ARB在腎臟病中的應(yīng)用課件

ARB在腎臟病中的應(yīng)用:何時(shí)開始？何時(shí)暫停？何時(shí)重新啟用？

梅長林解放軍腎臟病研究所第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院腎內(nèi)科ARB在腎臟病中的應(yīng)用:何時(shí)開始？何時(shí)暫停？何時(shí)重新啟用？1ARB在CKD治療中具有顯著的地位與作用JNC72007ESC/ESH高血壓指南K/DOQI慢性腎病高血壓和降壓藥物指南

糖尿病腎病或非糖尿病腎病患者,無論是否伴有高血壓,均應(yīng)選擇一種ARB或ACEI類藥物治療。

ARB可有效延緩糖尿病腎病和非糖尿病腎病的進(jìn)展。

ARB和ACEI對糖尿病和非糖尿病腎病患者的腎臟具有額外的保護(hù)作用,該類藥物應(yīng)常規(guī)用于降壓聯(lián)合治療中。ARB在CKD治療中具有顯著的地位與作用JNC72007ES2ANGII血管緊張素II受體的生理效應(yīng)ANGIIARBAT1AT2ANGII調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡擴(kuò)張血管抑制生長血管收縮血管增殖醛固酮分泌心肌細(xì)胞增殖交感神經(jīng)活性增加ANGII血管緊張素II受體的生理效應(yīng)ANGIIARBA3=AT1

受體=AT2受體入球動(dòng)脈出球動(dòng)脈以AT2為主以AT1為主ARB延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)降低血壓，間接改善腎小球內(nèi)的“三高”擴(kuò)張腎小球出、入球小動(dòng)脈，且擴(kuò)出＞擴(kuò)入，直接降低腎小球內(nèi)“三高”阻斷AngⅡ的致腎小球硬化作用

減少蛋白尿降低腎小球跨膜壓力調(diào)節(jié)腎小球基底膜硫酸類肝素合成，降低對大分子的通透性減少足細(xì)胞VEGF表達(dá)改善內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能提高機(jī)體對胰島素的敏感性改善心功能=AT1受體=AT2受體入球動(dòng)脈出球動(dòng)脈以AT2為主4ARB在腎病治療中，是否存在困惑呢？ARB在腎病治療中，是否存在困惑呢？5ARB在腎病應(yīng)用中的問題1何時(shí)開始使用？2何時(shí)應(yīng)該暫停？3何時(shí)重新啟用？ARB在腎病應(yīng)用中的問題1何時(shí)開始使用？2何時(shí)應(yīng)該暫停？3何6何時(shí)開始使用?ARB在腎臟病中的應(yīng)用課件7何時(shí)開始使用ARB？伴有血壓升高（＞130/80mmHg）的CKD患者伴有蛋白尿的CKD患者，伴/不伴有高血壓糖尿病腎病出現(xiàn)微量蛋白尿（ACR30~300mg/g）或大量蛋白尿（ACR＞300mg/g）非糖尿病腎病：蛋白尿（ACR＞200mg/g）降壓目標(biāo)尿蛋白＞1g/24h，BP＜125/75mmHg尿蛋白＜1g/24h，BP＜130/80mmHg何時(shí)開始使用ARB？伴有血壓升高（＞130/80mmHg）8ARB降低CKD危險(xiǎn)體現(xiàn)于各種人群各種蛋白尿基線水平1腎功能的各個(gè)階段2各種血壓基線水平3各種腎臟疾病4ARB降低CKD危險(xiǎn)體現(xiàn)于各種人群各種蛋白尿基線水平1腎功能9LozanoJV,etal.NephrolDialTransplant,2001;16:85-89.P=0.001前瞻性、開放、多中心研究422例伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者（UAE30~300mg/24h）所有患者給予氯沙坦50-100mg/dARB減少2型糖尿病微量白蛋白尿多元回歸分析顯示在UAE下降的相關(guān)因素中，僅4%能用收縮壓及HbA1c的改變來解釋。氯沙坦減少2型糖尿病微量白蛋白尿的作用獨(dú)立于降壓效果之外LozanoJV,etal.NephrolDial10RENAAL研究設(shè)計(jì)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究1513例2型糖尿病伴白蛋白尿(ACR＞300mg/g)患者隨機(jī)接受氯沙坦（50~100mg/d）或安慰劑平均隨訪3.4年主要終點(diǎn)：血肌酐倍增、ESRD或死亡次要終點(diǎn)：心血管原因的死亡和致殘BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861RENAAL研究設(shè)計(jì)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究Bre11012243648月平均改變（%）–60–40–2002040氯沙坦顯著降低

糖尿病腎病患者的蛋白尿水平安慰劑(+CT) 762 632 529 390 130氯沙坦(+CT) 751 661 558 438 167共降低35%P<0.001BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861012243648月平均改變（%）–60–40–20020412時(shí)間(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020%蛋白尿的下降ChanJC,etal.DiabetesCare,2004;27:874–87947%P=0.001安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療ARB顯著降低DN患者的蛋白尿水平

