氧、冠脈血流有利的重分配）?改善心肌重構(gòu)?減慢心率?減少心律失常（包括復(fù)雜室性心律失常）提高心室顫動閾值?降低猝死ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004-阻滯劑的作用機(jī)制降低交感神經(jīng)張力ESCE10SchlaishMPHypertension2004;43:169去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮高血壓時交感活性增加BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48y.o.femaleBP:107/58mmHgMSNA:32burstspermin45burstsper100hb49y.o.femaleBP:148/102mmHgMSNA:42burstspermin77burstsper100hb15010050p<0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RonalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEHSchlaishMPHypertension2004;11SchlaichMPCirculation2003;108:560高血壓交感活性增加和左心室肥厚的關(guān)系去甲腎上腺素釋放增加左室重量/交感活性A706050403020100HEARTCardiacNEspillover(ng/min)NTEH-EH+100806040200MSNA(burals/105heartbeaths)MSNANTEH-EH+250200150100500BCKIDNEYNTEH-EH+RenalNEspillover(ng/min)200A160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200C160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200D160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)180180180010203040506070CardiacNESpillover(ng/min)0200400600800100012001400WholeBodyNESpillover(ng/min)180160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)B050100150200250ReralNESpillover(ng/min)020406080MSNA(bursts/100hoartboats)r=0.50;p<0.01r=0.41;p=0.054r=0.52;p<0.001r=0.50;p<0.01100SchlaichMPCirculation2003;112SchlaishMPHypertension2004;43:169高血壓心臟NE和AII釋放之間缺乏關(guān)系動脈冠脈竇EH=原發(fā)性高血壓NT=正常血壓20A151050AnglotonsinII(fmol/ml)NTEHCNTEH0.20.0AnglotenslnII/Iratlo(fmol/fmolNTEHAnglotonsinI(fmol/ml)BD201510505040302010002468101214CardiacNESpillover(ng/min)CSAngiotensinII(fmol/ml)r=-0.009p=0.961SchlaishMPHypertension2004;13原發(fā)性高血壓交感活性增加中樞交感活性輸出增加總體、心臟及腎臟去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感張力增加神經(jīng)元去甲腎上腺素重新攝取降低左心室肥厚程度與心臟交感活性相關(guān)血管緊張素-II濃度不增加研究結(jié)果提示高血壓時交感神經(jīng)系統(tǒng)激活先于腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活SlaichMPHypertension2004;43:169原發(fā)性高血壓交感活性增加中樞交感活性輸出增加研究結(jié)果提示高血14因此治療高血壓時在阻斷RAS之前阻斷NE活性可能更為合理

治療無并發(fā)癥的高血壓患者β阻滯劑可在ACEI或ARB之前應(yīng)用因此治療高血壓時在阻斷RAS之前治療無并發(fā)癥的高血壓患者15-受體阻滯劑的作用機(jī)制

-受體阻滯劑具有無與倫比的心臟保護(hù)作用

國際高血壓指南-受體阻滯劑始終是首選或一線藥物-受體阻滯劑的臨床實(shí)踐-受體阻滯劑的作用機(jī)制16高血壓病的一級預(yù)防高血壓病的一級預(yù)防17MAJORCARDIOVASCULAREVENTS

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlistedBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRiskACEIvs.CACAvs.D/BBACEIvs.D/BB0.97(0.92,1.03)1.04(0.99,1.08)1.02(0.98,1.07)2/01/01/1BPLT2003MAJORCARDIOVASCULAREVENTS

C18CARDIOVASCULARDEATH

ComparisonsofdifferentactivetreatmentsRR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlistedBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRiskACEIvs.CACAvs.D/BBACEIvs.D/BB1.03(0.94,1.13)1.05(0.97,1.13)1.03(0.95,1.11)2/01/01/1BPLT2003CARDIOVASCULARDEATH

Compariso19TOTALMORTALITY

ComparisonsofdifferentactivetreatmentsRR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlisted0.51.02.0RelativeRiskBPdifference(mmHg)ACEIvs.CACAvs.D/BBACEIvs.D/BB1.04(0.98,1.10)0.99(0.95,1.04)1.00(0.95,1.05)2/01/01/1BPLT2003TOTALMORTALITY

Comparisonsof20Similarneteffectsontotalcardio-vasculareventsof:ACEinhibitorsCalciumantagonistsDiuretics/beta-blockersConclusionsISimilarneteffectsontotalc21

高血壓的一級預(yù)防

阿替洛爾隨機(jī)研究(22150病人年)HAPPHYMRC老年病人兩個研究薈萃分析利尿劑組(n=1604)阿替洛爾組(n=1599)利尿劑組(n=1081)阿替洛爾組(n=1102)利尿劑組(n=2685)阿替洛爾組(n=2701)死亡例數(shù)WikstrandJetal,InClinicaltrialsinHypertension,2001,pp141-58;

