替加環(huán)素的藥學(xué)特點課件

替加環(huán)素的藥學(xué)特點11928年弗萊明發(fā)明青霉素，1935年錢恩和弗羅里對之進(jìn)行分離、提純和強(qiáng)化，1941年青霉素藥物上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時代抗生素上市以來的耐藥：△1920’-60’G+

葡萄球菌耐藥△1960’-70’G-

銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天G+G-

MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌

VRE（SA）耐萬古霉素腸球菌（金葡菌）

PRSP耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLsAMPC

金屬酶耐碳青酶烯類部分G-桿菌其他MDR-TB

多重耐藥G-

桿菌

--在全球范圍內(nèi)，耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因替加環(huán)素如何幫助應(yīng)對當(dāng)前耐藥挑戰(zhàn)，成為經(jīng)驗性治療嚴(yán)重耐藥感染的新選擇？泰閣的化學(xué)結(jié)構(gòu)PankeyGA.JAntimicrobChemother.2005;56:470-480.米諾環(huán)素的派生物,甘氨?；〈字Z環(huán)素的D環(huán)第9位形成替加環(huán)素(minocycline)分子式：C29H39N5O8替加環(huán)素

：第一個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物增強(qiáng)了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機(jī)制61、產(chǎn)品說明書。泰閣(替加環(huán)素)抗菌作用替加環(huán)素通過與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成7突破性的抗菌作用機(jī)制，有效對抗耐藥1、產(chǎn)品說明書.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖體保護(hù)機(jī)制外排泵機(jī)制替加環(huán)素有效對抗兩大耐藥機(jī)制-核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不會與替加環(huán)素結(jié)合結(jié)合位點獨(dú)特具有很高的結(jié)合力(可能與核糖體的親和力比四環(huán)素類抗生素大5倍)外排泵018抵御耐藥機(jī)制:外排泵替加環(huán)素()的長鏈可能幫助阻止其與外排蛋白（）相結(jié)合，這種外排蛋白是用來在細(xì)胞外運(yùn)輸抗生素的比如四環(huán)素（）GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2006;19:155-161.Cmax

隨劑量呈線性增加

AdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.12泰閣(替加環(huán)素)藥代動力學(xué)特性—分布替加環(huán)素廣泛的分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，其分布超過血漿容積根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%1、產(chǎn)品說明書。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.組織/組織液穿透率組織vs.血清AUC24比值部位/組織AUC0-12比值組織/血清膽囊a38倍23/14—結(jié)腸a2.3倍2.6/1.8—皮膚水皰液b比血清低26％—1.6/2.18肺泡上皮細(xì)胞b78倍—134/1.73上皮細(xì)胞襯液b比血清高32%—2.28/1.73肺組織a8.6倍2.0/2.0—滑膜液a0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—手術(shù)患者接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安全方便代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑1、產(chǎn)品說明書。膽汁/糞便尿其他替加環(huán)素不與細(xì)胞色素P450相互作用，藥物間相互作用很少藥物潛在的相互作用地高辛地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動力學(xué)特性。因此，替加環(huán)素與地高辛合用時兩者均無需調(diào)整劑量華法令替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對國際標(biāo)準(zhǔn)凝血時間比(INR)的影響華法令未對替加環(huán)素的藥代動力學(xué)特性造成影響替加環(huán)素與華法令合并用藥應(yīng)該監(jiān)測凝血酶原時間或其他合適的抗凝試驗細(xì)胞色素P450預(yù)期替加環(huán)素不會改變需經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)亞型代謝酶代謝的藥物的代謝過程預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)CYP450亞型活性的藥物不會影響替加環(huán)素的清除率口服避孕藥抗生素與口服避孕藥同時使用可導(dǎo)致口服避孕藥作用降低1、產(chǎn)品說明書。特殊人群代謝：肝功能障礙ChildPughA患者代謝無變化無需調(diào)整給藥劑量ChildPughB患者:系統(tǒng)清除率減少25%半衰期延長23%平均AUC增加