（亞洲人群獲益更大）時(shí)間(月)06122436-60-50-40-30-20-13月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常規(guī)治療P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

3474228%P=0.002ESRD發(fā)生率%ARB治療降低腎臟終點(diǎn)事件BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常14腎功能各階段ARB均顯著降低蛋白尿

血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60氯沙坦+常規(guī)治療安慰劑+常規(guī)治療蛋白尿與基線的變化%蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算腎功能各階段ARB均顯著降低蛋白尿

血清肌酐0.9-1.6115ESRD發(fā)生率%血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125ARB降低ESRD發(fā)生率的優(yōu)勢

在腎功能不全時(shí)更突出ESRD血清肌酐0.9-1.61.6-2.02.1-3.6R16AghaA,etal.SaudiJKidneyDisTranspl2009;20:429氯沙坦組（n=171對照組（n=190）基線白蛋白尿（mg/dl）101.9±21.7104.7±26.3治療后白蛋白尿（mg/dl）47.5±12.9103.9±22.9治療后總下降水平（mg/dl52.7±11.91.4±0.6ARB降低血壓正常2型糖尿病的白蛋白尿單中心、雙盲、隨機(jī)對照研究383例血壓正常的2型糖尿病患者伴有白蛋白尿隨機(jī)接受氯沙坦（50mg/d）或維生素B12，平均隨訪6月氯沙坦的腎臟保護(hù)作用獨(dú)立于降壓作用之外AghaA,etal.SaudiJKidneyD17低劑量ARB降低血壓正常的IgA腎病

尿蛋白水平ShimizuA,etal.HypertensRes,2008;31:1711-17前瞻性隨機(jī)對照研究，觀察氯沙坦治療1年對血壓正常的IgA腎病的療效（尿蛋白定量＞0.4g/24h）治療組：低劑量氯沙坦（12.5mg/d）；對照組：抗血小板藥物低劑量ARB降低血壓正常的IgA腎病

尿蛋白水平Shimiz182.3±1.5g/d1.2±1.5g/d氯沙坦（50mg/d）或氨氯地平（5mg/d）治療IgA腎病12周（尿蛋白＞1g/d）ParkHC,etal.NephrolDialTransplant,2003;18:1115–1121氯沙坦顯著降低IgA腎病尿蛋白水平

優(yōu)于氨氯地平54.4%氯沙坦組：氯沙坦（50mg/d）或氨氯地平（5mg/d）治療IgA腎病19大劑量ARB治療IgA腎病更有效226例CKD3期且尿蛋白定量＞1g/24h的IgA腎病患者，隨訪6年隨機(jī)分為氯沙坦100mg、氯沙坦200mg、依那普利10mg、依那普利20mgWooKT,etal.GenomicMed,2008;2:83–91P=0.0005****P＜0.01大劑量ARB治療IgA腎病更有效226例CKD3期且尿蛋白定20氯沙坦在非糖尿病腎病中的作用PragaM,etal.NephrolDialTransplant,2003;18:1806–181397例非糖尿病腎病患者（尿蛋白＞1.5g/d）隨機(jī)給予氯沙坦50mg/d或氨氯地平5mg/d氯沙坦在非糖尿病腎病中的作用PragaM,etal.21Schilleretal,

1999dePablosVelasco

etal,1998Buteretal,

2000Esmatjesetal,

2001Lozanoetal,

2001Ersoyetal,

1999Kosickaetal,

1999LaCouciereetal,

2000Grinsteinetal,

1999Hortaletal,

1998Fauveletal,

1996Erleyetal,

1995Baueretal,

1995Chanetal,

1995尿蛋白(mg/24hrs)2型糖尿病1型糖尿病腎移植高血壓N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300氯沙坦有效降低各種腎臟病

的白蛋白尿ChanJCetalAmJNephrol1997;17(1):72-80.BauerJHetalJHumHypertens1995;9:237-243.ErleyCMetalClinNephrol1995;43(Suppl1):S8-S11.FauvelJPetalJCardiovascPharmacol1996;28:259-263.HortalLetalTransplantProc1998;30(5):2127-2128.GrinsteinetalAmJKidneyDis1999;33(4):A28.LacourcièreYetalKidneyInt2000;58(2):762-769.KosickaTetalJHumHypertens1999;13(Suppl3):S24.ErsoyAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A283.LozanoetalNephrolDialTransplant2001;16(Suppl6):1-5.EsmatjesEetalNephrolDialTransplant2001;16(Suppl6):1-4.ButerHetalDiabeticMed2000;17:550-552.(Letters).dePablosVelascoPLetalClinDrugInvesti1998;16(5):361-370.SchillerAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A63.Schilleretal,

1999尿蛋白(mg/222何時(shí)應(yīng)該暫停？ARB在腎臟病中的應(yīng)用課件23何時(shí)應(yīng)該暫停？初次使用ARB血肌酐↑＞50%基線值停用藥物，檢查相關(guān)原因長期使用ARB血肌酐短期內(nèi)快速上升的CKD患者即將進(jìn)入腎臟替代治療的CKD患者K/DOQIclinicalpracticeguidelinesonhypertensionandantihypertensiveagentsinchronickidneydisease

