生化藥物制造工藝 郭偉云課件

重要生物藥物制造工藝E-mail：xinmigwy@163.comTel：發(fā)酵工程教研室郭偉云

第三篇1本門課程由以下三大部分內容組成基礎篇：生物制藥工藝基礎1技術篇：生物分離工程技術2品種篇：重要生物藥物制造工藝32生物藥物的類別（一）天然生物藥物

1.微生物藥物microbialmedicine2.天然生化藥物Biochemicalmedicine3.海洋生物藥物marinemedicine（二）生物技術藥物（新生物制品）

1.DNA重組藥物（DNArecombinantmedicine）——基因工程與蛋白質工程藥物

2.基因藥物（三）合成或半合成生物藥物3體外聚乙二醇修飾（PEG化）(1)增大藥物分子量，避免被腎小球過濾(2)阻礙蛋白酶的降解作用(3)屏蔽藥物的免疫位點(4)增加藥物在體液中的溶解度(5)與藥物間的化學鍵在體內隨時間水解，緩慢釋放藥物

+蛋白或多肽偶聯(lián)物聚乙二醇CH3(-O-CH-CH)n-OH修飾粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF） 延長半衰期修飾人腫瘤壞死因子 消除副作用修飾白介素I受體拮抗劑（rhIL-1Ra） 延長半衰期修飾牛胰核糖核酸酶（RNase） 提高抗腫瘤活性修飾超氧化物歧化酶（SOD） 提高半衰期修飾天冬酰氨酶（Aspartase） 克服免疫原性 提高半衰期修飾人干擾素（IFN） 提高半衰期修飾血紅蛋白（Hb） 血液代用品修飾胰島素 提高半衰期我國在PEG修飾蛋白質方面的一些工作生化藥物制造工藝

第十三章7生化藥物的定義、分類、特點定義：具體運用生物化學研究方法，從生物體中經(jīng)提取、分離、純化等手段獲得的天然存在的生化活性物質或將上述這些物質加以結構改造或人工合成創(chuàng)造出的自然界沒有的新的活性物質，通稱生化藥物（Biochemicalmedicine）。8重點生化藥物的特性1．藥理學特性：1藥理活性高，針對性強毒副作用少，營養(yǎng)價值高2生理副作用常有發(fā)生免疫原反應，過敏反應310生化藥物的特性3．天然生物藥物是新型藥物的先導物通過合理的藥物設計，可以創(chuàng)造出療效更高，作用更專一，更易為機體接受，副作用與不良反應更小的新藥。12生化藥物的資源植物動物動物臟器血液、分泌物及其它代謝物微生物海洋生物14主要從以下臟器中制取生化藥物15毒蜥Exendin-4是自毒蜥唾液中提取的一種多肽，研究發(fā)現(xiàn)該多肽與人體內的GLP-1在序列上有53％的同源性，同GLP-1一樣具有促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌及保護胰島β細胞等作用。2005年經(jīng)FDA批準用于二型糖尿病的治療。Exenatide是Exendin-4的人工合成品。Exenatide16麻省Transmolecular公司的科學家將放射性I131附著于自蝎子毒液中提取的一種多肽制成藥物，研究發(fā)現(xiàn)該藥物具有靶向性，對晚期神經(jīng)膠質瘤有較好療效，患者只需要從外部注射這種化合物，而無需再進行化療或放射治療。蝎毒肽17生物藥物的資源植物動物動物臟器血液、分泌物及其它代謝物微生物海洋生物18生物藥物的資源植物動物動物臟器血液、分泌物及其它代謝物微生物海洋生物20海洋生物1海藻類：已知的海藻有1萬多種海洋動物類：腔腸動物類、節(jié)肢動物類、軟體動物類、魚類、爬行動物類、海洋哺乳動物類2海洋微生物：321DidemninB是一種由7個氨基酸和2個羧酸組成的帶有分枝的環(huán)縮肽，既能抑制蛋白質的合成,也能抑制DNA、RNA的合成，對黑色素瘤B16細胞周期作用的研究表明，它可殺傷各期細胞，尤以G1至S期細胞敏感，它可快速完全介導HL-60細胞凋亡。目前DideminB已能夠人工全合成。

海鞘來源的抗癌肽DidemninB23海兔體內存在著多種結構獨特、生理功能各異的次生代謝產(chǎn)物，如萜類、毒素、甾體、大環(huán)內酯及肽類等，其中肽類化合物尤為引人注目。其中Dolastatin15和Dolastatin10主要用于小細胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等實體瘤的治療。

海兔來源的抗癌作用肽24第一節(jié)氨基酸類藥物26本節(jié)內容氨基酸的種類氨基酸類藥物的制造方法27氨基酸輸液氨基酸的分類1蛋白質氨基酸：編碼氨基酸非蛋白氨基酸：D型氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸等2衍生氨基酸：5-羥色胺、硫酸甘氨酸、磷葡精氨酸等

必需氨基酸和非必需氨基酸：亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。2830六伴窮光蛋：硫、半、光、蛋→半胱、光、蛋（甲硫）氨酸→含硫氨基酸