TheSteeringCom.oftheHAPPHYTrial,JAMA1989;262:3273-74;MRCWorkingParty,BrMedJ1992;304:405-12.2633134160160200050100150200250高血壓的一級預(yù)防

阿替洛爾隨機(jī)研究(22150病22美托洛爾預(yù)防高血壓患者動脈粥樣硬化研究（MAPHY）3234例男性高血壓患者，40-64y，平均隨訪5.0年總病死率22%（P=0.028）美托洛爾組4.0%（65/1609例）利尿劑組5.1%（83/1625例）與利尿劑組相比，美托洛爾組心血管猝死30%（P=0.017）冠心病事件(致死+非致死)24%（P=0.0010）WikstrandJetalJAMA1988美托洛爾預(yù)防高血壓患者動脈粥樣硬化研究（MAPHY）323423一級預(yù)防-

MAPHY利尿劑美托洛爾p=0.028隨訪時間，年5100累計(jì)死亡數(shù)90500累計(jì)死亡數(shù)504002070302010總死亡率心血管猝死利尿劑美托洛爾p=0.017隨訪時間，年5100OlssonGetalAmJHypertens1991WikstrandJetalJAMA1988危險性降低22%危險性降低30%一級預(yù)防-MAPHY利尿劑美托洛爾p=0.028隨訪時間24一級預(yù)防–

MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件發(fā)生時間)冠脈事件累計(jì)事件數(shù)1604002060100801201405100卒中事件危險性降低24%利尿劑美托洛爾p=0.0010利尿劑美托洛爾隨訪時間，年Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

一級預(yù)防–MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件25MRC,IPPPSH

和

MAPHY研究結(jié)果薈萃分析10,951

例病人隨機(jī)分組,隨訪51,100

病人年總死亡率 247 202 20% 0.023猝死 101 64 38% 0.003冠心病(致死

325 263 21% 0.006+非致死性)

隨機(jī)分組非阻滯劑1 阻滯劑

危險性

(n=5452) (n=5499) 降低

p值

事件發(fā)生數(shù) (%)研究終點(diǎn)Wikstrandetal,

InClinicaltrialsinHypertension,edHenryBlack,NewYork,2001,pp141-158

1主要為利尿劑MRC,IPPPSH和MAPHY研究結(jié)果薈萃分析總死亡26卡托普利與阿替洛爾：Ⅱ型糖尿病患者

終點(diǎn)事件發(fā)生率比較（UKPDS）臨床終點(diǎn)絕對危險（每1000病人年）P值卡托普利組相對危險（95%可信區(qū)間）卡托普利組（n=400）阿替洛爾組（n=358）任何糖尿病有關(guān)終點(diǎn)53.348.40.431.10（0.86~1.41）糖尿病有關(guān)死亡15.212.00.281.27（0.82~1.97）總死亡率23.820.80.441.14（0.81~1.61）心肌梗死51.20（0.82~1.76）中風(fēng)41.12（0.59~2.12）外周血管病變91.48（0.35~6.19）微血管病13.510.40.301.29（0.80~2.10）UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ1998;317(7160):713-20卡托普利與阿替洛爾：Ⅱ型糖尿病患者

終點(diǎn)事件發(fā)生率比較（27LIFE研究：主要結(jié)果9193例高血壓左室肥厚患者，平均隨訪54個月主要終點(diǎn)（中風(fēng)/心肌梗死/心血管病死亡）氯沙坦組11%vs阿替洛爾組13%（降低13.0%，p=0.021）二級終點(diǎn)（10項(xiàng)，包括總死亡率）致死或非致死中風(fēng)降低24.9%（5%vs7%p=0.001）致死或非致死心肌梗死增高7.3%（p=0.49）心血管病死亡率降低11.4%（p=0.21）Lancet2002LIFE研究：主要結(jié)果9193例高血壓左室肥厚患者，平均隨訪28所有終點(diǎn)總結(jié)Theareaofthebluesquareisproportionaltotheamountofstatisticalinformation阿替洛爾芐氟噻嗪更好0.500.701.001.45主要終點(diǎn)Non-fatalMI(inclsilent)+fatalCHD次要終點(diǎn)

Non-fatalMI(exc.Silent)+fatalCHDTotalcoronaryendpoint

TotalCVeventandprocedures

All-causemortality

Cardiovascularmortality

Fatalandnon-fatalstroke

Fatalandnon-fatalheartfailure3級終點(diǎn)