ArchInternMed,2000,160:685-693OnuigboMA.QJM,2008;101:519–527AhmedAK.NephrolDialTransplant,2009;10:1-6何時(shí)應(yīng)該暫停？初次使用ARBK/DOQIclinical24K/DOQI：初次使用ACEI/ARB

出現(xiàn)eGFR下降處理原則eGFR下降（相對基礎(chǔ)值%）0-15%15-30%30-50%＞50%劑量調(diào)整不調(diào)整不調(diào)整減量暫停GFR監(jiān)測頻率根據(jù)腎功能情況，按照常規(guī)監(jiān)測10-14天，如保持不變，按常規(guī)5-7天，直到eGFR下降＜30%基礎(chǔ)值5-7天，直到eGFR下降＜15%基礎(chǔ)值篩查原因不需要不需要是是K/DOQI指南推薦不宜使用ACEI/ARB的情況懷孕既往用藥出現(xiàn)難以耐受的咳嗽、血管性水腫或其他過敏反應(yīng)雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄治療后血鉀＞5.5mmol/L、4周內(nèi)GFR下降＞30%K/DOQI：初次使用ACEI/ARB

出現(xiàn)eGFR下降處理25100例長期使用ACEI/ARB的CKD患者（平均用藥時(shí)間：20.2月；平均年齡：71.5歲）24例出現(xiàn)eGFR下降41.5±11.8→24.3±8.8（ml/min）

5例進(jìn)展至ESRD19例eGFR↑27.8±9.5→39.7±14.9（ml/min）暫停ACEI/ARB長期使用ACEI/ARB出現(xiàn)腎功能惡化9例行腎動(dòng)脈造影6例雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄3例單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄長期使用ACEI/ARB的CKD患者可能出現(xiàn)腎功能惡化，暫停藥物能夠使腎功能改善，需要注意腎動(dòng)脈狹窄的可能。OnuigboMA,etal.

Q

J

Med,2008;101:519–527MayoClinic前瞻性觀察研究100例長期使用ACEI/ARB的CKD患者24例出現(xiàn)eG26CKD患者適時(shí)停用RASI有益

2009年，Ahmed報(bào)告晚期CKD(eGFR16.38±1ml/minper1.73m2)患者，其中46%DN。停用RASI，61.5%患者eGFR上升超過25%，36.5%患者eGFR上升超過50%，蛋白尿水平并沒有明顯變化，顯著延緩了腎臟病進(jìn)展，推遲了需要腎臟替代治療的時(shí)間。N.Engl.J.M.

2009CKD患者適時(shí)停用RASI有益2009年，Ahm27ChangesineGFRafterstoppingACEi/ARBinpatientswithadvancedCKD.DatapresentschangesasmeaneGFR±SEMinpatientswithadvancedCKDupto24monthsafterstoppingACEi/ARBNephrolDialTransplant.2010Apr;25(4):1344-5ChangesineGFRafters28NephrolDialTransplant.2010Apr;25(4):1344-5ExampleofthecourseofselectedpatientswithsustainedimprovementineGFR(>25%)upto54monthsafterstoppingACEi/ARB.DatapresentschangesasmeaneGFRinselectedpatientswithadvancedCKD.NephrolDialTransplant.201029暫停ACEI/ARB后對血壓、尿蛋白的影響AhmedAK,etal.NephrolDialTransplant,2009;10:1-6暫停ACEI/ARB后對血壓、尿蛋白的影響AhmedAK,30CKD患者適時(shí)停用RASI有益DiscontinuingRAASinhibitorsinthelatestagesofprogressiverenaldisease，includingDN，mayhaveasalutaryeffectonrenalfunctionanddelaytheneedfordialysisNephrolDialTransplant.2010Apr;25(4):1344-5CKD患者適時(shí)停用RASI有益DiscontinuingR31何時(shí)重新啟用?ARB在腎臟病中的應(yīng)用課件32ARB可改善高血壓患者

心腦血管預(yù)后LIFE研究在降壓效果相似的情況下，氯沙坦與阿替洛爾相比，可使高血壓伴左室肥厚的患者心血管事件發(fā)生率顯著降低13%，卒中發(fā)生率降低25%。SCOPE研究在老年高血壓患者中，坎地沙坦顯著減少非致死性卒中的發(fā)生。JIKEIHEART研究高血壓合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用纈沙坦，可增強(qiáng)降壓效果，且卒中發(fā)生率較非ARB常規(guī)治療組顯著降低40%。ManciaG,etal.JournalofHypertension,2007,25:1751–1762ARB可改善高血壓患者

心腦血管預(yù)后LIFE研究M33氯沙坦有效降低

原發(fā)性高血壓頸動(dòng)脈肥厚內(nèi)膜中層的變化(%)內(nèi)膜中層厚度在第3年時(shí)自基線的變化–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛爾(n=22)氯沙坦(n=23)MichaelHO,etal.BloodPressure.2005;14:177–183氯沙坦有效降低