酸谷天出門：酸、谷、天→谷氨酸、天門冬氨酸→酸性氨基酸

死豬肝色臉：絲、組、甘、色氨酸→一碳單位來源的氨基酸

只攜一兩錢：支、纈、異亮、亮→纈、異亮、亮氨酸→支鏈氨基酸

一本落色書：異、苯、酪、色、蘇→異亮、苯丙、酪、色、蘇氨酸→生糖兼生酮

揀來精讀之：堿、賴、精、組→賴氨酸、精氨酸、組氨酸→堿性氨基酸

芳香老本色：芳香、酪、苯、色→酪、苯丙、色氨酸→芳香族氨基酸

不搶甘肅來：脯、羥、甘、蘇、賴→脯、羥脯、甘、蘇、賴氨酸→不參與轉氨基的氨基酸所有氨基酸：

六伴窮光蛋，

酸谷天出門，

死豬肝色臉，

只攜一兩錢。

一本落色書，

揀來精讀之。

芳香老本色，

不搶甘肅來。

蛋白質水解法：胱氨酸、半胱氨酸化學合成法：甘氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸等發(fā)酵法：蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、精氨酸、組氨酸、脯氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸、賴氨酸、亮氨酸等酶法：丙氨酸、天冬氨酸、色氨酸等氨基酸類藥物的制造方法重點31基本原理：以毛發(fā)等蛋白質為原料，通過酸、堿或酶水解成多種氨基酸混合物，經(jīng)分離純化獲得各種藥用氨基酸的方法稱為水解法。*主要過程：水解、分離和結晶精制。32蛋白質水解法品種：L-胱氨酸、L－精氨酸、L－亮氨酸、L-異亮氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸及L-絲氨酸等。酸水解法：水解迅速而徹底，無消旋作用；色氨酸破壞，天冬酰胺、谷胺酰胺脫酰胺基，且產(chǎn)生大量廢液污染環(huán)境。堿水解法：水解迅速而徹底，色氨酸不被破壞；含羥基或巰基的氨基酸全被破壞，且產(chǎn)生消旋，工業(yè)上多不采用。酶水解法：反應條件溫和，無需特殊設備，氨基酸不被破壞，無消旋作用；水解不徹底，產(chǎn)物中除氨基酸外，尚含有多肽。工業(yè)上主要用于生產(chǎn)水解蛋白及蛋白胨。蛋白質水解法重點33發(fā)酵的基本原理借助微生物在有氧或無氧條件下進行生命活動制備微生物菌體或其代謝產(chǎn)物的過程。發(fā)酵法34菌種誘變與選育種子制備發(fā)酵培養(yǎng)產(chǎn)物分離純化發(fā)酵的基本過程35培養(yǎng)基配制與滅菌缺點產(chǎn)物濃度低，設備投資大，生產(chǎn)周期長，成本高。

*絕大部分氨基酸可通過發(fā)酵法生產(chǎn)，有些由于得率低，未實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。36基本原理：又稱酶工程技術，是在特定酶的作用下使某些有機物轉化成相應氨基酸的技術。*主要過程前體合成菌體培養(yǎng)轉化反應產(chǎn)品純化與精制酶轉化法37微生物植物細胞動物細胞化學合成，生物合成，天然存在底物

（AA前體）生物反應器含L-AA反應液L-AA酶轉化法生產(chǎn)L-AA流程38結構分子量等電點性質溶解性L-AspL-Ala

L-Asp和L-Ala的結構與性質133.1089.092.776.0酸性氨基酸中性氨基酸溶于水和鹽酸，不溶于乙醇和乙醚在水中有一定溶解性，不溶于丙酮及乙醚39+CO2天冬氨酸酶L-Asp脫羧酶酶轉化反應工藝路線固定化L-Asp脫羧酶轉化液B延胡索酸+NH3固定化天冬氨酸酶轉化液AL-Asp粗品L-Asp精品L-Ala粗品L-Ala精品40泵儲罐反應產(chǎn)物離心機母液回收固定化酶柱子a晶體L-AspL-Asp延胡索酸氨鹽工藝路線41*優(yōu)點工藝簡單，產(chǎn)物濃度高，轉化率及生產(chǎn)效率較高，副產(chǎn)物少，固定化酶或細胞可進行連續(xù)操作，節(jié)省能源和勞務，并可反復使用。*缺點固定化細胞或固定化酶代價高。42以酸、醛、酯及某些氨基酸為原料，經(jīng)氨解、水解、縮和、取代及氫化還原等化學反應合成α-氨基酸的方法稱為化學合成法?；瘜W合成法43*特點理論上所有氨基酸均可由化學合成法制造，但只有當采用其他方法生產(chǎn)很不經(jīng)濟時才采用化學合成法生產(chǎn)。442005版中國藥典收載的氨基酸原料藥氨基酸輸液45氨基酸輸液多種結晶L-氨基酸依特定比例混合制成的靜脈內輸注液稱為氨基酸輸液。

當由于疾病等原因，不能經(jīng)口攝取的時候，把純度高的氨基酸混合液作為最合適的氮源，從靜脈注入身體是比較合理的營養(yǎng)補給方法。

氨基酸輸液的組方原理與配方模式46不同類型的AA輸液，根據(jù)在臨床上的用途不同可以分為以下幾類：47思考題氨基酸類藥物的制造方法有哪些？簡述其原理及其過程？蛋白質水解法有哪些？各有何優(yōu)缺點？48第二節(jié)多肽與蛋白質類藥物49本節(jié)內容多肽與蛋白質類藥物概述多肽與蛋白質類藥物的制造方法50重要的多肽與蛋白質類藥物的制備51多肽類藥物分類多肽激素垂體多肽激素促皮質素（ACTH）、促黑激素（MSH）、脂肪水解激素（LPH）催產(chǎn)素（OT），加壓素（AVP）等下丘腦激素促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、生長素抑制激素（GRIF）、促性腺激素釋放激素（LHRH）甲狀腺激素甲狀旁腺激素（PTH）、降鈣素（CT）胰島激素胰高血糖素、胰解痙多肽胃腸道激素胃泌素、膽囊收縮素－促胰酶素（CCK-PZ）、腸泌素、腸血管活性肽（VIP）、抑胃素（GIP）、緩激肽、P物質胸腺激素胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子52多肽類細胞生長調節(jié)因子表皮生長因子（EGF），轉移因子（TF），心鈉素（ANP）等。含有多肽成分的其它生化藥物骨寧、眼生素、血活素、氨肽素、婦血寧、腦氨肽、蜂毒、蛇毒、胚胎素、助應素、神經(jīng)營養(yǎng)素、胎盤提取物、花粉提取物、脾水解物、肝水解物、心臟激素等。多肽類藥物分類53蛋白質激素

垂體蛋白質激素生長素（GH），催乳激素（PRL），促甲狀腺素（TSH），促黃體生成激素（LH），促卵泡激素（FSH）。

促性腺激素人絨毛膜促性腺激素（HCG），絕經(jīng)尿促性腺激素（HMG），血清性促性腺激素（SGH）。

胰島素及其他蛋白質激素胰島素，胰抗脂肝素，松弛素，尿抑胃素。血漿蛋白質白蛋白，纖維蛋白溶酶原，血漿纖維結合蛋白（FN）,免疫丙種球蛋白，抗淋巴細胞免疫球蛋白，Veil’s病免疫球蛋白，抗－D免疫球蛋白，抗－HBs免疫球蛋白，抗血友病球蛋白，纖維蛋白原，抗凝血酶Ⅲ，凝血因子Ⅷ，凝血因子Ⅸ。蛋白質類藥物分類54蛋白質類細胞生長調節(jié)因子干擾素α、β、γ（IFN）,白細胞介素1～7（IL），神經(jīng)生長因子（NGF），肝細胞生長因子（HGF），血小板衍生的生長因子（PDGF），腫瘤壞死因子(TNF)，集落刺激因子(CSF)，組織纖溶酶原激活因子(tPA)，促紅細胞生成素(EPO)，骨發(fā)生蛋白（BMP）。粘蛋白胃膜素、硫酸糖肽、內在因子等。膠原蛋白明膠、阿膠等堿性蛋白質硫酸魚精蛋白蛋白酶抑制劑胰蛋白酶抑制劑凝集素PHA、ConA蛋白質類藥物分類55提取分離純化法（重點）化學合成法基因工程法多肽與蛋白質類藥物的制造方法重點56原料選擇上清破碎提取沉淀