SilentMIUnstableangina

Chronicstableangina

Peripheralarterialdisease

Life-threateningarrhythmias

New-onsetdiabetesmellitus

New-onsetrenalimpairment事后分析

Primaryendpoint+coronaryrevascprocsCVdeath+MI+stroke2.00UnadjustedHazard

ratio(95%CI)0.90(0.79-1.02)0.87(0.76-1.00)0.87(0.79-0.96)0.84(0.78-0.90)0.89(0.81-0.99)0.76(0.65-0.90)0.77(0.66-0.89)0.84(0.66-1.05)1.27(0.80-2.00)0.68(0.51-0.92)0.98(0.81-1.19)0.65(0.52-0.81)1.07(0.62-1.85)0.70(0.63-.078)0.85(0.75-0.97)0.86(0.77-0.96)0.84(0.76-0.92)氨氯地平培哚普利更好ＡＳＣＯＴ所有終點(diǎn)總結(jié)Theareaofthebluesqu29only14.3%ofpatientsintheamlodipinegroupand8.6%inthebeta-blockergroupremainedonmonotherapyattheendofthestudy,makingthisatrialofcombinationregimens.Dahl?fsaid.

Devereuxsaid."Ithinkthedifferencesshouldbeinterpretedasbeingbetweenregimensratherthanbetweenclassesofdrugs."

[醫(yī)藥衛(wèi)生]正確評價β受體阻滯劑在高血壓治療中的一線地位課件30ASCOT?為藥物聯(lián)合方案之間的比較,而非二類藥物之間的比較?一級終點(diǎn):非致死性MI和致死性冠心病二組無差異?-受體阻滯劑應(yīng)用的是氨酰心胺ASCOT?為藥物聯(lián)合方案之間的比較,而非31Theresultsobservedarenotnecessarilyapplicableto

allblockers.Theycouldsimplyindicateparticulardisadvantagesofthespecificdrugsused—eg.atenololasrecentlysuggested.However,pendingfurtherinformation,webelievethecombinationofablockerandadiureticshouldnotberecommendedinpreferencetothecomparatorregimenusedinASCOT-BPLAforroutineuse,butonlyforspecificcircumstances.Bj?rnDahl?f

etalinASCOT-BPLA,LancetTheresultsobservedarenot32

CarlbergBLancet2004;364:1684AtenolvsplaceboinhypertensionStrokeMortalityAMICVMortalityCarlbergBLancet2004;364:1633

Atenololinhypertension:isit

awisechoice?BoCarlberg,OlaSamuelsson,LarsHjalmarLindholmLancet2004Hence,basedontheresultsofourmeta-analysesandontheeffectsofatenololinothercardiovasculardisorders,wehavedoubtsaboutthesuitabilityofatenololasafirst-lineantihypertensivedrugandasareferencedruginoutcometrialsofhypertension.Atenololinhypertension:is34Askedhowthesefindingsshouldaffecthowpatientscurrentlyontreatmentshouldbemanaged,DrBj?rnDahl?f(coprincipalinvestigatorofthetrial),

saidthatpatientscurrentlycontrolledonexistingtreatmentshouldprobablynotbeswitchedawayfromthesedrugs,butthat,giventhediabetesresult,thecombinationofabetablockeranddiureticshouldprobablybeavoided."Maybeswitchthebetablockertosomethingthatblocksthereninangiotensinsystem,orswitchthediuretictoacalciumchannelblocker,"hesaid.Askedhowthesefindingsshoul35Theresultsobservedarenotnecessarilyapplicableto

allblockers.Theycouldsimplyindicateparticulardisadvantagesofthespecificdrugsused—eg.atenololasrecentlysuggested.However,pendingfurtherinformation,webelievethecombinationofablockerandadiureticshouldnotberecommendedinpreferencetothecomparatorregimenusedinASCOT-BPLAforroutineuse,butonlyforspecificcircumstances.Bj?rnDahl?f

etalinASCOT-BPLA,LancetTheresultsobservedarenot36

DrPeterSSever(ImperialCollegeLondon,UK)toldapressconferencehere."Werecognizethatthereareclearlysubgroupsofpatientsinwhombetablockersareindicated:”thosewithapriormyocardialinfarctionorsymptomaticcoronaryheartdisease”.butinuncomplicatedhypertension,IthinktheASCOTdataseriouslyraisequestionsaboutthefuturepositionofbeta

blockersinthemanagementofhypertension.“"Wehavereasontobelievetheremaywellbeanadverseinteractionbetweenatenolol,thiazides,andstatinsandalsoapotentialforbeneficialinteractionbetweenamlodipine,perindopril,andstatins,"DrPeterSSever(ImperialCo37Effectsofcombinedstatinandbeta-blockertreatmentonone-yearmorbidityandmortalityafteracutemyocardialinfarctionassociatedwithheartfailure302520151050061218243036MonthNeither(n=830)Beta-blockeronly(n=2004)Statinonly(n=496)Both(n=1971)Endpointrate(%)AHognestadetal.AmJCardid2004;93:603-6Effectsofcombinedstatinand38Howtodefinethe

