新生兒黃疸-新醫(yī)師培訓(xùn)20150813課件

新生兒黃疸的診斷和處理新生兒科陳理華提要黃疸的定義新生兒黃疸是新生兒期最常見的癥狀--新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)膽紅素的結(jié)構(gòu)及其作用高膽紅素血癥的危害新生兒黃疸的臨床處置檢測(cè)方法處理黃疸是由于血清中膽紅素升高致使皮膚、粘膜和鞏膜發(fā)黃的表現(xiàn)新生兒黃疸是新生兒期最常見的癥狀血中膽紅素＞5mg/dl可出現(xiàn)肉眼可見的黃疸臨床上常見的是以未結(jié)合膽紅素增高為主的高膽紅素血癥膽紅素的來源（成人vs新生兒）成人每日生成膽紅素3.8mg/kg新生兒每日生成膽紅素8.8mg/kg原因胎兒血氧分壓↓→紅細(xì)胞數(shù)量↑;出生后血氧分壓↑→過多紅細(xì)胞破壞紅細(xì)胞壽命↓血紅蛋白分解速度↑旁路膽紅素生成↑膽綠素還原酶膽紅素

衰老紅細(xì)胞血紅蛋白（80%）

骨髓中紅細(xì)胞前體肝臟和其他組織中的含血紅素蛋白血紅素血紅素加氧酶膽綠素網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞肝、脾、骨髓聯(lián)結(jié)的膽紅素（UCB-白蛋白）不能透過細(xì)胞膜及血腦屏障，不能從腎小球?yàn)V過新生兒聯(lián)結(jié)的膽紅素量少原因

早產(chǎn)兒胎齡越小→白蛋白含量越低→聯(lián)結(jié)膽紅素的量越少

剛出生新生兒常有酸中毒，可減少膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素的運(yùn)輸（成人vs新生兒）膽紅素-白蛋白復(fù)合物（UCB-白蛋白）或稱聯(lián)結(jié)膽紅素血循環(huán)中+白蛋白游離膽紅素或稱

