β內(nèi)酰胺類抗生素課件講義

-內(nèi)酰胺類抗生素

（-lactamantibiotics）-內(nèi)酰胺類抗生素1

一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性二、細(xì)菌的耐藥性三、青霉素類抗生素四、頭孢菌素類抗生素五、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素講授內(nèi)容一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性講授內(nèi)容2

β-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactamantibiotics）系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素.臨床最為常用的藥物是：青霉素類：基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青霉烷酸頭孢菌素類：基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸。β-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactamant3一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性

1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似： 頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸

青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青酶烷酸一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似： 頭孢菌素4

2.有交叉過敏反應(yīng)

完全交叉過敏

頭孢菌素類

部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性2.有交叉過敏反應(yīng)完全交叉過敏頭孢菌素類53.抗菌機(jī)理相同（1）

通過競爭細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡；（繁殖期殺菌劑）（2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性3.抗菌機(jī)理相同（1）通過競爭細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素6與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)7根據(jù)藥物通過第一道穿透屏障的易難度；對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；與靶位的親和力不同；可將對-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌作用分為6種作用類型一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：根據(jù)藥物通過第一道穿透屏障的易難度；一、-內(nèi)酰胺類8一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：

I類：窄譜抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透過革蘭陽性菌的粘肽層，但不能透過革蘭陰性菌的外膜屏障，屬于僅對革蘭陽性菌有效而對革蘭陰性桿菌無效的窄譜抗生素；II類：廣譜-內(nèi)酰胺類——如氨芐西林、羧芐西林、阿洛西林、哌拉西林、亞胺培南及某些頭孢菌素，既能適度透過革蘭陽性菌的粘肽層，又能很好的透過革蘭陰性菌的外膜，因而具有廣譜抗菌作用，但對革蘭陽性菌的作用不如青霉素G；一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：I9一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：Ⅲ類：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革蘭陽性球菌細(xì)胞外的_內(nèi)酰胺酶滅活，不能到達(dá)PBPS

部位，因此，產(chǎn)酶菌株對其產(chǎn)生明顯的耐藥性；IV類：耐革蘭陽性菌產(chǎn)生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及一、二代頭孢菌素和亞胺培南等，對革蘭陽性球菌的產(chǎn)酶菌株有效，但對染色體突變而改變

PBPS結(jié)構(gòu)者無效；一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：Ⅲ10一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：V類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生少量的酶——如羧芐西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代頭孢菌素對胞膜外間隙存在少量_內(nèi)酰胺酶時有效，大量酶時則被水解失活；VI類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生大量的酶——如第三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等，對酶十分穩(wěn)定，即使胞膜外間隙存在大量的_內(nèi)酰胺酶仍有抗菌作用，但對因染色體突變改變了PBPS

結(jié)構(gòu)的細(xì)菌則失去抗菌作用。一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：V11（一）產(chǎn)生水解酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（四）胞壁外膜通透性改變（五）自溶酶缺少一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性5.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同

一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性5.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同12（一）產(chǎn)生水解酶

最常見的機(jī)制金葡菌、大腸桿菌青霉素酶青霉素銅綠假單胞

菌-內(nèi)酰胺酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合

牽制機(jī)制廣譜青霉素-內(nèi)酰胺酶2~3代頭孢菌素

形成屏障作用藥物滯留膜外不能與PBPs結(jié)合頭孢菌素+結(jié)合（一）產(chǎn)生水解酶最常見的機(jī)制頭孢菌素+13（三）靶位結(jié)構(gòu)改變

PBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金葡菌PBP2

高度耐藥

PBP的量：增加低、中度耐藥（四）胞壁外膜通透性改變

-內(nèi)酰胺類OmpF外膜孔道蛋白進(jìn)入菌體大腸桿菌OmpF丟失耐藥（五）缺少自溶酶有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥突變（三）靶位結(jié)構(gòu)改變突變14

二、青霉素類抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需.天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，有F、G、K、X及雙氫F等成分，其中以青霉素G

