新藥研究與開發(fā)(0826)課件

第四章新藥研究與開發(fā)

新藥物的發(fā)現(xiàn)一般包括三個階段：藥物發(fā)現(xiàn)（發(fā)現(xiàn)一個對特定的靶點有活性的化合物），藥物設(shè)計（發(fā)展更有效的結(jié)構(gòu)或具有更合理的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)），藥物上市（開展臨床實驗和開發(fā)工作）。新藥物的研究四藥物化學(xué)學(xué)科的最重要的任務(wù)，從先到化合物到新藥上市是一項非常復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及到藥學(xué)、化學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等很多領(lǐng)域。一、藥物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（LeadCompound)是通過各種方法獲得的具有特定生物活性的一個化合物，雖然先導(dǎo)化合物可能并不具備理想的藥學(xué)性質(zhì)，但它是新藥研究鏈條的起點。1、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑(1)隨機發(fā)現(xiàn)通過偶然事件發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,并進一步開發(fā)成上市藥物.青霉素的偶然發(fā)現(xiàn),順鉑抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)（2）從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物自然界是潛在的先導(dǎo)化合物的豐富來源。自然進化的結(jié)果導(dǎo)致動物和植物產(chǎn)生很多具有生物活性的物質(zhì)，特別是生物的次級代謝產(chǎn)物。這些來源主要有：植物群、動物群、微生物、海洋生物、人體化學(xué)物質(zhì)植物中含有大量得結(jié)構(gòu)多變得生物活性物質(zhì),很多現(xiàn)代藥物均來源于植物.如嗎啡,奎寧/紫杉醇,青蒿素等.從植物獲得的一類最重要的活性物質(zhì)是生物堿，均含有胺基并呈堿性。從微生物的代謝產(chǎn)物中獲得的藥物各種抗生素美伐他汀洛伐他汀(3)體內(nèi)的內(nèi)源性活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物從分子水平上了解人體的機制能夠幫助從自然的生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物.受體的激動劑可以作為合成的受體激動劑的先導(dǎo)化合物,也能夠作為研究受體拮抗劑的先導(dǎo)化合物.如腎上腺素和組胺作為腎上腺素類藥物和組胺拮抗劑的先導(dǎo)化合物.酶的天然底物可以作為研究競爭性抑制劑的先導(dǎo)化合物.尿嘧啶

氟尿嘧啶(4)通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物藥物經(jīng)體內(nèi)代謝后一般失去或降低活性,但是部分藥物經(jīng)代謝后活性提高或者毒副作用減小,這些代謝產(chǎn)物可以作為新藥物研究的先導(dǎo)化合物(5)以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)物

a.由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物藥物常常具有很多種類的生理活性,對一些藥物的副作用進行深入仔細的研究,也能夠獲得發(fā)展新的治療藥物的線索.在這方面成功的例子很多.b、以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)

西咪替丁以已經(jīng)上市的藥物為先導(dǎo)化合物,進行結(jié)構(gòu)修飾和改進,“Metoo和Mebetter藥物.

“MeToo”藥物雷尼替丁法莫替丁靶點結(jié)構(gòu)的測定:蛋白質(zhì)晶體的X-衍射結(jié)構(gòu)圖是目前獲取精確結(jié)構(gòu)的主要方法.藥物鍵合部位的研究:即使蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)獲得,與藥物的鍵合情況不能直接獲得.所以一般使用一種靶點的拮抗劑或激動劑與靶蛋白結(jié)合,然后設(shè)法獲得復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu).在此基礎(chǔ)上,就可以進行更合理的藥物設(shè)計.設(shè)計的藥物分子與靶點的模擬結(jié)合研究:借助計算機程序,將設(shè)計的藥物分子與靶點的鍵合部位進行對接,研究結(jié)合的情況和調(diào)整設(shè)計分子的結(jié)構(gòu).虛擬篩選:通過計算機模擬,篩選出可能的先導(dǎo)化合物.ACE抑制劑的研究高通量篩選(High-throughputscreening)利用自動化技術(shù),計算機管理和檢測技術(shù)快速篩選大量的候選化合物.(7)其他獲得先導(dǎo)化合物的方法反義寡核苷酸:1984年由Izant等提出,根據(jù)核苷酸堿基互補的原理,設(shè)計和合成外源性的寡核苷酸,與靶細胞中的RNA或DNA上的一個片斷選擇性結(jié)合,封閉某些致病基因的表達.綜合技術(shù)平臺:利用先進的LC-MS串連質(zhì)譜,結(jié)合組合化學(xué),高通量篩選和計算機輔助設(shè)計,快速發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物.從今后的新藥發(fā)現(xiàn)趨勢看,綜合應(yīng)用各種先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)技術(shù)是最合理的方法.二.先導(dǎo)化合物的優(yōu)化在發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物后,由于其可能存在生物活性,藥代性質(zhì),毒副作用等不足,需要在其基礎(chǔ)上做合理的修飾,這一過程稱為先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化(LeadOptimization).一.烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造

復(fù)雜天然藥物的結(jié)構(gòu)簡化當一個先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜時,常常需要對其結(jié)構(gòu)進行簡化,目標是發(fā)現(xiàn)合成上更簡單,但藥效團得以保留的化合物.嗎啡的結(jié)構(gòu)簡化

減少或增加雙鍵局部變換先導(dǎo)化合物中烷基鏈的延長或縮短,氮原子,氧原子或芳環(huán)上引入烷基等2.生物電子等排具有相同院子數(shù)和價電子數(shù)的,具有相似的性質(zhì).N2與CO2為等排體,CH3,NH2和OH為等排體.Friedman提出生物電子等排體概念.具有相似的物理化學(xué)性質(zhì),相互替代時產(chǎn)生相似的生物活性的原子或基團.常見的生物電子等排體一價原子和基團F,H;-NH2,-OH;-OH,-SH;Cl,Br,CF3,CN二價原子和基團-CH2-,-O-,-NH-,-S-;-C=O,C=S,C=NH,C=C;三價原子和基團-CH=,-N=,-P=,-As=四價原子和基團其他COOH,SO3H,SO2NHR環(huán)系等排體:羧基等排體:應(yīng)用生物電子等排體后,新的化合物可能產(chǎn)生很多不同的結(jié)果:(1)產(chǎn)生類似的生物活性;(2)產(chǎn)生拮抗作用;(3)改變毒副作用和改進藥物代謝性能.產(chǎn)生類似的活性:產(chǎn)生拮抗作用:減小毒副作用或改善藥物代謝性質(zhì):3.前藥(Prodrug)前藥指一些在體外無(或低)生物活性,在體內(nèi)被代謝釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的藥物.前藥設(shè)計的目的是改善藥物的物理化學(xué)性質(zhì).(1)醇和胺變成酯和酰胺(2)羰基變成亞胺,縮酮