未聯(lián)接膽紅素（UCB）肝血竇新生兒肝細(xì)胞處理膽紅素能力差原因出生時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)Y蛋白含量極微UDPGT含量↓,活性↓出生時(shí)肝細(xì)胞將CB排泄到腸道的能力暫時(shí)低下，早產(chǎn)兒更明顯膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄（成人vs新生兒）CB水溶性、不能透過半透膜，可通過腎小球?yàn)V過膽紅素-白蛋白復(fù)合物（UCB）Disse間隙-白蛋白肝血竇肝細(xì)胞攝取膽紅素-載體蛋白Y/Z肝細(xì)胞+Y、Z蛋白光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)UDPGT膽汁腸道膽紅素葡萄糖醛酸酯結(jié)合膽紅素（CB）腸道內(nèi)CB被還原成尿膽原80~90%糞便排出10~20%結(jié)腸吸收→腸肝循環(huán)→腎臟排泄新生兒腸肝循環(huán)特點(diǎn)出生時(shí)腸腔內(nèi)具有β-葡萄糖醛酸苷酶，將CB轉(zhuǎn)變成UCB腸道內(nèi)缺乏細(xì)菌→UCB產(chǎn)生和吸收↑如胎糞排泄延遲，膽紅素吸收↑膽紅素的腸肝循環(huán)（成人vs新生兒）門靜脈腸肝循環(huán)CB肝細(xì)菌還原膽汁腎尿膽原糞便排出腸道膽紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有4個(gè)吡咯環(huán)，呈內(nèi)旋形式－－Z型膽紅素親脂、疏水性光照下發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)形成兩種異構(gòu)體E型膽紅素－易溶于水，極不穩(wěn)定，逆轉(zhuǎn)為Z型光紅素－更易溶于水，不再逆轉(zhuǎn)為Z型膽紅素的細(xì)胞毒性作用廣泛的細(xì)胞損害:抑制線粒體酶干擾DNA合成誘導(dǎo)DNA鏈的斷裂抑制蛋白的合成與磷酸化干擾神經(jīng)興奮性信號(hào)及損害神經(jīng)傳導(dǎo)抑制酪氨酸攝?。ㄍ挥|傳遞）抑制離子通道抑制腎細(xì)胞的離子交換和水的轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素有益作用抑制溶酶體的氧化作用清除過氧化物自由基對(duì)于抗氧化保護(hù)能力不足的新生兒可能很重要很多新生兒疾病部分歸因于氧化應(yīng)激，如：NEC，ROP，顱內(nèi)出血，慢性肺部疾病新生兒黃疸的嚴(yán)重并發(fā)癥-膽紅素腦病當(dāng)非結(jié)合膽紅素水平過高，透過血腦屏障，可造成神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，如不經(jīng)治療干預(yù)，可造成永久性損害。膽紅素常造成基底神經(jīng)節(jié)、海馬、下丘腦神經(jīng)核和小腦神經(jīng)元壞死；尸體解剖可見相應(yīng)的神經(jīng)核黃染，故又稱核黃疸。膽紅素腦病膽紅素進(jìn)入腦內(nèi)的機(jī)制膽紅素的產(chǎn)生超過血液與組織間的正常緩沖能力膽紅素聯(lián)結(jié)白蛋白或其它蛋白的能力發(fā)生改變血腦屏障的破壞增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)膽紅素的通透性其他因素膽紅素與白蛋白的聯(lián)結(jié)每克白蛋白約聯(lián)結(jié)8.5mg的膽紅素，實(shí)際聯(lián)結(jié)的要少未結(jié)合膽紅素在血漿中主要以與白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素形式存在，很少部分以游離膽紅素形式存在聯(lián)結(jié)能力降低（LBW,低氧血癥，低血容量，高滲，高熱，高碳酸血癥）白蛋白與膽紅素聯(lián)結(jié)量減少（游離脂肪酸、磺胺類、吲哚美辛、頭孢類等）游離膽紅素20nmol/L是發(fā)生膽紅素腦病的危險(xiǎn)臨界值TCB在一定的膽紅素濃度范圍內(nèi)測(cè)定結(jié)果與TSB有好的相關(guān)性。受皮膚色素及光療的影響。膽紅素處于第75百分位時(shí)建議測(cè)定TSB。TSB：生化方法測(cè)定。是診斷高膽紅素血癥的金標(biāo)準(zhǔn)。新生兒黃疸分類特點(diǎn)生理性黃疸病理性黃疸黃疸足月兒早產(chǎn)兒足月兒早產(chǎn)兒出現(xiàn)時(shí)間2～3天3～5天生后24小時(shí)內(nèi)高峰時(shí)間4～5天5～7天消退時(shí)間5～7天7～9天黃疸退而復(fù)現(xiàn)持續(xù)時(shí)間≤2周≤4周>2周>4周每日膽紅素升高＜85μmol/L（5mg/dl）>85μmol/L（5mg/dl）每小時(shí)膽紅素升高＜8.5μmol/L（0.5mg/dl）>8.5μmol/L（0.5mg/dl）血清總膽紅素值達(dá)到光療干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)血清結(jié)合膽紅素＞34μmol/L（2mg/dl）一般情況良好相應(yīng)表現(xiàn)原因新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)病因復(fù)雜病理性黃疸生后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)黃疸血清總膽紅素值已達(dá)到相應(yīng)日齡及相應(yīng)危險(xiǎn)因素下的光療干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，或每日上升超過85μmol/L（5mg/dl），或每小時(shí)超過8.5μmol/L（0.5mg/dl）黃疸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，足月兒>2周，早產(chǎn)兒>4周黃疸退而復(fù)現(xiàn)血清結(jié)合膽紅素>34μmol/L（2mg/dl）新生兒高膽紅素血癥新生兒高膽紅素血癥：對(duì)于胎齡≥35周的新生兒，目前多采用美國(guó)Bhutani等所制作的新生兒小時(shí)膽紅素列線圖或AAP推薦的光療參考曲線作為診斷或干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)參考。當(dāng)膽紅素水平超過95百分位時(shí)定義為高膽紅素血癥，應(yīng)予以干預(yù)。重度高膽紅素血癥：TSB峰值超過342umol/L（20mg/dl)極重度高膽紅素血癥：TSB峰值超過427umol/L（25mg/dl)危險(xiǎn)性高膽紅素血癥：TSB峰值超過510umol/L（30mg/dl)病史時(shí)間可能的情況24小時(shí)內(nèi)Rh或ABO溶血病、宮內(nèi)感染2～3天生理性黃疸4～5天感染、胎糞排出延遲生理黃疸期已過,黃疸持續(xù)加深母乳性黃疸、感染性疾病、球形紅細(xì)胞增多癥