“uncomplicatedhypertension”?Howtodefinethe39ImportanceofPrimaryPreventionWomen0Patients(%)Men204060MurabitoetalCirc199388:2548FraminghamHeartStudy(n=5144)MIorSDas1stPresentationImportanceofPrimaryPreventi40朝鮮戰(zhàn)爭死亡者300人尸檢平均年齡22.1歲

77.3%CAD39%阻塞斑塊ENOSJAMA朝鮮戰(zhàn)爭死亡者300人尸檢41TuzcuCirc19995.07

mm2EEMArea

13.2mm2AtheromaArea8.13mm232YearOldFemale17%37%60%85%71%020406080100<2020-2930-3940-49≥50Prevalenceof

Atherosclerosis(%)DonorAge(years)PrevalenceofAtherosclerosisbyDonorAgeTuzcuCirc19995.07

mm2EEMAr42Atherosclerosis:

ChangeinApproachEarlyinterventionpayslongtermdividendsＤｅａｎｆｉｅｌｄAtherosclerosis:

ChangeinAp43高血壓病早期β受體阻滯劑的應(yīng)用？?高血壓病早期已有交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活?β受體阻滯劑在高血壓病一級預(yù)防對心臟的保護(hù)作用從未被超越?如何識別高血壓病早期晚期？高血壓病早期仍應(yīng)及早應(yīng)用β受體阻滯劑高血壓病早期β受體阻滯劑的應(yīng)用？44冠心病高?；颊咝墓：蠡颊咝乃セ颊呤疑闲院褪倚孕穆墒СＰ脑葱遭捞悄虿「哐獕翰〉亩夘A(yù)防冠心病高?；颊吒哐獕翰〉亩夘A(yù)防45ACC/AHA指南：慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療（2002年版，推薦水平“ClassI”）阿斯匹林（無禁忌證者）-阻滯劑：作為首選抗心絞痛藥（無禁忌證者）ACE抑制劑：用于合并糖尿病和（或）左室收縮功能異常的確診冠心病患者降膽固醇藥：LDL-C>130mg/dl的冠心病患者（目標(biāo)<100mg/dl）硝酸甘油舌下或噴霧：用于迅速緩解心絞痛發(fā)作鈣拮抗劑或長效硝酸鹽：-阻滯劑有禁忌證的患者ACC/AHA指南：慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療（2002年版，46

全部患者必需長期應(yīng)用-阻滯劑ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004慢性、穩(wěn)定性冠心病ESCExpertConsensusDoc47-阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病指南

（ESC2004-阻滯劑專家共識）適應(yīng)證推薦級別證據(jù)水平有心肌梗死病史提高生存率IA預(yù)防再次心肌梗死IA預(yù)防和控制心肌缺血IA無心肌梗死病史提高生存率IC預(yù)防心肌梗死IB預(yù)防和控制心肌缺血IA-阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病指南

（ESC2004-48UA/NSTEMI指南

如何使用-阻滯劑

（ACC/AHA2002）若無禁忌證，-阻滯劑應(yīng)早期開始使用(I類推薦)高?；颊咭约俺掷m(xù)胸痛的患者，-阻滯劑先靜脈注射再繼以口服中、低危患者口服給予-阻滯劑休息時的目標(biāo)心率為50~60bpm，除非發(fā)生限制性副作用UA/NSTEMI指南

如何使用-阻滯劑

（ACC/AH49NSTEMIACS?應(yīng)盡早開始應(yīng)用-阻滯劑(IB)?急性期后全部病人均應(yīng)接受-阻滯劑(IA)?目標(biāo)心率：50-60次/分ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004NSTEMIACSESC50-阻滯劑早期治療急性心肌梗死的療效28項(xiàng)臨床試驗(yàn)匯總分析（n>27000）10%5%死亡(0~7天)再梗死心臟驟停(或室顫)累計(jì)事件早期b-阻滯劑治療組對照組51313815(3.7%)58613721(4.3%)30811025(2.8%)37111066(3.4%)30613776(2.2%)35513706(2.6%)112712954(8.7%)131212738(10.3%)相對危險(%)：

14(6)18(7)15(7)16(4)絕對療效(‰):6(2)6(2)4(2)16(4)