原發(fā)性高血壓頸動(dòng)脈肥厚內(nèi)膜中層的變化(%)內(nèi)34氯沙坦有效逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓LVH-18-16-14-12-10-8-6-4-20CornellProductSokolow-Lyon自基線的平均改變(%)氯沙坦阿替洛爾p<0.0001Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.10.2%9.0%15.3%4.4%p<0.0001LVH指標(biāo)：Cornellproduct:[QRS×(RaVL+SV3)]mm·msSokolow-Lyon:[SV1+RV5orV6]mm氯沙坦有效逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓LVH-18-16-14-12-135氯沙坦在同等降壓幅度下

進(jìn)一步降低腦卒中氯沙坦阿替洛爾研究月份0612182430364248546066012345678Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.致死性和非致死性腦卒中發(fā)生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙坦在同等降壓幅度下

進(jìn)一步降低腦卒中氯沙坦阿替洛爾研究月36ARB在CKD患者中是否也有心腦血管保護(hù)作用？ARB在CKD患者中是否也有心腦血管保護(hù)作用？37SuganumaE,etal.JAmSocNephrol.2006;17:433–441單側(cè)腎切除小鼠或?qū)φ招∈蠼邮苈壬程够螂卤絿}嗪治療12周，評估主動(dòng)脈粥樣硬化性損傷

*P<0.05vs對照組?P<0.05vs單側(cè)腎切除組?P<0.05vs單側(cè)腎切除+氯沙坦組對照組單側(cè)腎切除組單側(cè)腎切除

+氯沙坦組單側(cè)腎切除

+肼苯噠嗪組損傷面積(μm2×103)*?*,?氯沙坦的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用SuganumaE,etal.JAmSocNe38氯沙坦減少糖尿病腎病患者

因心衰所致的首次住院012243648月05101520事件%7626856163755375170163738874P(+傳統(tǒng)治療)L(+傳統(tǒng)治療)P=安慰劑L=氯沙坦32%P=0.005氯沙坦安慰劑ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630氯沙坦減少糖尿病腎病患者

因心衰所致的首次住院012243639氯沙坦在腎功能不全時(shí)

仍可顯著減少因心衰所致的首次住院RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-31250.250.200.150.100.050.000123436480.250.200.150.100.050.00012343648血清肌酐:1.6-2.0mg/dl研究月數(shù)血清肌酐:2.0-3.6mg/dl研究月數(shù)氯沙坦+常規(guī)治療安慰劑+常規(guī)治療心衰首入院發(fā)生率%心衰首入院發(fā)生率%氯沙坦在腎功能不全時(shí)

仍可顯著減少因心衰所致的首次住院Rum40氯沙坦有效抑制HD患者左心室肥厚隨機(jī)、雙盲、對照研究入組患者分別隨機(jī)接受氯沙坦（50mg/d）、氨氯地平（5mg/d）和依那普利（5mg/d）治療6個(gè)月終末期腎病患者接受氯沙坦治療后，其左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）較接受依那普利及氨氯地平治療者明顯降低（P=0.0257）ShibasakiY,etal.Nephron,2002;90:256–261氯沙坦有效抑制HD患者左心室肥厚隨機(jī)、雙盲、對照研究終末期腎41氯沙坦有效抑制HD患者左心室肥厚除LVMI外，患者的室間隔+左室前壁（IVS+PW）厚度、舒張末期容積指數(shù)（EDVI）、下腔靜脈彈性指數(shù)（CI）和左室射血分?jǐn)?shù)（EF）均有不同程度地改善。ShibasakiY,etal.Nephron,2002;90:256–261氯沙坦有效抑制HD患者左心室肥厚除LVMI外，患者的室間隔+42ARB減少血透患者心血管事件TakahashiA,etal.NDT,2006,21:2507–251280例維持血透患者，平均隨訪19.4±1.2（月）坎地沙坦4-8mg/dvs.安慰劑ARB減少血透患者心血管事件TakahashiA,et43薈萃分析：ACEI/ARB可改善

血透患者左心室質(zhì)量指數(shù)TaiDJ,etal.

ClinJAmSocNephrol,

2010,5:623–630薈萃分析：ACEI/ARB可改善

血透患者左心室質(zhì)量指數(shù)44薈萃分析：ACEI/ARB對減少

血透患者心血管事件的影響TaiDJ,etal.

ClinJAmSocNephrol,

2010,5:623–630薈萃分析：ACEI/ARB對減少

血透患者心血管事件的影響T45ARB顯著改善CAPD患者

病理性心臟重塑對照組（n=15）ARB組坎地沙坦（n=15）纈沙坦（n=15）基礎(chǔ)值6月后基礎(chǔ)值6月后基礎(chǔ)值6月后EF,%69±871±667±573±669±874±5IVSDT,mm12.9±1.112.0±0.512.7±1.010.1±0.5*12.8±1.110.3±0.5*LVPWDT,mm13.2±0.812.1±0.413.4±0.611.0±0.3*13.2±0.611.2±0.2*LVDD,mm51.1±4.347.0±2.151.7±3.643.2±1.7*52.0±3.743.6±1.2*45例維持腹透6個(gè)月以上的ESRD患者對照組：非ACEI/ARB降壓藥物；治療組：坎地沙坦或纈沙坦EF：射血分?jǐn)?shù)IVSDT：室間隔舒張末期厚度VPWDT：左室后壁舒張末期厚度LVDD：左室舒張末期直徑*相對基礎(chǔ)值，P＜0.05

ShigenagaA,etal.