黃染的色澤顏色鮮明有光澤呈桔黃或金黃色→未結(jié)合膽紅素為主的黃疸;夾有暗綠色→有結(jié)合膽紅素的升高;

確定有無貧血、出血點(diǎn)、肝脾腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;

實(shí)驗(yàn)室檢查一般實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：紅細(xì)胞和血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞、有核紅細(xì)胞、血型（ABO和Rh系統(tǒng)）紅細(xì)胞脆性試驗(yàn)高鐵血紅蛋白還原率血清特異性血型抗體檢查診斷新生兒溶血病的的主要依據(jù)肝功能檢查總膽紅素和結(jié)合膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血漿蛋白和凝血酶原組織和影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查B超CT、MRI核同位素掃描肝活組織檢查診斷步驟正?；蚪档?/p>

總膽紅素紅細(xì)胞形態(tài)異常、紅細(xì)胞酶缺乏、血紅蛋白病、藥物性溶血、感染、DIC窒息、感染、頭顱血腫、IDM、小腸閉鎖、Lucey-Driscoll綜合征、Grigler-Najiar綜合征、Gilbert綜合征、甲低、母乳性黃疸感染、胎胎輸血母胎輸血、SGALGA、臍帶延遲結(jié)扎

細(xì)菌或TORCH感染、肝炎、半乳糖血癥、酪氨酸血癥、囊性纖維化、膽總管囊腫、膽道閉鎖、α1-抗胰蛋白酶缺乏

（足月兒＞12.9mg/dl，早產(chǎn)兒＞15mg/dl或每日上升＞5mg/dl）改良Coombs試驗(yàn)

黃疸升高RBC壓積

正常

升高

直接膽紅素

陰性

陽性

RBC形態(tài)、網(wǎng)織RBC

正常

異常

（足月兒＜12.9mg/dl，早產(chǎn)兒＜15mg/dl或每日升高＜5mg/dl）ABO、Rh及其他血型不合

病理性黃疸生理性黃疸新生兒病理性黃疸的病因膽紅素生成過多肝臟膽紅素代謝障礙膽膽紅素的排泄障礙

※臨床疾病產(chǎn)生常不是單一原因而是多種原因所致

膽紅素生成過多紅細(xì)胞增多癥體內(nèi)出血同族免疫性溶血感染腸肝循環(huán)增加母乳喂養(yǎng)其他原因的溶血肝臟膽紅素代謝障礙窒息、缺氧、酸中毒及感染：UDPGT活性受抑制

Crigler-Najjar綜合征(先天性UDPGT缺乏)Gilbert綜合征(先天性非溶血性未結(jié)合膽紅素增高癥)Lucey-Driscoll綜合征(家族性暫時(shí)性新生兒黃疸)藥物其他膽紅素的排泄障礙

新生兒肝炎先天性代謝缺陷病Dubin-Johnson綜合征(先天性非溶血性結(jié)合膽紅素增高癥)膽管阻塞※肝細(xì)胞排泄結(jié)合膽紅素障礙或膽管受阻，可致高結(jié)合膽紅素血癥，如同時(shí)有肝細(xì)胞功能受損，也可伴有未結(jié)合膽紅素增高。新生兒高膽紅素血癥的治療光療換血其它