性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床；

半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。

二、青霉素類抗生素青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸15

青霉素的開發(fā)

1922年英國弗萊明（A.Fleming）觀察到人體鼻腔分泌物中含有溶解微生物的物質(zhì)—溶菌酶1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)金葡菌培養(yǎng)皿被青霉菌的孢子“污染”后，鄰近霉菌細(xì)菌叢邊為透明、溶解(細(xì)菌殺死)20世紀(jì)40年代初錢恩（英）及弗洛里（澳）分離、提純、濃縮獲得青霉素，獲得其抗菌譜、毒性、藥理實(shí)驗(yàn)資料。批量生產(chǎn)，用于臨床及新藥實(shí)驗(yàn)。1944年青霉素用于北美、歐洲戰(zhàn)場上的傷員和患嚴(yán)重感染的百姓1945年弗萊明、錢恩和弗洛里由此獲諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎4

青霉素的開發(fā)

1922年英國弗萊明（A.Fleming16弗萊明和其著名的培養(yǎng)皿弗萊明和其著名17二十世紀(jì)抗菌藥物的發(fā)展1928年青霉素40年代鏈霉素、氯霉素、多粘菌素50年代土霉素、金霉素、四環(huán)素60年代慶大霉素、紫蘇霉素、妥布霉素、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類70年代半合成青霉素問世、頭孢菌素迅速發(fā)展80年代第三代頭孢菌素、新型內(nèi)酰胺類、喹諾酮類迅速發(fā)展90年代第四代頭孢菌素、新型內(nèi)酰胺類(頭孢烯類、碳青霉烯類)、喹諾酮類新品種迅速發(fā)展7二十世紀(jì)抗菌藥物的發(fā)展1928年青霉素718（一）天然青霉素

青霉素G（PenicillinG）第一個用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜（一）天然青霉素第一個用于臨床的抗生素19青霉素的抗菌特點(diǎn)對革蘭陽性菌作用強(qiáng)，對革蘭陰性菌作用弱；對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對靜止期細(xì)菌作用弱；對哺乳動物毒性小青霉素的抗菌特點(diǎn)對革蘭陽性菌作用強(qiáng)，對革蘭陰性菌作用弱；20【體內(nèi)過程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達(dá)有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%經(jīng)腎小管分泌；合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時間。【體內(nèi)過程】21

【抗菌作用】

青霉素對繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等2、G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣夾膜桿菌、炭疽桿菌3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌4、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等5、放線菌

對大多數(shù)的G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定五球、四桿、三螺、一放【抗菌作用】五球、四桿、三螺、一放22[臨床應(yīng)用]

對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。1.鏈球菌感染咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥等；對草綠色鏈球菌引起的細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，宜與SM或GM合用。2.腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎大劑量治療有效，對腦膜炎雙球菌引起的流腦常與SD合用。3.螺旋體引起的感染鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱。治療梅毒除早期輕癥者外應(yīng)采用大劑量治療。4.G+桿菌引起的感染破傷風(fēng)、白喉、炭疽病，青霉素G只對細(xì)菌有效，對細(xì)菌外毒素?zé)o作用，應(yīng)與相應(yīng)的抗毒素合用。5.肺炎球菌感染：如大葉肺炎、中耳炎等6.放線菌[臨床應(yīng)用]對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。咽炎、23【不良反應(yīng)】

1.過敏反應(yīng)主要不良反應(yīng)

表現(xiàn)：

藥疹、血清病、過敏性休克（最嚴(yán)重）等

【不良反應(yīng)】24β內(nèi)酰胺類抗生素課件講義25過敏性休克

臨床癥狀:

主要表現(xiàn)為煩躁不安、恐懼、衰弱、頭暈、皮膚充血、多汗、血壓下降、昏迷、抽搐,伴隨急性肺水腫的支氣管痙攣和喉部血管神經(jīng)性水腫給藥途徑:

所有給藥途徑均可引起過敏性休克,如注射、皮試等60過敏性休克臨床癥狀:6026防治措施（1）詢問過敏史；（2）皮試；

（3）專用注射器，藥物新鮮配制；

（4）避免饑餓時注射或局部用藥；

（5）作好搶救準(zhǔn)備——首選腎上腺素防治措施（1）詢問過敏史；27皮試注意事項(xiàng)：1.