變性復性蛋白質純化蛋白質藥物－SeparationandPurification純度活性鑒定合格不合格精品

發(fā)酵

生物組織57重點

Protein--Separation原料選擇提取58重點蛋白的提取

清蛋白可溶于稀鹽、稀酸、稀堿?？杀伙柡土蛩徜@沉淀。eg:白蛋白，卵清蛋白

球蛋白不溶于水但溶于稀鹽，可以被半飽和的硫酸銨沉淀。eg:IgG，肌球蛋白

谷蛋白不溶于水、醇和中性鹽溶液，但溶于稀酸或稀堿。eg:米谷蛋白

谷醇溶蛋白不溶于水及無水乙醇，但溶于70-80%乙醇中。非極性側鏈多eg:小麥醇溶蛋白

組蛋白溶于水和稀酸，但可被稀氨水沉淀，分子中含His、Lys多。eg:小牛胸腺組蛋白

魚精蛋白溶于水及稀酸，不溶于氨水，分子呈堿性。eg:鮭精蛋白

硬蛋白不溶于水、稀酸、稀堿、鹽。有較強機械強度。eg:角蛋白，膠原Protein--Purification純化

根據(jù)目的蛋白與雜質之間的差異進行純化。1.根據(jù)蛋白質的pI的不同進行純化，其方法有：1）pI沉淀法

2）pI沉淀法與鹽析法相結合3）等電聚焦法

2.蛋白質分子形狀和大小的不同進行純化，其方法有

1）凝膠過濾

2）超濾法

3）離心法

4）透析法3.蛋白質的溶解度不同進行純化，其方法有：

a)鹽溶與鹽析法

b）結晶法

c）有機溶劑沉淀法4.蛋白質電離性質不同進行分離：離子交換法5.蛋白質功能專一性不同進行純化：親和層析法6.蛋白質在溶劑系統(tǒng)中分配不同進行純化：萃取法7.蛋白質的選擇性吸附的性質進行純化：吸附法8.蛋白質的其他特殊性質進行純化60重點

蛋白質兩性解離性質和等電點

pH=pI

凈電荷=0

pH<pI凈電荷為正pH>pI凈電荷為負PrCOOHNH3++H++

OH-+H++

OH-PrCOO-NH2PrCOO-NH3+

當?shù)鞍踪|溶液在某一定pH值時，使某特定蛋白質分子上所帶正負電荷相等，成為兩性離子，在電場中既不向陽極也不向陰極移動，此時溶液的pH值即為該蛋白質的等電點（isoelectricpoint，pI）等電聚焦電泳（Isoelectricfocusing—IEF）Isoelectricfocusing凝膠過濾層析

Gelfiltrationchromatography超濾（ultrafiltration）原理:是利用壓力或離心力，強行使水和其他小分子溶質通過半透膜，而蛋白質留在半透膜上，以達到濃縮和脫鹽的目的透析（dialysis）

原理：利用蛋白質分子不能通過半透而將其與小分子物質分開

常用的半透膜為玻璃紙或纖維素材料按照分子大小進行分離，分離取決于透析袋截留的分子量。透析——只用來除鹽類和小分子雜質鹽析(saltprecipitation)

原理：將硫酸銨、硫酸鈉或氯化鈉等加入蛋白質溶液，使蛋白質表面電荷被中和以及水化膜被破壞，導致蛋白質沉淀。鹽溶

原理：分子在等電點時，相互吸引，聚合沉淀，加入少量鹽離子后破壞了這種吸引力，使分子分散，溶于水中有機溶劑分級沉淀脫去水化層以及降低介電常數(shù)而增加帶電質點間相互作用。

載體功能基團平衡離子離子交換劑陽離子交換樹脂：平衡離子帶正電荷陰離子交換樹脂：平衡離子帶負電荷陽離子交換層析過程離子交換樹脂蛋白質高離子強度洗脫液洗高離子強度洗脫液洗加樣平衡液洗收集離子交換層析（Ionexchange）Affinitychromatography分離純化方法的選擇1.分離純化早期使用方法的選擇特點：提取液中的物質十分復雜，目的蛋白濃度較稀。方法選擇原則：低分辨能力到高分辨能力，而且負荷量較大為合適。2.各種分離純化方法的使用順序原則：相同性質的純化方法一般不重復使用。純化方法順序先后的安排上要考慮到有利于減少工序，提高效率。3.分離純化后期的保護性措施4．對每一步驟方法的優(yōu)劣進行綜合評價每一個分離純化步驟方法的好壞，除了從分辨本領和重現(xiàn)性二方面考慮外，還注意方法本身的回收率的高低。78重點純化方法選擇指南79多肽與蛋白質的化學合成概述合成原理：是一個重復添加AA的過程，一般自C端向N端合成。合成方法：（1）液相合成（2）固相合成（1963年R.B.Merrifield創(chuàng)立，并因此獲1984年諾貝爾化學獎）80多肽合成的主要步驟

氨基的保護和羧基的活化羧基的保護和氨基的活化接肽和去保護基氨基保護基

芐氧羰基——強酸脫除叔丁氧羰基（BOC）——三氟乙酸（TFA）脫除

9-芴甲氧羰基（Fmoc）——堿脫除

81多肽的固相合成（Fmoc保護法）

（1978年改進的方法，避免了強酸處理）82N,N′-二環(huán)已基碳酰亞胺9-芴甲氧羰基胰島素胰腺是人體重要的消化器官，主要包括分泌消化酶為主的外分泌細胞和導管系統(tǒng)，及由多種內分泌細胞組成的胰島。胰島素是由胰島中?細胞分泌的肽類激素，分子結構為51個氨基酸組成有兩個二硫鍵連接的2條肽鏈。胰島素單體胰島胰腺83胰島素的合成與分泌?細胞最初生成胰島素原，后經(jīng)分泌小泡運送到細胞膜，由胞吐作用經(jīng)細胞膜釋放入血。釋放過程中脫去一段C肽，形成A、B鏈結構的胰島素。血液中內生胰島素和C肽的比例是對等的。胰島素原C肽B鏈A鏈C肽B鏈84胰島素的結構胰島素的兩個肽鏈分別為21個氨基酸組成的A鏈和30個氨基酸組成的B鏈。氨基酸排列有種屬差異。豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不同，牛胰島素在A鏈上還有兩個氨基酸不同。人胰島素的一級結構85豬胰島素牛胰島素賴脯人胰島素（禮來公司、速效Ins）