NephronClinPrac,2009;112:c31–c40ARB顯著改善CAPD患者

病理性心臟重塑對照組（n=1546ARB對CAPD患者的

心血管保護(hù)作用

ShigenagaA,etal.

NephronClinPrac,2009;112:c31–c40ARB對CAPD患者的

心血管保護(hù)作用Shigenaga47ACEI/ARB保護(hù)殘余腎功能來自USRDS（美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)）的20000例透析患者（HD&PD）隨訪1年，分析與殘余腎功能（RRF）喪失的相關(guān)因素殘余腎功能喪失定義：尿量＜200ml/24hMoistLM,etal.JAmSocNephrol,2000;11:556–564ACEI/ARB保護(hù)殘余腎功能來自USRDS（美國腎臟數(shù)據(jù)系48ARB保護(hù)PD患者殘余腎功能

34例CAPD患者

治療組：纈沙坦；對照組：非ACEI/ARB類降壓藥物兩組血壓均＜130/80mmHgSuzukiH,etal.AmJKidneyDis,2004;43:1056-64ARB保護(hù)PD患者殘余腎功能34例CAPD患者Suzuki49RASI減少腹膜纖維化SunJ,etal.Nephrology,2010;15:27–32#與對照組相比，P＜0.05*與基礎(chǔ)值相比，P＜0.05RASI減少腹膜纖維化SunJ,etal.Nephro50何時(shí)重新啟用？血液透析及腹膜透析患者ACEI/ARB在透析患者中的作用改善透析患者心臟重構(gòu)保護(hù)腹透患者殘余腎功能減少腹透患者腹膜纖維化ACEI/ARB減少透析患者心腦血管事件及在HD患者中保護(hù)RRF的證據(jù)不足需要高質(zhì)量的大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)ACEI/ARB在透析患者中的作用何時(shí)重新啟用？血液透析及腹膜透析患者51小結(jié)何時(shí)開始使用？有高血壓的CKD患者蛋白尿伴/不伴高血壓的CKD患者何時(shí)暫停？初次使用Scr↑＞50%基礎(chǔ)值長期使用Scr出現(xiàn)快速上升（＞25%基礎(chǔ)值）即將進(jìn)入ESRD的患者何時(shí)重新啟用？透析患者小結(jié)何時(shí)開始使用？52謝謝！謝謝！53ARB在腎臟病中的應(yīng)用:何時(shí)開始？何時(shí)暫停？何時(shí)重新啟用？

梅長林解放軍腎臟病研究所第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院腎內(nèi)科ARB在腎臟病中的應(yīng)用:何時(shí)開始？何時(shí)暫停？何時(shí)重新啟用？54ARB在CKD治療中具有顯著的地位與作用JNC72007ESC/ESH高血壓指南K/DOQI慢性腎病高血壓和降壓藥物指南

糖尿病腎病或非糖尿病腎病患者,無論是否伴有高血壓,均應(yīng)選擇一種ARB或ACEI類藥物治療。

ARB可有效延緩糖尿病腎病和非糖尿病腎病的進(jìn)展。

ARB和ACEI對糖尿病和非糖尿病腎病患者的腎臟具有額外的保護(hù)作用,該類藥物應(yīng)常規(guī)用于降壓聯(lián)合治療中。ARB在CKD治療中具有顯著的地位與作用JNC72007ES55ANGII血管緊張素II受體的生理效應(yīng)ANGIIARBAT1AT2ANGII調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡擴(kuò)張血管抑制生長血管收縮血管增殖醛固酮分泌心肌細(xì)胞增殖交感神經(jīng)活性增加ANGII血管緊張素II受體的生理效應(yīng)ANGIIARBA56=AT1

受體=AT2受體入球動(dòng)脈出球動(dòng)脈以AT2為主以AT1為主ARB延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)降低血壓，間接改善腎小球內(nèi)的“三高”擴(kuò)張腎小球出、入球小動(dòng)脈，且擴(kuò)出＞擴(kuò)入，直接降低腎小球內(nèi)“三高”阻斷AngⅡ的致腎小球硬化作用