第一次用藥需作皮試；2.更換批號需重作皮試；3.停藥3天以上重作皮試；4.

皮試陽性者禁用青霉素皮試注意事項(xiàng)：1.第一次用藥需作皮試；28赫氏反應(yīng)用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象

表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等

機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng)（2）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素

預(yù)防：初次小劑量給藥3.其他局部刺激、高血鉀、高血鈉等β內(nèi)酰胺類抗生素課件講義29二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜青霉素類（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類30（一）半合成青霉素1.耐酸青霉素類——苯氧青霉素類

青霉素V（penicillinV）

非奈西林（phenethicillin）

特點(diǎn)：

耐酸不耐酶

可口服

抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染（一）半合成青霉素31

（一）半合成青霉素

2.耐酶青霉素類——

異唑類青霉素雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）

氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）

特點(diǎn)：

耐酸耐酶

可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障

雙氯西林作用最強(qiáng)，

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染（一）半合成青霉素32（一）半合成青霉素

3.廣譜青霉素類

氨芐西林（Ampicillin

)、阿莫西林、匹氨西林等特點(diǎn):

耐酸——可口服，

不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；

對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

（一）半合成青霉素33（一）半合成青霉素4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林等.

特點(diǎn)：

不耐酸不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效；

對大多數(shù)G-菌有效——可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染；

對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)——主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染

（一）半合成青霉素34（五）主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）

匹美西林（pivmecillinam）

替莫西林（temocillin）

特點(diǎn)：1.對G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定2.主要用于G-桿菌所致的尿路感染（五）主要作用于G-菌的青霉素35小結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素：耐酸青霉素類：耐酶青霉素類：廣譜青霉素類：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶小結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶36四、頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個β_內(nèi)酰胺環(huán).與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低四、頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成37常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin

頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代：頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代：頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone

頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime

頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis等常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin38（一）體內(nèi)過程1.吸收：一般口服吸收差，需注射給藥但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服2.分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，可透過血腦屏障3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄

注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄（一）體內(nèi)過程39（二）抗菌作用

抗菌譜：1.第一代和第二代對G+菌作用較強(qiáng)，對

G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效；2.第三代和第四代對G-菌作用較強(qiáng)，對

G+菌作用弱

作用原理：與青霉素類抗生素相同與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合粘肽的形成

阻礙細(xì)胞壁合成

殺菌藥（-）（二）抗菌作用（-）40（三）臨床應(yīng)用

第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌感染可作首選藥

第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌感染

（三）臨床應(yīng)用41（四）不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏2.腎毒性：第一代多見

注意：避免與腎毒性的藥物合用如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等3.靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮；防治：VitK4.高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽5.其他：“醉酒樣”反應(yīng)、二重感染等（四）不良反應(yīng)42（五）各代頭孢菌素的特點(diǎn)

第一代頭孢菌素

1.體內(nèi)過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低；2.抗菌譜：對G+菌（含耐藥金葡菌）作用強(qiáng)2~4代頭孢菌素對G-菌作用弱對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效3.酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性2~4代頭孢4.不良反應(yīng)：有腎毒性（五）各代頭孢菌素的特點(diǎn)43

第二代頭孢菌素

1.抗菌譜

G+菌：作用與第一代相仿或稍遜；

G-菌：比第一代強(qiáng)；

銅綠假單胞菌：無效

厭氧菌：部分藥物有效2.對多種_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定3.腎毒性較第一代降低

44第三代頭孢菌素1.分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液；

t1/2延長

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：強(qiáng)于第一代和第二代

銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強(qiáng)作用對多種_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定4.對腎臟基本無毒性第三代頭45