門冬胰島素（諾和諾德公司、速效Ins）

甘精胰島素

(安萬特公司、長效Ins)人胰島素（Insulin）B30A8;A10;B30

B28;B29B28A21;B31;B3286胰島素用X線衍射法測出豬胰島素晶體的立體結構為(中國，1971)：六個胰島素分子和兩個鋅離子的胰島素六聚體。兩個胰島素分子形成二聚體，三個二聚體圍繞著三重軸形成對稱排列的六聚體。作為胰島素的儲存形式，在胰島素制劑注射到人體內也需要經(jīng)過由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用的過程。胰島素六聚體的三維結構圖873DStructureofInsulin胰島素二聚體（dimer）胰島素六聚體（hexamer

）8820世紀末——人胰島素類似物研制成功胰島素的蛋白質空間結構對維持其生物活性有很重要的意義，人工合成的胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一定的解離時間才能發(fā)揮效力，故治療時需提前20-30分鐘注射胰島素。糖尿病人需要更接近生理狀態(tài)、使用方便的胰島素制劑。利用基因重組技術，修飾胰島素的氨基酸組合。89目前臨床使用的胰島素來源

動物胰臟來源----經(jīng)動物胰臟提取或適當提純的豬、牛胰島素

半合成胰島素----以豬胰島素為原料，酶修飾后得到人胰島素重組DNA技術生產(chǎn)胰島素（現(xiàn)階段臨床最常用）----重組DNA技術生產(chǎn)人胰島素、速效胰島素、長效胰島素90動物來源的胰島素（28種）藥品名稱生產(chǎn)企業(yè)藥品名稱生產(chǎn)企業(yè)ILETINILILLYNPHPURIFIEDPORKISOPHANEINSULINNOVONORDISKINCILETINIILILLYPROTAMINEZINC&ILETINI(BEEF-PORK)LILLYINSULINNOVONORDISKINCPROTAMINEZINCANDILETINIILILLYINSULININSULATARDNPHNORDISKNOVONORDISKINCPROTAMINEZINCANDILETINII(PORK)LILLYINSULINNORDISKMIXTARD(PORK)NOVONORDISKINCPROTAMINEZINCINSULINBRISTOLMYERSSQUIBBLENTARDNOVONORDISKINCREGULARILETINIILILLYLENTENOVONORDISKINCREGULARILETINII(PORK)LILLYLENTEILETINIILILLYREGULARPURIFIEDPORKINSULINNOVONORDISKINCLENTEILETINII(PORK)LILLYREGULARINSULINNOVONORDISKINCLENTEINSULINNOVONORDISKINCSEMILENTENOVONORDISKINCNPHILETINI(BEEF-PORK)LILLYSEMILENTEINSULINNOVONORDISKINCNPHILETINIILILLYULTRALENTENOVONORDISKINCNPHILETINII(PORK)LILLYULTRALENTEINSULINNOVONORDISKINCNPHINSULINNOVONORDISKINCVELOSULINNOVONORDISKINC91半合成來源的胰島素（5種）藥品名稱生產(chǎn)企業(yè)INSULATARDNPHHUMANNOVONORDISKINCMIXTARDHUMAN70/30BAYERPHARMSNOVOLIN70/30NOVONORDISKINCNOVOLINLNOVONORDISKINCNOVOLINNNOVONORDISKINC92基因重組來源的胰島素（27種）藥品名稱生產(chǎn)企業(yè)藥品名稱生產(chǎn)企業(yè)APIDRASANOFIAVENTISUSLANTUSSANOFIAVENTISUSEXUBERAPFIZERLEVEMIRNovoNordiskHUMALOGLILLYMIXTARDHUMAN70/30BAYERPHARMSHUMALOGMIX50/50LILLYNOVOLIN70/30NovoNordiskHUMALOGMIX75/25LILLYNOVOLINLNOVONORDISKINCHUMALOGPENLILLYNOVOLINNNOVONORDISKINCHUMULIN50/50LILLYNOVOLINRNOVONORDISKINCHUMULIN70/30LILLYNOVOLINR（Purified）NOVONORDISKINCHUMULIN70/30PENLILLYNOVOLOGNOVONORDISKINCHUMULINBRLILLYNOVOLOGMIX70/30NOVONORDISKINCHUMULINLLILLYVELOSULINBRNOVONORDISKINCHUMULINNLILLYVELOSULINBRHUMANNOVONORDISKINCHUMULINRLILLYHUMULINULILLYHUMULINRPENLILLY93通化東寶

1998年12月研制出中國第一支基因重組胰島素“甘舒霖”

甘舒霖?

R--常規(guī)重組人胰島素注射液甘舒霖?

N--低精蛋白重組人胰島素注射液甘舒霖?30R--30/70混合重組人胰島素注射液（

30%常規(guī)重組人胰島素和70%低精蛋白重組人胰島素）深圳科興蘇泌啉--常規(guī)重組人胰島素注射液蘇泌啉恩--低精蛋白重組人胰島素注射液徐州萬邦

萬邦林--常規(guī)重組人胰島素注射液

萬蘇林—豬胰島素制劑胰島素國內主要生產(chǎn)廠家其他（持有藥品注冊證）---南京新天生物化學制藥有限公司、華西醫(yī)科大學制藥廠、上海第一生化制藥廠、武漢生化制藥廠等。94臨床用胰島素分類普通胰島素：從動物胰臟中提取人胰島素傳統(tǒng)中長效胰島素

長效人胰島素類似物速效人胰島素類似物非注射胰島素95

傳統(tǒng)中長效胰島素制劑

低精蛋白鋅胰島素：胰島素、魚精蛋白和鋅的結晶。

例：禮來公司，HumulinN(rDNA、大腸桿菌)

諾和諾德，NovolinN(rDNA、釀酒酵母)

胰島素鋅混懸液：精蛋白鋅胰島素與常規(guī)胰島素的混懸液

例：禮來公司，Humulin30/70(30%常規(guī)胰島素，70%精蛋白鋅胰島素)Humulin50/50

諾和諾德，Novolin30/70Novolin50/50缺陷：作用時間少于24小時作用峰值明顯，夜間低血糖危險性高吸收不穩(wěn)定結霜現(xiàn)象，由于溫度過冷或過熱導致胰島素在玻璃瓶壁沉淀，喪失活性96長效胰島素-人胰島素類似物1.