50%無需調(diào)整給藥劑量ChildPughC患者:系統(tǒng)清除率減少55%半衰期延長43%平均的AUC增加

105%負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半至25mgTigecyclinePrescribingInformation(January2011).17特殊人群代謝：腎功能障礙藥物代謝在腎功能障礙患者體內(nèi)無變化1腎功能障礙或者血液透析患者無需調(diào)整劑量1TigecyclinePrescribingInformation(January2011).18替加環(huán)素每日給藥兩次，使用方便1、產(chǎn)品說明書。2、MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.02參數(shù)藥理學(xué)研究有效性研究50mg100mg50mg血藥峰濃度Cmax(mg/L)30分鐘滴注1.45±0.320.87±0.230.80±0.4660分鐘滴注0.90±0.270.63±0.100.49±0.28血藥谷濃度Cmin(mg/L)NA0.13±0.080.16±0.09總體清除率(L/h)21.8±8.923.8±7.819.9±8.1半衰期T1/2(h)27.1±14.342.4±35.3NAAUC0-24h(mg/L.h)NA4.70±1.705.85±2.48AUC0-∞(mg/L.h)5.19±1.86NANA未結(jié)合部分(%)13-2913-20NANA未知替加環(huán)素具有較長的半衰期，每日給藥兩次，使用方便20替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜G+菌厭氧菌/非典型菌廣譜覆蓋β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（除三代頭孢菌素、碳青霉烯類）三代頭孢菌素替加環(huán)素糖肽類碳青霉烯類喹諾酮類G-菌

耐藥G+菌耐藥G-菌

銅綠空白代表無體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥1、產(chǎn)品說明書。2、汪復(fù)等。實用抗感染治療學(xué)。2004版0121用法用量人群用法用量一般成人劑量靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，q12h50mg靜脈滴注時間應(yīng)該每12小時給藥一次，每次約30~60min肝功能不全的患者輕至中度肝功能損害(ChildPugh分級A和B級)患者無需調(diào)整劑量根據(jù)重度肝功能損害患者(ChildPugh分級C級)的藥代動力學(xué)特征，替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為100mg，然后q12h

25mg。重度肝功能損害患者(ChildPugh分級C級)應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并監(jiān)測治療反應(yīng)腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環(huán)素進(jìn)行劑量調(diào)整替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為5~14天1、產(chǎn)品說明書。本品在18歲以上患者中無需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量簡介23體外數(shù)據(jù)24敏感率(%)亞胺培南美羅培南哌拉西林-三唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦頭孢他啶頭孢曲松CARES研究結(jié)果顯示：泰閣?(替加環(huán)素)對IAI常見致病菌抗菌活性高—腸桿菌科1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.腸桿菌科細(xì)菌對泰閣(替加環(huán)素)敏感性高達(dá)97.8%N=316CARES26美羅培南頭孢他啶敏感率(%)1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.CARES研究結(jié)果顯示：泰閣?(替加環(huán)素)對IAI常見致病菌抗菌活性高—鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌對泰閣(替加環(huán)素)敏感性高達(dá)82.6%N=46CARES27亞胺培南頭孢曲松替加環(huán)素萬古霉素敏感率(%)CARES研究結(jié)果顯示：泰閣?(替加環(huán)素)對IAI常見致病菌抗菌活性高—葡萄球菌屬葡萄球菌屬對泰閣(替加環(huán)素)敏感性高達(dá)100%1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.N=66CARES28泰閣?(替加環(huán)素)對革蘭陰性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣?對G-菌的敏感率高，均達(dá)96%以上2008年在亞洲8個國家28個醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點測定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性采用美國FDA批準(zhǔn)的折點測定ESBL：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；空白：文中無數(shù)據(jù)1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2010;60:440–451抗菌藥物敏感率大腸埃希菌克雷伯菌腸桿菌n=242不動桿菌n=397所有菌株n=645EBSL+n=243所有菌株n=444EBSL+n=160泰閣?100.0100.098.696.998.399.8四環(huán)素42.019.368.939.472.3氨芐西林/舒巴坦29.80.030.5頭孢曲松64.35.370.016.959.1頭孢他啶87.466.777.036.362.429.7頭孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亞胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星56.923.078.8慶大霉素67.039.577.746.374.428.7多粘菌素B100.0SENTRY30泰閣?(替加環(huán)素)對革蘭陽性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣?對G+菌的敏感率高，均達(dá)98%以上抗菌藥物敏感率%MSSAn=1064MRSAN=718糞腸球菌N=361屎腸球菌N=288A組肺炎鏈球菌n=126B組肺炎鏈球菌N=93草綠色鏈球菌N=75替加環(huán)素100.099.398.399.0100.0100.098.7四環(huán)素90.132.524.965.382.517.264.0頭孢曲松100.0100.090.7紅霉素78.917.09.45.296.879.665.3氨芐西林99.79.7克林霉素92.137.0100.078.581.3左氧氟沙星96.320.367.37.6100.096.893.3甲氧芐啶/磺胺甲噁唑96.565.0利奈唑胺100.0100.099.798.6100.0100.0100.0替考拉寧98.979.5萬古霉素100.099.694.574.3100.0100.0100.02008年在亞洲8個國家28個醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點測定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MI