減少蛋白尿降低腎小球跨膜壓力調(diào)節(jié)腎小球基底膜硫酸類肝素合成，降低對大分子的通透性減少足細(xì)胞VEGF表達(dá)改善內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能提高機(jī)體對胰島素的敏感性改善心功能=AT1受體=AT2受體入球動(dòng)脈出球動(dòng)脈以AT2為主57ARB在腎病治療中，是否存在困惑呢？ARB在腎病治療中，是否存在困惑呢？58ARB在腎病應(yīng)用中的問題1何時(shí)開始使用？2何時(shí)應(yīng)該暫停？3何時(shí)重新啟用？ARB在腎病應(yīng)用中的問題1何時(shí)開始使用？2何時(shí)應(yīng)該暫停？3何59何時(shí)開始使用?ARB在腎臟病中的應(yīng)用課件60何時(shí)開始使用ARB？伴有血壓升高（＞130/80mmHg）的CKD患者伴有蛋白尿的CKD患者，伴/不伴有高血壓糖尿病腎病出現(xiàn)微量蛋白尿（ACR30~300mg/g）或大量蛋白尿（ACR＞300mg/g）非糖尿病腎?。旱鞍啄颍ˋCR＞200mg/g）降壓目標(biāo)尿蛋白＞1g/24h，BP＜125/75mmHg尿蛋白＜1g/24h，BP＜130/80mmHg何時(shí)開始使用ARB？伴有血壓升高（＞130/80mmHg）61ARB降低CKD危險(xiǎn)體現(xiàn)于各種人群各種蛋白尿基線水平1腎功能的各個(gè)階段2各種血壓基線水平3各種腎臟疾病4ARB降低CKD危險(xiǎn)體現(xiàn)于各種人群各種蛋白尿基線水平1腎功能62LozanoJV,etal.NephrolDialTransplant,2001;16:85-89.P=0.001前瞻性、開放、多中心研究422例伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者（UAE30~300mg/24h）所有患者給予氯沙坦50-100mg/dARB減少2型糖尿病微量白蛋白尿多元回歸分析顯示在UAE下降的相關(guān)因素中，僅4%能用收縮壓及HbA1c的改變來解釋。氯沙坦減少2型糖尿病微量白蛋白尿的作用獨(dú)立于降壓效果之外LozanoJV,etal.NephrolDial63RENAAL研究設(shè)計(jì)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究1513例2型糖尿病伴白蛋白尿(ACR＞300mg/g)患者隨機(jī)接受氯沙坦（50~100mg/d）或安慰劑平均隨訪3.4年主要終點(diǎn)：血肌酐倍增、ESRD或死亡次要終點(diǎn)：心血管原因的死亡和致殘BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861RENAAL研究設(shè)計(jì)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究Bre64012243648月平均改變（%）–60–40–2002040氯沙坦顯著降低

糖尿病腎病患者的蛋白尿水平安慰劑(+CT) 762 632 529 390 130氯沙坦(+CT) 751 661 558 438 167共降低35%P<0.001BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861012243648月平均改變（%）–60–40–20020465時(shí)間(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020%蛋白尿的下降ChanJC,etal.DiabetesCare,2004;27:874–87947%P=0.001安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療ARB顯著降低DN患者的蛋白尿水平

（亞洲人群獲益更大）時(shí)間(月)06122436-60-50-40-30-20-66月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常規(guī)治療P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

3474228%P=0.002ESRD發(fā)生率%ARB治療降低腎臟終點(diǎn)事件BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常67腎功能各階段ARB均顯著降低蛋白尿

血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60氯沙坦+常規(guī)治療安慰劑+常規(guī)治療蛋白尿與基線的變化%蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算腎功能各階段ARB均顯著降低蛋白尿

血清肌酐0.9-1.6168ESRD發(fā)生率%血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125ARB降低ESRD發(fā)生率的優(yōu)勢

在腎功能不全時(shí)更突出ESRD血清肌酐0.9-1.61.6-2.02.1-3.6R69AghaA,etal.SaudiJKidneyDisTranspl2009;20:429氯沙坦組（n=171對照組（n=190）基線白蛋白尿（mg/dl）101.9±21.7104.7±26.3治療后白蛋白尿（mg/dl）47.5±12.9103.9±22.9治療后總下降水平（mg/dl52.7±11.91.4±0.6ARB降低血壓正常2型糖尿病的白蛋白尿單中心、雙盲、隨機(jī)對照研究383例血壓正常的2型糖尿病患者伴有白蛋白尿隨機(jī)接受氯沙坦（50mg/d）或維生素B12，平均隨訪6月氯沙坦的腎臟保護(hù)作用獨(dú)立于降壓作用之外AghaA,etal.SaudiJKidneyD70低劑量ARB降低血壓正常的IgA腎病

尿蛋白水平ShimizuA,etal.HypertensRes,2008;31:1711-17前瞻性隨機(jī)對照研究，觀察氯沙坦治療1年對血壓正常的IgA腎病的療效（尿蛋白定量＞0.4g/24h）治療組：低劑量氯沙坦（12.5mg/d）；對照組：抗血小板藥物低劑量ARB降低血壓正常的IgA腎病

尿蛋白水平Shimiz712.3±1.5g/d1.2±1.5g/d氯沙坦（50mg/d）或氨氯地平（5mg/d）治療IgA腎病12周（尿蛋白＞1g/d）ParkHC,etal.NephrolDialTransplant,2003;18:1115–1121氯沙坦顯著降低IgA腎病尿蛋白水平