甘精胰島素（glargine）：商品名Lantus?------甘氨酸替代胰島素A鏈21位門冬氨酸、并在B鏈末端增加兩個精氨酸。

●使胰島素結合更多帶正電的氨基酸殘基，改變等電點，使等電點由5.4上升至中性。這樣，胰島素類似物在酸性條件下可溶，在生理的近中性條件下結晶。2.InsulinDetemir：商品名Levemir?

------胰島素B鏈29位賴氨酸側鏈通過?；B接一個N-16-烷基酸的14碳游離脂肪酸●該游離脂肪酸能與白蛋白結合，延緩與胰島素受體結合，從而延長其半衰期。

97InsulinDetemir（Levemir?）諾和諾德公司研制

glargine（Lantus?）法國安萬特公司研制98速效胰島素特點：起效快，皮下注射后15分鐘起效。達峰快，注射后15分鐘起效，30～60分鐘達到藥效高峰。藥效維持時間短，大約在3小時左右（2～4小時）。藥代動力學特點與進餐后人體內源性胰島素分泌十分相似，能夠很好地控制當餐后血糖而且不容易發(fā)生低血糖。起效時間達峰時間峰持續(xù)時間作用消除時間常規(guī)皮下Ins:30-90min1.5-2.5h2-4h6-8h生理Ins：0-20min30-45min2-3h3-4h99

B26-30對于胰島素結合于胰島素受體的功能無關，但是對胰島素形成二聚體有關的結構特點。因此對此區(qū)段進行修飾將產(chǎn)生一些自聚合能力下降但是與胰島素受體結合能力不變的新型速效胰島素類似物。研制機理已上市藥物：Lispro、

Aspart、Apidra100Lispro（賴脯胰島素，Humalog?）是第一個用于臨床的速效胰島素類似物，由美國禮來公司研制生產(chǎn)，將人胰島素的B28與B29位的氨基酸對換。101A1B1213029282829lispro優(yōu)泌樂賴脯胰島素Aspart（門冬胰島素，Novolog?）由丹麥諾和諾德公司研制生產(chǎn)，結構與人胰島素的區(qū)別在于用天冬氨酸取代了B鏈28位上的脯氨酸。102A1B12130天門冬氨酸脯氨酸aspart諾和銳門冬胰島素諾和銳30特充APIDRA（賴谷胰島素，Apidra?）安萬特公司研制，以賴氨酸和谷氨酸分別取代了人胰島素B3位的天冬氨酸和B29位的賴氨酸。103胰島素肺部吸入制劑--------Exubera美國輝瑞、Nektar公司以及法國萬安特共同研發(fā)于2006.1.27被FDA批準一種作用快的胰島素干粉吸入劑適用于餐前給藥，其胰島素吸收具有速效化的特征104非注射用胰島素正在研究中的其它非注射胰島素給藥途徑包括:

口腔噴霧

鼻腔給藥

直腸栓劑給藥均還在研究階段

滴眼劑

透皮或口腔粘膜給藥

105胰島素注射方式的改進幾十年來,胰島素注射器已經(jīng)有了很大的改進。許多品牌廠商制造胰島素專用注射器,針頭經(jīng)過特殊處理,因而注射時不感到疼痛,而且針眼很小。注射器針筒上直接標有胰島素單位(IU)，注射幾個單位胰島素只要按標記抽取,不需換算。一次性注射器106胰島素注射方式的改進一種利用高壓將胰島素“噴”入皮下的裝置，無需針頭，加之其經(jīng)久耐用，常給懼怕針頭的兒童使用。但此裝置價格較貴，拆洗安裝過程較繁瑣，噴射時局部壓力較大，尚未廣泛推廣使用。目前高壓注射器多用于人群計劃免疫和多人集中注射的情況。高壓無針注射儀107胰島素注射方式的改進胰島素筆是一種形如鋼筆的專用注射裝置,將胰島素液儲存于筆中,使用前調好劑量旋鈕,患者自己注射方便易行。胰島素筆配有專用筆盒,可隨身攜帶,更方便于旅行出差時使用。筆上配有觸感式劑量調整旋紐，也能適用于眼睛不方便的患者。胰島素筆108胰島素注射方式的改進

胰島素泵是目前最方便、最現(xiàn)代化的注射方式，可以自動定時定量地注射胰島素，能較好模擬生理性胰島素分泌，可以準確控制胰島素的輸入劑量，并能經(jīng)導管連續(xù)不斷按需要將胰島素輸入患者皮下。隨著技術的發(fā)展，胰島素泵越發(fā)小巧，功能亦不斷完善，目前的胰島素泵僅重約100克,如一臺尋呼機大小，攜帶方便。

胰島素泵109胰島素制備工藝以動物胰臟為原料提取胰島素----酸醇提取法

※傳統(tǒng)胰島素---豬、牛胰臟提取，只經(jīng)一步重結晶

※單峰胰島素----凝膠過濾純化

※單組分胰島素---凝膠過濾、離子交換純化

半合成胰島素----以豬胰島素為原料，酶修飾后得到人胰島素重組DNA技術生產(chǎn)人胰島素

※AB鏈合成：分別表達AB鏈，化學方法連接

※逆轉錄法：表達胰島素原，酶切得到重組人胰島素重點110Ins的性質

111Insulincrystas

酸醇提取法提取動物胰島素112注意事項

113酶促半合成人胰島素114重組DNA技術制造人胰島素

AB鏈合成法：以人工合成的人胰島素A鏈和B鏈基因分別與半乳糖苷酶基因連接，形成融合基因，分別在大腸桿菌中表達A鏈和B鏈，然后再通過化學氧化作用，通過二硫鍵連接起來。反轉錄酶法：通過胰島素原的cDNA合成，表達產(chǎn)物是胰島素原，經(jīng)工具酶切開，除去C-肽得人胰島素。115InsA鏈InsB鏈轉化大腸桿菌發(fā)酵A鏈B鏈純化二硫鍵活性胰島素AB鏈合成人胰島素116質粒InsmRNA反轉錄InscDNA轉化大腸桿菌PCR連接胰島素原活性胰島素二硫鍵酶切