光療三項(xiàng)反應(yīng)膽紅素的光氧化-緩慢的過程構(gòu)象異構(gòu)化-快速過程，將4Z,15E膽紅素異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成水溶性的異構(gòu)體（EZ,ZE或EE)結(jié)構(gòu)異構(gòu)化：分子內(nèi)環(huán)化-形成光紅素光療?藍(lán)光?80%的體表面積?460-500nm波長(zhǎng)最有效?傳統(tǒng)的光療強(qiáng)度?≈15μW/cm2/nm?強(qiáng)光療?≥30-35μW/cm2/nm?光療通常被認(rèn)為是安全的光療列線圖光療近期副作用:?大便變稀?腹脹?皮疹?水、鈉、鉀吸收障礙造成液體丟失?與母親和家庭分離?不能母乳喂養(yǎng)?保護(hù)不好損傷眼睛?在院時(shí)間延長(zhǎng)膽紅素的監(jiān)測(cè)光療過程中密切監(jiān)測(cè)膽紅素水平的變化，一般6-12小時(shí)監(jiān)測(cè)一次。對(duì)于溶血癥或TSB接近換血水平的患兒需在光療開始后4-6小時(shí)內(nèi)監(jiān)測(cè)。光療結(jié)束后12-18小時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)TSB水平。停止光療指征應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)光療時(shí)，當(dāng)TSB降至低于光療閾值膽紅素3mg/dl以下時(shí)應(yīng)用強(qiáng)光療時(shí)，當(dāng)TSB降至低于換血閾值膽紅素3mg/dl以下時(shí)，改標(biāo)準(zhǔn)光療，然后在TSB降至低于光療閾值膽紅素3mg/dl以下時(shí)應(yīng)用強(qiáng)光療時(shí)，當(dāng)TSB降至低于光療閾值膽紅素3mg/dl以下時(shí)換血療法目的移去致病抗體和致敏紅細(xì)胞，減輕溶血置換出高濃度的血清膽紅素補(bǔ)充紅細(xì)胞，糾正貧血換血途徑臍靜脈插管臍靜脈切開臍動(dòng)靜脈同時(shí)插管中心靜脈插管換血指征≥35周新生兒參照美國(guó)的參考標(biāo)準(zhǔn)，在準(zhǔn)備換血的時(shí)候給予強(qiáng)光療4-6小時(shí)，在免疫性溶血患兒TSB下降未達(dá)2-3mg/dl予換血。嚴(yán)重溶血，出生時(shí)臍血膽紅素>4.5mg/dl，血紅蛋白<110g/dl，伴有水腫、肝脾大和心力衰竭。已有急性膽紅素腦病的臨床表現(xiàn)無論膽紅素水平是否達(dá)到換血標(biāo)準(zhǔn)，或TSB在準(zhǔn)備換血期間已明顯下降，都應(yīng)換血。換血列線圖換血療法換血量及速度通常為新生兒全部血容量的2倍。換血速度對(duì)膽紅素排出量幾乎無影響。換血量先為10ml，過程順利且患兒體重2Kg以上可增至20ml。換血時(shí)間為1-2h。雙倍血容量換血可換出85%-90%的致敏紅細(xì)胞，以及降低約60%的膽紅素和抗體。換血療法并發(fā)癥血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定電解質(zhì)失衡:低血糖，低血鈣血管栓塞：高血壓，NEC敗血癥生化等檢測(cè)血清膽紅素，血糖、血漿總蛋白紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb、紅細(xì)胞壓積、血小板血清電解質(zhì)其他治療方法選擇減少產(chǎn)生:防止溶血防止膽紅素生成增加排泄：促進(jìn)肝的攝取促進(jìn)結(jié)合減少膽紅素的腸肝循環(huán)促進(jìn)膽紅素的降解IVIG-防止溶血同種異族溶血性黃疸RBC在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中由帶有Fc受體的細(xì)胞通過抗體依賴細(xì)胞毒作用而破壞RBCIVIG被認(rèn)為通過非特異性阻斷Fc受體而起作用促進(jìn)結(jié)合和排泄：苯巴比妥增加肝細(xì)胞內(nèi)受體蛋白的濃度誘導(dǎo)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)生增加膽紅素排泄減少膽紅素的產(chǎn)生使用金屬卟啉（metalloporphyrins）Sn-mesoporphyrinZnmesoporphyrinandprotoprophyrinChromiummesoporphyrin金屬卟啉的作用機(jī)理作用于血紅素加氧酶-限速步驟結(jié)構(gòu)類似于血紅素產(chǎn)生血紅素轉(zhuǎn)變?yōu)槟懠t素的HO的位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性酶抑制完整的血紅素通過膽道系統(tǒng)排泄白蛋白當(dāng)血清膽紅素水平接近換血值，且白蛋白水平<25g/L的新生兒，可補(bǔ)充白蛋白1g/kg作用是增加膽紅素和白蛋白的聯(lián)接，減少血液中的游離