2P： <0.02<0.02<0.05<0.0002發(fā)生率ISISCollaborativeGroup.Lancet1986,2(8498):57-66-阻滯劑早期治療急性心肌梗死的療效10%5%死亡再梗死心臟51AMI后長期使用-阻滯劑的效益總死亡率絕對危險顯著降低（p<0.0001）827/10452例（7.9%）：986/9860例（10.0%）總死亡率相對危險降低23%95%可信區(qū)間15%~30%（p<0.00001）非致死性心肌梗死絕對危險顯著降低（p<0.0001）549/9643例（5.7%）：693/9198例（7.5%）非致死性心肌梗死相對危險降低26%95%可信區(qū)間17%~34%（p<0.0001）猝死相對危險降低30%95%可信區(qū)間20%~40%（p<0.00001）YusufS,etal.ProgCardiovascDis1985,27(5):335-371AMI后長期使用-阻滯劑的效益總死亡率絕對危險顯著降低（p52-阻滯劑降低老年心肌梗死患者死亡率研究隨訪時間年齡藥物降低死亡率哥德堡試驗(yàn)90天65-74美托洛爾45%（p=0.032）挪威多中心研究平均61月65-74噻嗎洛爾19%（p=0.022）-阻滯心梗試驗(yàn)平均25月60-69普萘洛爾33%（p<0.031）-阻滯劑降低老年心肌梗死患者死亡率研究隨訪時間年齡藥物降低53

STEMI-阻滯劑治療（ACC/AHAGuidelines2004）?無禁忌證的患者應(yīng)立即給予-阻滯劑口服治療不論是否同時接受溶栓治療或直接PCI治療（I類推薦、A級證據(jù)）?除非有禁忌證或低危（心室功能正?；蚪咏?、再灌注成功、沒有明顯室性心律失常），所有STEMI后的患者都應(yīng)該接受-阻滯劑治療。

這種治療是無限期的。（I類推薦、

A級證據(jù)）STEMI-阻滯劑治療?54-阻滯劑與心肌梗死

?AMI:

口服-阻滯劑適用于全部病人無禁忌癥者(IA）

i.v.-阻滯劑亦可應(yīng)用（IB）

?

MI后長期預(yù)防：

口服-阻滯劑適用于全部病人無禁忌癥者(IA）無限期使用?？桑焊纳粕媛省⒎乐乖俟?、猝死效益可見于并用再灌注治療、ACE-I者

高危病人受益更大：大的、前壁梗死；糖尿病、心梗后缺血、遲發(fā)室律失常、

Q波與非Q波心梗、老年人

下列情況效益大于危險：

I型糖尿病、COPD、嚴(yán)重外周血管病、PR間期達(dá)0.24秒ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004-阻滯劑與心肌梗死ESCExpertC55STEMI：-阻滯劑的相對禁忌證（ACC/AHAGuidelines2004）現(xiàn)有證據(jù)提示：-阻滯劑降低再梗死和死亡率的效益實(shí)際上超過其危險，包括非活動期輕度哮喘、胰島素依賴糖尿病、COPD、嚴(yán)重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滯劑時需加強(qiáng)監(jiān)測，避免發(fā)生不良反應(yīng)。大多數(shù)哮喘患者能夠耐受心臟選擇性的1-阻滯劑。STEMI：-阻滯劑的相對禁忌證（ACC/AHAGuid56二級預(yù)防：-阻滯劑的受益人群（ACC/AHA2004STEMIGuidelines）接受或未接受再灌注治療的患者病程早期或較遲開始接受-阻滯劑治療的患者所有各種年齡組的患者高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能異常、室性心律失常、未接受再灌注治療的患者已經(jīng)接受冠狀動脈重建治療（介入或搭橋手術(shù)）的患者，仍然需要長期-阻滯劑治療；因?yàn)?阻滯劑能夠進(jìn)一步降低死亡率。二級預(yù)防：-阻滯劑的受益人群（ACC/AHA200457心肌梗死后的二級預(yù)防：-阻滯劑治療（ESC2004

-阻滯劑專家共識）適應(yīng)證推薦級別證據(jù)水平所有無禁忌證患者，無限期使用IA提高生存率IA預(yù)防再次心肌梗死IA預(yù)防心臟猝死IA預(yù)防和治療室性心律失常IIaB心肌梗死后的二級預(yù)防：-阻滯劑治療（ESC2004-58-受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用

從治療指南到臨床實(shí)踐

(全部I類推薦)穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛急性心肌梗死患者心肌梗死后患者相對禁忌證患者也應(yīng)積極考慮使用因?yàn)榈靡娉^危險冠心病二級預(yù)防-受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用