優(yōu)于氨氯地平54.4%氯沙坦組：氯沙坦（50mg/d）或氨氯地平（5mg/d）治療IgA腎病72大劑量ARB治療IgA腎病更有效226例CKD3期且尿蛋白定量＞1g/24h的IgA腎病患者，隨訪6年隨機(jī)分為氯沙坦100mg、氯沙坦200mg、依那普利10mg、依那普利20mgWooKT,etal.GenomicMed,2008;2:83–91P=0.0005****P＜0.01大劑量ARB治療IgA腎病更有效226例CKD3期且尿蛋白定73氯沙坦在非糖尿病腎病中的作用PragaM,etal.NephrolDialTransplant,2003;18:1806–181397例非糖尿病腎病患者（尿蛋白＞1.5g/d）隨機(jī)給予氯沙坦50mg/d或氨氯地平5mg/d氯沙坦在非糖尿病腎病中的作用PragaM,etal.74Schilleretal,

1999dePablosVelasco

etal,1998Buteretal,

2000Esmatjesetal,

2001Lozanoetal,

2001Ersoyetal,

1999Kosickaetal,

1999LaCouciereetal,

2000Grinsteinetal,

1999Hortaletal,

1998Fauveletal,

1996Erleyetal,

1995Baueretal,

1995Chanetal,

1995尿蛋白(mg/24hrs)2型糖尿病1型糖尿病腎移植高血壓N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300氯沙坦有效降低各種腎臟病

的白蛋白尿ChanJCetalAmJNephrol1997;17(1):72-80.BauerJHetalJHumHypertens1995;9:237-243.ErleyCMetalClinNephrol1995;43(Suppl1):S8-S11.FauvelJPetalJCardiovascPharmacol1996;28:259-263.HortalLetalTransplantProc1998;30(5):2127-2128.GrinsteinetalAmJKidneyDis1999;33(4):A28.LacourcièreYetalKidneyInt2000;58(2):762-769.KosickaTetalJHumHypertens1999;13(Suppl3):S24.ErsoyAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A283.LozanoetalNephrolDialTransplant2001;16(Suppl6):1-5.EsmatjesEetalNephrolDialTransplant2001;16(Suppl6):1-4.ButerHetalDiabeticMed2000;17:550-552.(Letters).dePablosVelascoPLetalClinDrugInvesti1998;16(5):361-370.SchillerAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A63.Schilleretal,

1999尿蛋白(mg/275何時(shí)應(yīng)該暫停？ARB在腎臟病中的應(yīng)用課件76何時(shí)應(yīng)該暫停？初次使用ARB血肌酐↑＞50%基線值停用藥物，檢查相關(guān)原因長期使用ARB血肌酐短期內(nèi)快速上升的CKD患者即將進(jìn)入腎臟替代治療的CKD患者K/DOQIclinicalpracticeguidelinesonhypertensionandantihypertensiveagentsinchronickidneydisease

ArchInternMed,2000,160:685-693OnuigboMA.QJM,2008;101:519–527AhmedAK.NephrolDialTransplant,2009;10:1-6何時(shí)應(yīng)該暫停？初次使用ARBK/DOQIclinical77K/DOQI：初次使用ACEI/ARB

出現(xiàn)eGFR下降處理原則eGFR下降（相對基礎(chǔ)值%）0-15%15-30%30-50%＞50%劑量調(diào)整不調(diào)整不調(diào)整減量暫停GFR監(jiān)測頻率根據(jù)腎功能情況，按照常規(guī)監(jiān)測10-14天，如保持不變，按常規(guī)5-7天，直到eGFR下降＜30%基礎(chǔ)值5-7天，直到eGFR下降＜15%基礎(chǔ)值篩查原因不需要不需要是是K/DOQI指南推薦不宜使用ACEI/ARB的情況懷孕既往用藥出現(xiàn)難以耐受的咳嗽、血管性水腫或其他過敏反應(yīng)雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄治療后血鉀＞5.5mmol/L、4周內(nèi)GFR下降＞30%K/DOQI：初次使用ACEI/ARB

出現(xiàn)eGFR下降處理78100例長期使用ACEI/ARB的CKD患者（平均用藥時(shí)間：20.2月；平均年齡：71.5歲）24例出現(xiàn)eGFR下降41.5±11.8→24.3±8.8（ml/min）

5例進(jìn)展至ESRD19例eGFR↑27.8±9.5→39.7±14.9（ml/min）暫停ACEI/ARB長期使用ACEI/ARB出現(xiàn)腎功能惡化9例行腎動(dòng)脈造影6例雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄3例單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄長期使用ACEI/ARB的CKD患者可能出現(xiàn)腎功能惡化，暫停藥物能夠使腎功能改善，需要注意腎動(dòng)脈狹窄的可能。OnuigboMA,etal.

Q

J

Med,2008;101:519–527MayoClinic前瞻性觀察研究100例長期使用ACEI/ARB的CKD患者24例出現(xiàn)eG79CKD患者適時(shí)停用RASI有益

2009年，Ahmed報(bào)告晚期CKD(eGFR16.38±1ml/minper1.73m2)患者，其中46%DN。停用RASI，61.5%患者eGFR上升超過25%，36.5%患者eGFR上升超過50%，蛋白尿水平并沒有明顯變化，顯著延緩了腎臟病進(jìn)展，推遲了需要腎臟替代治療的時(shí)間。N.Engl.J.M.