第四代頭孢菌素1.對革蘭陰性菌作用較強(qiáng)2.對β_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)的酶穩(wěn)定3.無腎臟毒性

46各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性用途腎毒性

G+G-第一代

強(qiáng)弱青霉素酶穩(wěn)定耐青霉素酶銅綠假單胞菌-內(nèi)酰胺酶差金葡菌感染及厭氧菌無效第二代強(qiáng)稍強(qiáng)-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶耐藥G-

銅綠假單胞菌穩(wěn)定桿菌感染；降低無效，部分對敏感G+菌感染厭氧菌有效第三代弱強(qiáng)高度穩(wěn)定重癥耐藥G-基本無毒銅綠假單胞菌桿菌感染及厭氧菌有效第四代弱更強(qiáng)

更穩(wěn)定同上無毒

大各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名抗菌譜47五、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素

化學(xué)結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺環(huán)雜環(huán)藥物分類：（一）頭霉素類（二）碳青霉烯類（三）氧頭孢烯類（四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素（五）-內(nèi)酰胺酶抑制劑五、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺環(huán)48

（一）頭霉素類

頭孢西丁（Cefoxitin）

頭孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強(qiáng)，對厭氧菌高敏，對耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對銅綠假單孢菌無效；2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染（一）頭霉素類1、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強(qiáng)，對49（二）碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem)1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對多數(shù)G+、G-菌有效，對厭氧菌是-內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者2、不僅對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑制劑西司他丁合用(泰能)4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染（二）碳青霉烯類1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對多數(shù)G+、G-菌有效50（三）氧頭孢烯類

拉氧頭孢（Latamoxef）1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)、持久，與第三代頭孢菌素相似2、對厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強(qiáng)

（四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南（Azthreonam）1、對G-桿菌高敏，G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺菌劑2、對G-桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定3、用于G-需氧菌所致感染（三）氧頭孢烯類1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)、持久，51（五）-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（ClavulanicAcid）

舒巴坦（Sulbactam）1、本身無或有微弱的抗菌活性，但能抑制-內(nèi)酰胺酶，保護(hù)-內(nèi)酰胺類抗生素免受水解；2、對質(zhì)粒編碼的-內(nèi)酰胺酶敏感，對染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶作用弱；3、與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合用于敏感菌所致的感染（五）-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、本身無或有微弱的抗菌活性，但能52常用制劑克拉維酸+阿莫西林→奧格門汀，+替卡西林→替門汀舒巴坦+氨芐→優(yōu)立新，+頭孢哌酮→舒巴哌酮他唑巴坦

+哌拉西林他唑星常用制劑克拉維酸+阿莫西林→奧格門汀，他唑星53小結(jié)（一）1、-內(nèi)酰胺類抗生素包括兩類：2、-內(nèi)酰胺類抗生素共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)：3、-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)理：4、細(xì)菌最常見的耐藥機(jī)制：

5、何謂牽制機(jī)制？6、青霉素類分為哪幾類？7、天然青霉素為譜期劑

青霉素類、頭孢菌素類-內(nèi)酰胺環(huán)抑制粘肽合成酶（PBPs）導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損產(chǎn)生水解酶青霉素酶-內(nèi)酰胺酶窄繁殖殺菌小結(jié)（一）1、-內(nèi)酰胺類抗54小結(jié)（二）8、青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾?。?、青霉素的主要不良反應(yīng)：最嚴(yán)重不良反應(yīng)：首選搶救藥物：10、青霉素過敏反應(yīng)的防治措施11、頭孢菌素類與青霉素相比的特點(diǎn)12、各代頭孢菌素類發(fā)展的基本規(guī)律13、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素包括哪幾類？14、亞胺培南需與何藥合用？過敏反應(yīng)過敏性休克腎上腺素西司他丁小結(jié)（二）8、青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾55關(guān)愛生命,關(guān)注健康關(guān)愛生命,關(guān)注健康56

-內(nèi)酰胺類抗生素

（-lactamantibiotics）-內(nèi)酰胺類抗生素57

一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性二、細(xì)菌的耐藥性三、青霉素類抗生素四、頭孢菌素類抗生素五、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素講授內(nèi)容一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性講授內(nèi)容58