從治療指南到臨床實(shí)踐

(全部59PEACEResults—CumulativeEventRatesPfefferM.NEJM2004;351:2058PEACEResults—CumulativeEvent60[醫(yī)藥衛(wèi)生]正確評價β受體阻滯劑在高血壓治療中的一線地位課件61CumulativeEventRate(%)EUROPAandPEACEComparisonCVdeath,MI,orCardiacArrestCumulativeEventRate(%)EUROP62合并治療藥物的患者數(shù)比較(安慰劑組)

年份Asprin阻滯劑他汀類HOPE200076%40%29%EUROPA200392%62%58%PEACE200491%60%70%合并治療藥物的患者數(shù)比較(安慰劑組)63心血管死亡率和心肌梗死發(fā)生率比較(安慰劑組)CVD死亡率心肌梗死HOPE(4652例)8.1%12.2%EUROPA(6108例)4.1%6.2%(非致死)PEACE(4132例)3.7%5.3%(非致死)心血管死亡率和心肌梗死發(fā)生率比較64心力衰竭心力衰竭65阻滯劑開拓了心力衰竭生物學(xué)治療的新紀(jì)元阻滯劑開拓了心力衰竭66美托洛爾提高擴(kuò)張型心肌病的左心室射血分?jǐn)?shù)* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013，與標(biāo)準(zhǔn)治療比較HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分?jǐn)?shù)(％)標(biāo)準(zhǔn)治療美托洛爾基線

第一天 第一月 第三月****#美托洛爾* P<0.05HallSA,etal.J67b受體阻滯劑之所以能從“心衰的禁忌癥”轉(zhuǎn)而成為常規(guī)治療的一部分，就是因?yàn)樽叱隽恕岸唐凇薄八幚韺W(xué)”治療的誤區(qū)，認(rèn)識到了長期治療的“生物學(xué)效應(yīng)”，這也就是近年來心衰治療概念發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變的依據(jù)，即：

修復(fù)性策略---改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。b受體阻滯劑之所以能從“心衰的禁忌癥”轉(zhuǎn)而成為常規(guī)治療的一部68n=10135，22個隨機(jī)對照試驗(yàn) (不包括COPERNICUS和BEST)總死亡率的危險比：0.65(95%Cl0.53~0.80)

一致降低心衰病人的猝死率

MERIT-HF ↓41% (P=0.002) CIBISII

↓44% (P=0.001)b

阻滯劑治療心力衰竭薈萃分析(BrophyJMetal.AnnInternMed2001)n=10135，22個隨機(jī)對照試驗(yàn)b阻滯劑治療心力衰竭薈萃69Placebo-controlledtrialswithbeta-blockersinheartfailurePackeretal.NEJM1996;CIBISIIInvest.Lancet1999;MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999BESTInvestigators.Lancet1999;Packeretal.NEJM2001CIBISIIMERIT-HFCOPERNICUSBESTCAPRICORNTrialnHazardRatio(95%Cl)2.6473.9912.2892.7081.2590.66(0.54-0.81)0.66(0.53-0.81)0.65(0.52-0.81)0.90(0.78-1.02)0.77(0.60-0.98)Mild-moderate-SevereCHFSevereCHFPost-MlCHF00.81Placebo-controlledtrialswith70Pre-plannedSubgroupAnalysisofPost-MIPatientsMERIT-HFn=192648%ofallrandomizedJánosiA,etal.AmHeartJ2003Pre-plannedSubgroupAnalysis71TotalMortalityMonthsoffollow-up20151050PlaceboMetoprololCR/XLp=0.0004Riskreduction=40%0369121518MERIT-HFSubgroupAnalysisofPost-MIPatientsTotalMortalityMonthsoffollo72OutcomeinPMIPatientswithHeartFailureCAPRICORN(n=1959)andMERIT-HF(n=1926)11SubgroupanalysishistoryofAMI2TimetofirsteventCAPRICORNAll-causemortalityAll-causemortality/CVhosp.2MERIT-HF23%8%Riskreductionp-valuep=0.03Plac/Beta151/116122/7440%p=0.0004CAPRICORNMERIT-HF367/340326/258ns22%p=0.002TheCAPRICORNInvestigators.Lancet2001;357:1385-1390.JanosiAetal.Inpreparation.Relativeriskand95%CI0.01.0MetoprololCR/XL