2009CKD患者適時(shí)停用RASI有益2009年，Ahm80ChangesineGFRafterstoppingACEi/ARBinpatientswithadvancedCKD.DatapresentschangesasmeaneGFR±SEMinpatientswithadvancedCKDupto24monthsafterstoppingACEi/ARBNephrolDialTransplant.2010Apr;25(4):1344-5ChangesineGFRafters81NephrolDialTransplant.2010Apr;25(4):1344-5ExampleofthecourseofselectedpatientswithsustainedimprovementineGFR(>25%)upto54monthsafterstoppingACEi/ARB.DatapresentschangesasmeaneGFRinselectedpatientswithadvancedCKD.NephrolDialTransplant.201082暫停ACEI/ARB后對血壓、尿蛋白的影響AhmedAK,etal.NephrolDialTransplant,2009;10:1-6暫停ACEI/ARB后對血壓、尿蛋白的影響AhmedAK,83CKD患者適時(shí)停用RASI有益DiscontinuingRAASinhibitorsinthelatestagesofprogressiverenaldisease，includingDN，mayhaveasalutaryeffectonrenalfunctionanddelaytheneedfordialysisNephrolDialTransplant.2010Apr;25(4):1344-5CKD患者適時(shí)停用RASI有益DiscontinuingR84何時(shí)重新啟用?ARB在腎臟病中的應(yīng)用課件85ARB可改善高血壓患者

心腦血管預(yù)后LIFE研究在降壓效果相似的情況下，氯沙坦與阿替洛爾相比，可使高血壓伴左室肥厚的患者心血管事件發(fā)生率顯著降低13%，卒中發(fā)生率降低25%。SCOPE研究在老年高血壓患者中，坎地沙坦顯著減少非致死性卒中的發(fā)生。JIKEIHEART研究高血壓合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用纈沙坦，可增強(qiáng)降壓效果，且卒中發(fā)生率較非ARB常規(guī)治療組顯著降低40%。ManciaG,etal.JournalofHypertension,2007,25:1751–1762ARB可改善高血壓患者

心腦血管預(yù)后LIFE研究M86氯沙坦有效降低

原發(fā)性高血壓頸動(dòng)脈肥厚內(nèi)膜中層的變化(%)內(nèi)膜中層厚度在第3年時(shí)自基線的變化–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛爾(n=22)氯沙坦(n=23)MichaelHO,etal.BloodPressure.2005;14:177–183氯沙坦有效降低

原發(fā)性高血壓頸動(dòng)脈肥厚內(nèi)膜中層的變化(%)內(nèi)87氯沙坦有效逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓LVH-18-16-14-12-10-8-6-4-20CornellProductSokolow-Lyon自基線的平均改變(%)氯沙坦阿替洛爾p<0.0001Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.10.2%9.0%15.3%4.4%p<0.0001LVH指標(biāo)：Cornellproduct:[QRS×(RaVL+SV3)]mm·msSokolow-Lyon:[SV1+RV5orV6]mm氯沙坦有效逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓LVH-18-16-14-12-188氯沙坦在同等降壓幅度下

進(jìn)一步降低腦卒中氯沙坦阿替洛爾研究月份0612182430364248546066012345678Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.致死性和非致死性腦卒中發(fā)生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙坦在同等降壓幅度下

進(jìn)一步降低腦卒中氯沙坦阿替洛爾研究月89ARB在CKD患者中是否也有心腦血管保護(hù)作用？ARB在CKD患者中是否也有心腦血管保護(hù)作用？90SuganumaE,etal.JAmSocNephrol.2006;17:433–441單側(cè)腎切除小鼠或?qū)φ招∈蠼邮苈壬程够螂卤絿}嗪治療12周，評估主動(dòng)脈粥樣硬化性損傷

*P<0.05vs對照組?P<0.05vs單側(cè)腎切除組?P<0.05vs單側(cè)腎切除+氯沙坦組對照組單側(cè)腎切除組單側(cè)腎切除

+氯沙坦組單側(cè)腎切除

+肼苯噠嗪組損傷面積(μm2×103)*?*,?氯沙坦的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用SuganumaE,etal.JAmSocNe91氯沙坦減少糖尿病腎病患者

因心衰所致的首次住院012243648月05101520事件%7626856163755375170163738874P(+傳統(tǒng)治療)L(+傳統(tǒng)治療)P=安慰劑L=氯沙坦32%P=0.005氯沙坦安慰劑ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630氯沙坦減少糖尿病腎病患者

因心衰所致的首次住院012243692氯沙坦在腎功能不全時(shí)

仍可顯著減少因心衰所致的首次住院RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-31250.250.200.150.100.050.000123436480.250.200.150.100.050.00012343648血清肌酐:1.6-2.0mg/dl研究月數(shù)血清肌酐:2.0-3.6mg/d