β-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactamantibiotics）系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素.臨床最為常用的藥物是：青霉素類：基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青霉烷酸頭孢菌素類：基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸。β-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactamant59一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性

1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似： 頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸

青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青酶烷酸一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似： 頭孢菌素60

2.有交叉過敏反應(yīng)

完全交叉過敏

頭孢菌素類

部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性2.有交叉過敏反應(yīng)完全交叉過敏頭孢菌素類613.抗菌機(jī)理相同（1）

通過競爭細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡；（繁殖期殺菌劑）（2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性3.抗菌機(jī)理相同（1）通過競爭細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素62與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)63根據(jù)藥物通過第一道穿透屏障的易難度；對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；與靶位的親和力不同；可將對-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌作用分為6種作用類型一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：根據(jù)藥物通過第一道穿透屏障的易難度；一、-內(nèi)酰胺類64一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：

I類：窄譜抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透過革蘭陽性菌的粘肽層，但不能透過革蘭陰性菌的外膜屏障，屬于僅對革蘭陽性菌有效而對革蘭陰性桿菌無效的窄譜抗生素；II類：廣譜-內(nèi)酰胺類——如氨芐西林、羧芐西林、阿洛西林、哌拉西林、亞胺培南及某些頭孢菌素，既能適度透過革蘭陽性菌的粘肽層，又能很好的透過革蘭陰性菌的外膜，因而具有廣譜抗菌作用，但對革蘭陽性菌的作用不如青霉素G；一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：I65一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：Ⅲ類：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革蘭陽性球菌細(xì)胞外的_內(nèi)酰胺酶滅活，不能到達(dá)PBPS

部位，因此，產(chǎn)酶菌株對其產(chǎn)生明顯的耐藥性；IV類：耐革蘭陽性菌產(chǎn)生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及一、二代頭孢菌素和亞胺培南等，對革蘭陽性球菌的產(chǎn)酶菌株有效，但對染色體突變而改變

PBPS結(jié)構(gòu)者無效；一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：Ⅲ66一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：V類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生少量的酶——如羧芐西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代頭孢菌素對胞膜外間隙存在少量_內(nèi)酰胺酶時有效，大量酶時則被水解失活；VI類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生大量的酶——如第三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等，對酶十分穩(wěn)定，即使胞膜外間隙存在大量的_內(nèi)酰胺酶仍有抗菌作用，但對因染色體突變改變了PBPS

結(jié)構(gòu)的細(xì)菌則失去抗菌作用。一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：V67（一）產(chǎn)生水解酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（四）胞壁外膜通透性改變（五）自溶酶缺少一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性5.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同

一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性5.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同68（一）產(chǎn)生水解酶

最常見的機(jī)制金葡菌、大腸桿菌青霉素酶青霉素銅綠假單胞

菌-內(nèi)酰胺酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合

牽制機(jī)制廣譜青霉素-內(nèi)酰胺酶2~3代頭孢菌素

形成屏障作用藥物滯留膜外不能與PBPs結(jié)合頭孢菌素+結(jié)合（一）產(chǎn)生水解酶最常見的機(jī)制頭孢菌素+69（三）靶位結(jié)構(gòu)改變

PBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金葡菌PBP2

高度耐藥

PBP的量：增加低、中度耐藥（四）胞壁外膜通透性改變

-內(nèi)酰胺類OmpF外膜孔道蛋白進(jìn)入菌體大腸桿菌OmpF丟失耐藥（五）缺少自溶酶有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥突變（三）靶位結(jié)構(gòu)改變突變70

二、青霉素類抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需.天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，有F、G、K、X及雙氫F等成分，其中以青霉素G

性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床；

半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。

二、青霉素類抗生素青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸71

青霉素的開發(fā)