提取質粒限制性內切酶酶切

反轉錄酶法合成人胰島素117思考題目前多肽和蛋白質類藥物的制造方法有哪些？提取分離純化法生產(chǎn)多肽和蛋白質類藥物包括哪些過程？有哪些注意事項？目前胰島素的制備方法有哪些？118第三節(jié)核酸類藥物NucleicacidMedicine119本節(jié)內容核酸類藥物概述核酸類物質的分離提取及其發(fā)酵生產(chǎn)120重要的核酸類藥物的制備核酸核苷酸磷酸核苷戊糖堿基DNA：AGCTRNA：AGCURNA：D-α-核糖DNA：D-α-脫氧核糖121一、核酸類藥物概述（一）依據(jù)化學結構和組成分類：分四類核酸堿基及其衍生物1核苷及其衍生物2核苷酸及其衍生物3多核苷酸4122123抑制尿酸合成，解熱鎮(zhèn)痛抗炎1、核酸堿基及其衍生物別嘌呤醇（Allopurinol）、巰嘌呤（Mercaptopurine）、磺硫嘌呤（Tisupurine）、氟尿嘧啶等2、核苷及其衍生物腺苷類：腺苷、腺苷甲硫氨酸（SAM）、阿糖腺苷(Ara-A)等尿苷類：尿苷、呋喃氟尿嘧啶、氮雜尿苷（Azauridine）等胞苷類：阿糖胞苷（Ara-C）、環(huán)胞苷、氮雜胞苷等肌苷類：肌苷、肌苷二醛、異丙肌苷等脫氧核苷類：氮雜脫氧核苷、脫氧硫鳥苷等1243.核苷酸及其衍生物單核苷酸類：AMP、UMP、IMP、cAMP、CoA等核苷二磷酸類：尿二磷葡萄糖（UDPG）、胞二磷膽堿（CDP-Choline)等核苷三磷酸類：ATP、CTP、UTP、GTP等核苷酸類混合物：5－核苷酸、2－核苷酸、3－核苷酸等4.多核苷酸二核苷酸：CoⅠ、CoⅡ、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）多核苷酸類：RNA、DNA、polyI:C、polyA:U、轉移因子（TF）等（二）依據(jù)結構特點及臨床應用情況分類1、具有天然結構的核酸類物質如：肌苷、ATP、GTP、CTP、UTP、CoI等來源：提取或發(fā)酵特點：毒副作用小用途：有助于改善機體的物質代謝和能量平衡，加速受損組織的修復，臨床已廣泛應用于放射病、血小板減少癥、白細胞減少癥、慢性肝炎、心血管疾病等。125（二）依據(jù)結構特點及臨床應用情況分類2、自然結構堿基、核苷、核酸類結構的類似物如：巰嘌呤、阿糖胞苷、聚肌胞等來源：以核酸類物質為前體通過“化學法”或“酶法”進行半合成特點：毒性較大用途：是當今人類治療病毒、腫瘤、艾滋病等的重要手段，也是產(chǎn)生干擾素，免疫抑制的臨床藥物。126疊氮胸苷(AZT,azidothymidine)：又名齊多夫定，是胸苷的類似物，它能抑制HIV的復制，阻止病毒的增生。由英國首先開發(fā)，于1987年上市，為臨床上第一個抗HIV的藥物。HIV-1人的細胞反轉錄RNAcDNA整合入宿主DNA新病毒AZT在病毒RNA→DNA的階段是反轉錄酶的底物，但在細胞中卻不是DNA聚合酶的合適底物。這樣AZT的作用是一種選擇性的毒物，可以抑制病毒cDNA的產(chǎn)物，阻斷新的病毒的合成。127反義藥物反義核酸是指天然存在的或人工合成的，能與靶DNA或RNA堿基互補，并能與之結合特異阻斷其翻譯的一段DNA或RNA。反義核酸技術是指利用反義核酸特異地抑制某些基因的表達，使之低表達或不表達。128Reversetranscription中心法則(CentralDogma)Replication129反義藥物優(yōu)點：

1)高度特異性；2)高生物活性、豐富的信息量；

3)高效性；

4)最優(yōu)化的藥物設計；

5)低毒、安全反義藥物缺點：天然的寡核苷酸難以進入細胞內，而一旦進入又易被胞內核酸酶降解，很難直接用于治療。反義藥物130131二、核酸類物質的分離提取及其發(fā)酵生產(chǎn)DNA和RNA在細胞中常與蛋白質結合，以核蛋白的形式存在。在濃NaCl（1～2mol/L）溶液中，

DNA-核蛋白（DNP）的溶解度很大，RNA-核蛋白（RNP）的溶解度很小，在稀NaCl（0.14mol/L）溶液中，DNP的溶解度很小，RNP的溶解度很大。因此可利用不同濃度的NaCl溶液，將DNP和RNP分別抽提出來。DNA與RNA的提取與制備核酸的提取DNA的提?。阂话闶抢肈NA-核蛋白（DNP）易溶于1mol/LNaCl溶液而不溶于0.14mol/LNaCl溶液。RNA的提?。豪肦NA-核蛋白（RNP）易溶于0.14mol/LNaCl溶液而不溶于1mol/LNaCl溶液的性質，先提取得到RNP。132重點將抽提得的核蛋白用SDS處理，DNA或RNA即與蛋白質分開，可用氯仿-異戊醇將蛋白質沉淀除去，而DNA則溶解于溶液中。向溶液中加入適量乙醇，DNA即析出。為防止DNA或RNA酶解，提取時加入EDTA。133工業(yè)用RNA的提取RNA制備具有生物活性RNA的制備RNA的生產(chǎn)1341、工業(yè)用RNA的提取稀堿法酵母等1％NaOH裂解細胞壁溶液HCL中和加熱破壞酶冷卻到10OC離心RNA溶液調pH2-2.5（接近RNApI）離心RNA沉淀濃鹽法酵母等10％NaCL90OC提取離心上清液調pH2-2.5離心RNA沉淀1352、具有生物活性RNA的制備136從核糖核蛋白中分離RNA(1)乙醇沉淀法：核糖核蛋白溶于NaHCO3水相用含辛醇的氯仿去蛋白乙醇RNA沉淀(2)鹽酸胍法：核糖核蛋白2～4鹽酸胍38℃溶解冷卻至0℃離心RNA沉淀137

DNA生產(chǎn)方法1.工業(yè)用DNA的提取138139水解法發(fā)酵法半合成法核苷酸的制備140重點（一）酶解法及堿水解法制備核苷酸酶液DNA液保溫酶解液加熱，過濾DNA降解液離子交換吸附，洗脫dAMP、dCMP、dGMP、dTMP酶解法制備脫氧核苷酸141酶水解:

DNA或RNA為原料制備5′－核苷酸常用的酶：橘青霉產(chǎn)生的5′－磷酸二酯酶橘青霉培養(yǎng)液壓濾酶液【酶解】除菌體DNA溶液酶解液加熱、調pH9.0過濾DNA降解液【離子交換】吸附于氯型陰離子樹脂分部洗脫脫氧核苷酸(dCMP、dAMP、dTMP、dGMP)RNA降解進一步分離戊糖核苷酸142堿水解：可制備3’和2’－核苷酸143（二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷酸144嘌呤核苷酸合成的中心產(chǎn)氨短桿菌發(fā)酵生產(chǎn)肌苷酸（IMP）：腺嘌呤營養(yǎng)缺陷型嘌呤核苷酸生物合成途徑和代謝調控R5PPRPPPRPP轉酰胺酶PRAIMP分解腺嘌呤阻遏GMPAMPADPATP反饋抑制SAMPAMPADPATPXMPGMPGDPGTP鳥嘌呤PPGMPATPPRPPGTP次黃嘌呤鳥嘌呤GMP145◆保證IMP合成路線暢通：保證關鍵酶PRPP轉酰胺酶的活力---解除腺嘌呤及衍生物的阻遏和反饋抑制◆阻斷IMP的去路：阻斷SAMP合成阻斷IMP的分解篩選獲得缺乏SAMP合成酶的腺嘌呤缺陷菌株，提供亞適量的腺嘌呤?！羰狗e累的IMP滲透到細胞外：增大細胞膜通透性選育Mn2+不敏感的變異株IMP積累的主要途徑（前提）146肌苷酸的發(fā)酵生產(chǎn)（一）直接發(fā)酵法：原料易得，效率較高，但有自身的反饋調節(jié)和存在降解肌苷酸的酶系。（二）二步發(fā)酵法（目前生成肌苷酸的主要方法）1、發(fā)酵法生產(chǎn)肌苷2、肌苷磷酸化：Inosine(肌苷)＋ATP→IMP＋ADP（三）半合成法生產(chǎn)肌苷酸

在發(fā)酵過程中添加前體物次黃嘌呤后，經(jīng)由微生物產(chǎn)生的胞外酶轉化成肌苷酸。但次黃嘌呤來源困難，至今未工業(yè)化生產(chǎn)。147重點RNA化學水解法發(fā)酵法核苷的制備148發(fā)酵法生產(chǎn)核苷149枯草芽孢桿菌嘌呤核苷酸合成途徑SAMPAMPIMPGMPXMP345678黃嘌呤缺陷型（II）鳥嘌呤缺陷型（經(jīng)誘變缺失4號酶）（III）鳥嘌呤缺陷型（經(jīng)誘變缺失4號酶）腺嘌呤缺陷型（經(jīng)誘變缺失6號或7號酶）AICARSAICARPRAPRPP21（一）（一）（一）（一）1：PRPP轉酰胺酶2、7：SAMP裂解酶3：IMP脫氫酶4：XMP氨化酶5：GMP還原酶6：SAMP合成酶8：AMP脫氫酶當培養(yǎng)基中提供限量腺嘌呤時Ⅰ積累IMP肌苷Ⅰ＋Ⅱ積累IMP肌苷Ⅲ積累XMP

黃苷

枯草桿菌的磷酸單酯酶活力很強ADP（Ⅰ）150思考題核酸提取的原理是什么？目前核苷酸制備有哪些方法？肌苷酸的發(fā)酵生產(chǎn)方法有哪些？151第四節(jié)酶類藥物152本節(jié)內容酶類藥物的概述酶類藥物的提取與純化153重要的酶類藥物的制備酶的分類154155156

原料選擇生物材料的預處理提取濃縮純化結晶157酶類藥物的提取和純化原料選擇動植物組織富含所需物質生理狀態(tài)及營養(yǎng)提純方便廉價動物宰殺后立即取材原則受限較多，產(chǎn)量有限微生物發(fā)酵是發(fā)展方向158

原料選擇生物材料的預處理提取濃縮純化結晶159酶類藥物的提取和純化1、動物材料的預處理：（1）機械法：有絞碎、刨碎、勻漿、研磨、超聲波、擠壓等方法，有些酶用機械法處理后仍不能有效的提取，可結合其他處理法。（2）反復凍融：冷到-10℃左右，再緩慢溶解至室溫，如此反復多次。由于細胞中冰晶的形成，及剩下液體中鹽濃度的增高，能使細胞中顆粒及整個細胞破碎，使酶釋放出來。（3）丙酮粉：組織經(jīng)丙酮迅速脫水干燥制成丙酮粉，不僅可以減少酶的變性，同時因細胞結構成分的破碎使蛋白質與脂質結合的某些化學鍵打開，促使某些結酶釋放到溶液中。生物材料的預處理160重點161

原料選擇生物材料的預處理提取濃縮純化結晶162酶類藥物的提取和純化詳細了解酶的性質，保持酶活性。酶的濃縮（1）工業(yè)上：超濾、離子交換濃縮、真空減壓濃縮、薄膜濃縮、冷凍干燥濃縮（2）實驗室：除上述方法外，對少量樣品可用下列方法

1.凝膠吸水法：用SephadexG-15或G-25吸水，再經(jīng)離心或過濾

2.用聚乙二醇濃縮163

原料選擇生物材料的預處理提取濃縮純化結晶164酶類藥物的提取和純化注意兩個問題：1.建立快速的測定酶活力的方法2.建立活力回收表酶的純化：凡用于蛋白質的純化手段均適用于酶的純化。從大腸桿菌中提取天冬酰胺酶活力回收表165

原料選擇生物材料的預處理提取濃縮純化結晶166酶類藥物的提取和純化酶的結晶☆特征：有序性，對稱排列，周期性的重復結構

——為空間結構研究提供X-衍射樣品1.酶的結晶方法

緩慢改變酶蛋白的溶解度，使其略處于過飽和狀態(tài)。（1）鹽析法（2）有機溶劑沉淀法（3）復合結晶法（4）透析平衡法（5）等電點法既是純化的結果又是純化的手段167重點2.結晶的條件選擇酶的純度酶的濃度金屬離子pH溫度、時間晶種168重點

酶的分離純化工作中的注意事項1.防止酶蛋白變性2.防止輔因子丟失3.防止酶被蛋白水解酶降解169重點SOD是人類對抗自由基的第一道防線，是一次性清除體內過剩自由基最有效的酶，功效是常見維生素C、E的幾十倍。能有效清除老年機體代謝過程中所產(chǎn)生的過量的氧自由基，從而延緩由于自由基侵害而出現(xiàn)的衰老現(xiàn)象。超氧化物歧化酶（SOD）抗炎癥