1MetoprololCR/XL

1Carvedilol12(1)Carvedilol12(1)OutcomeinPMIPatientswithH73

已列為標(biāo)準(zhǔn)治療或常規(guī)治療的藥物

1.利尿劑2.ACE抑制劑3.受體阻滯劑

1~3聯(lián)合應(yīng)用

地高辛(IIa)—改善癥狀已列為標(biāo)準(zhǔn)治療74COMET試驗(yàn)中，未選用MERIT-HF中的制劑—美托洛爾琥珀酸緩釋片，而且酒石酸美托洛爾平片應(yīng)用的劑量亦偏小.提示β阻滯劑制劑的選擇和劑量的大小可對心衰患者的轉(zhuǎn)歸有顯著的影響.據(jù)此，2005年AHA/ACC和ESC心衰指南,只推薦應(yīng)用比索洛爾、MERIT-HF中美托洛爾的制劑(琥珀酸美托洛爾)和劑量，以及卡維地洛.COMET試驗(yàn)中，未選用MERIT-HF中的制劑—75

Beta-Blockers—classeffectordrugeffect?

NEhighaffinityagonistbinding:β1/α1/

β2=20/2/1

Classeffect-----β1blockade

β2,

α1ARblockade---unsettled:novssmallimportance

Drugspecificeffect-----βARpolymorphismMichaelRBristowAHAClinicalPractice:2004HFManagementBeta-Blockers—MichaelR76

ACEDoseatBaselineNoACELow/mediumHighAllrandomizedTotalMortalityFavorsMetoCR/XLTotalMortality/AnyHosp.TotalMortality/CHFHosp.Relativeriskand95%confidenceintervalFavorsMetoCR/XLFavorsMetoCR/XLNo.ofdeathsMetoCR/XL/PlacNo.ofeventsMetoCR/XL/PlacNo.ofeventsMetoCR/XL/Plac17/2473/11354/78145/21773/93315/381252/290641/76741/49151/220118/167311/4390.01.00.01.00.01.0Post-hocInteractionAnalysisofACEInhibitorUseDunselmanPetal.TheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.

ACEDoseNoACETotalMortalit77?內(nèi)科治療＋CRT組與單純內(nèi)科治療組相比?死亡+住院的危險↓37%?總死亡率的危險↓36%?住院率的危險↓52%

?β-blockernoHR0.72(95%CI0.51-1.02)

?

β–blockeryesHR0.59(95%CI0.46-0.76)

CARE-HF2005ACC?內(nèi)科治療＋CRT組與單純內(nèi)科治療組相比78CIBISIII

n=1010NYHAclassIIorIIILVEF<35%單藥治療:比索洛爾靶劑量10mgqd6月n=505或:依那普利靶劑量10mgbid6月n=505繼以:上述二藥合用6—24月結(jié)果:二組間無論療效或耐受性,均無差別提示:ACE-I或-blockers均可作為首選藥物用于心衰患者CIBISIII79心律失常心律失常80Time(days)Survival(%)Nobeta-blocker3.4%P=0.009Beta-blocker1.1%0 7 14 21 2810090800Beta-blockertherapysignificantlyenhancessurvivaltoarrhythmicdeathorcardiacarrestintheCASTstudyDuringshort-termphasedaysTime(days)SurvivalNobeta-blo81Duringlong-termphaseBeta-blockertherapysignificantlyenhancessurvivaltoarrhythmicdeathorcardiacarrestintheCASTstudyNobeta-blocker14.7%P=0.0003Beta-blocker9.5%4.9%Survival(%)Time(years)10.3%100908070605000 0.5 1 1.5 2yearsDuringlong-termphaseBeta-blo82Beta-blockerssignificantlyreducedmortalityrisksinCASTtrialpatientsCAST=CardiacArrhythmiaSuppressionTrial.Beta-blockersMoricizineCaluiumantagonistsEncainide/flecainideAll-causedeathArrhythmicdeathorcardiacarrestRelativeriskRelativeriskMortalityMortalityMortalityMortality0.25 0.5 1 2 40.25 0.5 1 2 4KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680Beta-blockerssignificantlyre83?室上性心律失常I

?竇速、房速、房撲（控制室率）?房顫

?預(yù)防（AMI后、手術(shù)后、復(fù)律后等）

IA

?慢性控制室率IB

?急性控制室率IA

?轉(zhuǎn)復(fù)竇律IIaB?室律失常

?交感激活、應(yīng)激、AMI、圍術(shù)期、心衰等誘發(fā)IA

?各種情況下防止室律失常發(fā)展成猝死非常有效IA

心律失常（ESC2004-阻滯劑專家共識）?室上性心律失常84猝死猝死85高血壓一級預(yù)防利尿劑美托洛爾隨訪年數(shù)510(p=0.017,n=3234)MAPHY研究危險性降低

30%累計(jì)數(shù)量.美托洛爾組猝死危險性降低急性心肌梗死后二級預(yù)防安慰劑美托洛爾(p=0.002,n=5474)隨訪年數(shù)123Follow-upMonths5個研究薈萃分析危險性降低