1922年英國弗萊明（A.Fleming）觀察到人體鼻腔分泌物中含有溶解微生物的物質(zhì)—溶菌酶1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)金葡菌培養(yǎng)皿被青霉菌的孢子“污染”后，鄰近霉菌細(xì)菌叢邊為透明、溶解(細(xì)菌殺死)20世紀(jì)40年代初錢恩（英）及弗洛里（澳）分離、提純、濃縮獲得青霉素，獲得其抗菌譜、毒性、藥理實(shí)驗(yàn)資料。批量生產(chǎn)，用于臨床及新藥實(shí)驗(yàn)。1944年青霉素用于北美、歐洲戰(zhàn)場上的傷員和患嚴(yán)重感染的百姓1945年弗萊明、錢恩和弗洛里由此獲諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎4

青霉素的開發(fā)

1922年英國弗萊明（A.Fleming72弗萊明和其著名的培養(yǎng)皿弗萊明和其著名73二十世紀(jì)抗菌藥物的發(fā)展1928年青霉素40年代鏈霉素、氯霉素、多粘菌素50年代土霉素、金霉素、四環(huán)素60年代慶大霉素、紫蘇霉素、妥布霉素、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類70年代半合成青霉素問世、頭孢菌素迅速發(fā)展80年代第三代頭孢菌素、新型內(nèi)酰胺類、喹諾酮類迅速發(fā)展90年代第四代頭孢菌素、新型內(nèi)酰胺類(頭孢烯類、碳青霉烯類)、喹諾酮類新品種迅速發(fā)展7二十世紀(jì)抗菌藥物的發(fā)展1928年青霉素774（一）天然青霉素

青霉素G（PenicillinG）第一個用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜（一）天然青霉素第一個用于臨床的抗生素75青霉素的抗菌特點(diǎn)對革蘭陽性菌作用強(qiáng)，對革蘭陰性菌作用弱；對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對靜止期細(xì)菌作用弱；對哺乳動物毒性小青霉素的抗菌特點(diǎn)對革蘭陽性菌作用強(qiáng)，對革蘭陰性菌作用弱；76【體內(nèi)過程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達(dá)有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%經(jīng)腎小管分泌；合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時間?！倔w內(nèi)過程】77

【抗菌作用】

青霉素對繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等2、G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣夾膜桿菌、炭疽桿菌3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌4、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等5、放線菌

對大多數(shù)的G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定五球、四桿、三螺、一放【抗菌作用】五球、四桿、三螺、一放78[臨床應(yīng)用]

對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。1.鏈球菌感染咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥等；對草綠色鏈球菌引起的細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，宜與SM或GM合用。2.腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎大劑量治療有效，對腦膜炎雙球菌引起的流腦常與SD合用。3.螺旋體引起的感染鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱。治療梅毒除早期輕癥者外應(yīng)采用大劑量治療。4.G+桿菌引起的感染破傷風(fēng)、白喉、炭疽病，青霉素G只對細(xì)菌有效，對細(xì)菌外毒素?zé)o作用，應(yīng)與相應(yīng)的抗毒素合用。5.肺炎球菌感染：如大葉肺炎、中耳炎等6.放線菌[臨床應(yīng)用]對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。咽炎、79【不良反應(yīng)】

1.過敏反應(yīng)主要不良反應(yīng)

表現(xiàn)：

藥疹、血清病、過敏性休克（最嚴(yán)重）等

【不良反應(yīng)】80β內(nèi)酰胺類抗生素課件講義81過敏性休克

臨床癥狀:

主要表現(xiàn)為煩躁不安、恐懼、衰弱、頭暈、皮膚充血、多汗、血壓下降、昏迷、抽搐,伴隨急性肺水腫的支氣管痙攣和喉部血管神經(jīng)性水腫給藥途徑:

所有給藥途徑均可引起過敏性休克,如注射、皮試等60過敏性休克臨床癥狀:6082防治措施（1）詢問過敏史；（2）皮試；

（3）專用注射器，藥物新鮮配制；

（4）避免饑餓時注射或局部用藥；

（5）作好搶救準(zhǔn)備——首選腎上腺素防治措施（1）詢問過敏史；83皮試注意事項(xiàng)：1.