抗衰老

滋養(yǎng)保健及美容

抗輻射

抗腫瘤

抗自身免疫性疾病

SODSOD—21世紀最有發(fā)展前途的藥用酶超氧化物歧化酶

（Superoxidedismutase,SOD）SOD-不老物質—震驚世界的發(fā)現(xiàn)！30年代keilie（凱林）和Mann（蓋爾曼）劍橋大學1998年羅伯、費瑞和洛伊格納洛諾貝爾生理醫(yī)學獎1969年McCord（麥克德）和Fridovich（弗雷德維奇）美國杜克大學SOD古老而年輕的蛋白質中國的醫(yī)生們把—SOD作為最有效的生命抗衰劑！美國的醫(yī)生們把—SOD作為傷口最好的愈合劑！生物學及醫(yī)學界稱—SOD為氧自由基的唯一清除劑！社會科學界稱——SOD為“人體垃圾的清道夫！神奇魔力的酶！歐洲的醫(yī)生們把—SOD作為心腦血管疾病最新醫(yī)學手段！英國的醫(yī)生們把—SOD作為抑制癌癥最好的新藥藥品！超氧化物歧化酶

（Superoxidedismutase,SOD）結構特點：金屬酶Fe-SOD:

Mw38000，2個亞基，每個亞基含1個Fe，存在于中

Cu、Zn-SOD:Mw32000，2個亞基，每個亞基含1個Cu，1個

Zn，存在于中Mn-SOD:原核細胞中，Mw40000，2個亞基，每個亞基1個Mn

真核細胞中，Mw80000，4個亞基，每個亞基1個Mn真核細胞原核細胞173酶的性質穩(wěn)定性對熱穩(wěn)定：天然牛血SOD可75℃加熱數(shù)分鐘，對熱穩(wěn)定性與溶液離子強度有關對pH的穩(wěn)定性：一般pH5.3~9.5較穩(wěn)定，豬血SOD在

pH7.6～9較穩(wěn)定金屬輔基與酶活性關系Cu、Zn-SOD：Zn與分子結構有關，與催化活性無關Cu與活性有關，對酶活力是必需的Mn-SOD：Mn對酶活力是必需的Fe-SOD：Fe對酶活力是必需的1741.以牛血紅細胞提取Cu、Zn-SOD的工藝1752.以牛肝為原料提取Mn-SOD的工藝176溶菌酶（lysozymeEC7）

又稱胞壁質酶，即N-乙酰胞壁質聚糖水解酶。能水解細菌的細胞壁中N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰胞壁酸之間的β-1，4-糖苷鍵。177溶菌酶分布

廣泛存在于鳥類和家禽蛋清中，哺乳動物的淚、唾液、血漿、尿、乳汁、白細胞和組織（如肝、腎）細胞內，以蛋清含量最高。178溶菌酶結構和性質

蛋清溶菌酶是由129個氨基酸殘基構成的一種堿性蛋白，分子量從1.5～1.8萬，分子內有四對二硫鍵，對熱穩(wěn)定，對堿不穩(wěn)定，對革蘭氏陽性細菌有較強的殺菌作用。179蛋清吸附的樹脂洗脫液透析液去堿性蛋白鹽析物保溫抽提洗滌、洗脫沉淀沉淀鹽析清液透析溶菌酶丙酮粉丙酮干燥樹脂吸附凍干溶菌酶溶菌酶生產(chǎn)工藝180思考題酶類藥物提取過程中生物材料的預處理方法有哪些？酶結晶的方法有哪些？有哪些影響因素？酶分離純化過程中有哪些注意事項？181第五節(jié)糖類藥物182糖科學蛋白

核酸糖類生物化學最后的巨大前沿之一183本節(jié)內容糖類藥物的概述糖類藥物制備的一般方法184重要糖類藥物的制備糖類藥物的分類單糖糖的衍生物多糖低聚糖葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖、維生素C等蔗糖、麥芽糖、乳糖、乳果糖6-磷酸葡萄糖、1,6-二磷酸葡萄糖磷酸肌醇香菇多糖、肝素等185Text1Text3Txt5植物動物微生物海藻多糖的分類（按照其來源不同來分）186多糖在細胞內的存在方式游離型結合型：糖蛋白，如人參多糖、黃芪多糖等。脂多糖：如胎盤脂多糖、細菌脂多糖等。187多糖類藥物的藥理活性抗氧化

調節(jié)血糖血脂

抗輻射損傷抗?jié)冋{節(jié)免疫功能抗病毒

抗突變

抗衰老抗腫瘤抗凝血

188國內已經(jīng)上市的多糖藥物產(chǎn)品名稱生產(chǎn)單位產(chǎn)品類別適應癥香菇多糖金陵藥業(yè)股份有限公司福州梅峰制藥廠中藥惡性腫瘤的輔助治療靈孢多糖注射液北京協(xié)和藥廠化學藥品用于治療神經(jīng)官能癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、萎縮性肌強直與進行性肌營養(yǎng)不良以及因免疫功能所致的各種疾病。紫芝多糖片江西大茅制藥有限責任公司中藥用于神經(jīng)衰弱，白細胞和血小板減少癥，電離輻射及職業(yè)性造血損傷及腫瘤患者放、化療后白細胞下降等癥。豬苓多糖注射液中國中醫(yī)科學院實驗藥廠中藥調節(jié)機體免疫功能，對慢性肝炎、腫瘤有一定療效人參多糖注射液沈陽雙鼎制藥有限公司中藥增強機體免疫功能，可克服腫瘤化療和放射治療引起的副作用。注射用靈桿菌多糖保定三九濟世生物藥業(yè)有限公司中藥用于各種原因引起的白細胞減少癥，乙型肝炎及急慢性盆腔炎等疾病的輔助治療多糖蛋白片福州海王金象中藥制藥有限公司化學藥用于白細胞減少癥，傳染性肝炎，神經(jīng)衰弱等癥的輔助治療云芝多糖膠囊上海復星朝暉藥業(yè)有限公司化學藥腫瘤輔助治療黃芪多糖天津華隆醫(yī)藥保健品有限公司中藥廣泛應用于各種病毒，細菌性疾病的防治茯苓多糖口服液湖南蘭靖茯苓高科技開發(fā)有限公司中藥用于腫瘤患者放化療脾胃氣虛證者189黏多糖的特點黏多糖：是指含有氨基糖與糖醛酸或它的衍生物的多糖。

黏多糖在結構上的特點：

1.

黏多糖基本上是由特殊的重復雙糖單位構成，在此雙糖單位中包括一個N-乙酰氨基己糖

2.

黏多糖的組成結構單位中有兩種糖醛酸,即：D-葡萄糖醛酸和L-艾杜糖醛酸；有兩種氨基己糖，即：氨基-D-葡萄糖和氨基-D-半乳糖

3.

黏多糖中還有若干其它單糖作為附加成分，如半乳糖，甘露糖等

190黏多糖的連接方式191黏多糖在組織中與蛋白質連接方式

在木糖和絲氨酸之間的一個