42%心力衰竭安慰劑美托洛爾CR/XL61218(p=0.0002,n=3991)MERIT-HF研究危險性降低

41%12累計(jì)數(shù)量.120OlssonGetalAmJHypertens1991OlssonGetalEurHeartJ1992MERIT-HFStudyGroup,Lancet1999累計(jì)百分比50高血壓一級預(yù)防利尿劑美托洛爾隨訪年數(shù)510(p=0.01786

猝死ESC2004-阻滯劑專家共識疾病指征類別證據(jù)水平AMI一級預(yù)防 I AAMI后 一級預(yù)防 IA心衰一級、二級預(yù)防IA擴(kuò)張性心肌病一級、二級預(yù)防

IA長QT綜合征一級預(yù)防IB猝死疾病87

糖尿病糖尿病881型和2型糖尿病患者死亡原因SawickiPTJInternMed1998;243:49隨訪期間死亡原因1型糖尿病患者伴糖尿病腎病(%)2型糖尿病患者(%)心血管事件

52

46腦血管事件 18

15敗血癥 9

11惡性腫瘤 0

8低血糖血癥 6

0其他 15

201型和2型糖尿病患者死亡原因SawickiPTJInt89-阻滯劑長期治療對死亡率的影響

糖尿病患者vs非糖尿病患者研究例數(shù)藥物非糖尿病患者糖尿病患者安慰劑-阻滯劑安慰劑-阻滯劑Gunderson1884噻嗎洛爾138(15.5)92(10.3)14(30.5)6(11.3)BHAT3837普萘洛爾155(9.2)116(6.9)33(14.4)22(9.3)Kjekshus1670普萘洛爾103(12.8)42(6.5)33(23.4)13(10.2)合計(jì)7391*396(11.7)250(7.8)80(19.2)41(9.9)-阻滯劑降低死亡率33%48%*非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例-阻滯劑長期治療對死亡率的影響

糖尿病患者vs非糖90β受體阻滯劑保護(hù)伴高血壓的2型糖尿病患者β受體阻滯劑/非糖尿病β受體阻滯劑/糖尿病無β受體阻滯劑/非糖尿病無β受體阻滯劑/糖尿病生存率%時間（天數(shù)）10090800060120180240300360KjekshusJEurHeartJ1990;11:43β受體阻滯劑保護(hù)伴高血壓的2型糖尿病患者β受體阻滯劑/非糖尿91SawickiPTJIntMed2001;250:11β受體阻滯劑治療缺血性心臟病合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低早期死亡率（相對危險性降低，%）哥德堡美托洛爾試驗(yàn) 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低長期死亡率（相對危險性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35SawickiPTJIntMed2001;250:92-受體阻滯劑的作用機(jī)制

-受體阻滯劑具有無與倫比的心臟保護(hù)作用

國際高血壓指南-受體阻滯劑始終是首選或一線藥物(1984JNCI----)-受體阻滯劑的臨床實(shí)踐-受體阻滯劑的作用機(jī)制93成人血壓的分類和治療多數(shù)需2種藥物聯(lián)用（通常為噻嗪類利尿劑+ACEI,或ARB,或β受體阻滯劑,或CCB）是或>100>1602期高血壓根據(jù)強(qiáng)適應(yīng)證選用藥物?及其它降壓藥（利尿劑，ACEI，ARB，β受體阻滯劑，CCB）多數(shù)考慮用噻嗪類利尿劑；可以考慮ACEI，ARB，BB，CCB或聯(lián)合使用是或90-99140-1591期高血壓根據(jù)強(qiáng)適應(yīng)證選藥?無使用降壓藥指征是

或80-89120-139高血壓前期

鼓勵

和<80<120正常有強(qiáng)適應(yīng)證沒有強(qiáng)適應(yīng)證初始藥物治療

生活方式改變

舒張壓*mmHg收縮壓*mmHg

血壓分類*治療按照最高血壓的分類決定?有體位性低血壓危險的患者初始治療時慎用聯(lián)合用藥?慢性腎臟疾病或糖尿病的患者目標(biāo)血壓應(yīng)＜130/80mmHgJNC7成人血壓的分類和治療多數(shù)需2種藥物聯(lián)用（通常為噻嗪類利尿劑94各類降壓藥物的強(qiáng)適應(yīng)證（JNC7）利尿劑-阻滯劑ACE抑制劑ARB鈣拮抗劑醛固酮拮抗劑心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性腎病預(yù)防再發(fā)中風(fēng)TheJNC7Report.JAMA2003,289(19):2560-2572Hypertension2