第一次用藥需作皮試；2.更換批號需重作皮試；3.停藥3天以上重作皮試；4.

皮試陽性者禁用青霉素皮試注意事項(xiàng)：1.第一次用藥需作皮試；84赫氏反應(yīng)用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象

表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等

機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng)（2）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素

預(yù)防：初次小劑量給藥3.其他局部刺激、高血鉀、高血鈉等β內(nèi)酰胺類抗生素課件講義85二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜青霉素類（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類86（一）半合成青霉素1.耐酸青霉素類——苯氧青霉素類

青霉素V（penicillinV）

非奈西林（phenethicillin）

特點(diǎn)：

耐酸不耐酶

可口服

抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染（一）半合成青霉素87

（一）半合成青霉素

2.耐酶青霉素類——

異唑類青霉素雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）

氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）

特點(diǎn)：

耐酸耐酶

可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障

雙氯西林作用最強(qiáng)，

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染（一）半合成青霉素88（一）半合成青霉素

3.廣譜青霉素類

氨芐西林（Ampicillin

)、阿莫西林、匹氨西林等特點(diǎn):

耐酸——可口服，

不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；

對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

（一）半合成青霉素89（一）半合成青霉素4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林等.

特點(diǎn)：

不耐酸不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效；

對大多數(shù)G-菌有效——可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染；

對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)——主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染

（一）半合成青霉素90（五）主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）

匹美西林（pivmecillinam）

替莫西林（temocillin）

特點(diǎn)：1.對G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定2.主要用于G-桿菌所致的尿路感染（五）主要作用于G-菌的青霉素91小結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素：耐酸青霉素類：耐酶青霉素類：廣譜青霉素類：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶小結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶92四、頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個β_內(nèi)酰胺環(huán).與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低四、頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成93常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin

頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代：頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代：頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone

頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime

頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis等常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin94（一）體內(nèi)過程1.吸收：一般口服吸收差，需注射給藥但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服2.分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，可透過血腦屏障3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄

注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄（一）體內(nèi)過程95（二）抗菌作用

抗菌譜：1.第一代和第二代對G+菌作用較強(qiáng)，對

G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效；2.第三代和第四代對G-菌作用較強(qiáng)，對

G+菌作用弱

作用原理：與青霉素類抗生素相同與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合粘肽的形成

阻礙細(xì)胞壁合成

殺菌藥（-）（二）抗菌作用（-）96（三）臨床應(yīng)用

第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌感染可作首選藥

第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌感染

（三）臨床應(yīng)用97（四）不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏2.腎毒性：第一代多見

注意：避免與腎毒性的藥物合用如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等3.靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮；防治：VitK4.高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽5.其他：“醉酒樣”反應(yīng)、二重感染等（四）不良反應(yīng)98（五）各代頭孢菌素的特點(diǎn)

第一代頭孢菌素

1.體內(nèi)過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低；2.抗菌譜：對G+菌（含耐藥金葡菌）作用強(qiáng)2~4代頭孢菌素對G-菌作用弱對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效3.酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性2~4代頭孢4.不良反應(yīng)：有腎毒性（五）各代頭孢菌素的特點(diǎn)99

第二代頭孢菌素

1.抗菌譜

G+菌：作用與第一代相仿或稍遜；

G-菌：比第一代強(qiáng)；

銅綠假單胞菌：無效

厭氧菌：部分藥物有效2.對多種_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定3.腎毒性較第一代降低

100第三代頭孢菌素1.分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液；

t1/2延長

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：強(qiáng)于第一代和第二代

銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強(qiáng)作用對多種_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定4.對腎臟基本無毒性第三代頭101

第四代頭孢菌素1.對革蘭陰性菌作用較強(qiáng)2.對β_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)的酶穩(wěn)定3.無腎臟毒性

102各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性用途腎毒性

G+G-第一代

強(qiáng)弱青霉素酶穩(wěn)定耐青霉素酶