COPD治療新進展課件

COPD治療新進展COPD治療新進展1GOLD修改部分發(fā)病率高定義：氣流阻塞部分可逆；可預防；可治療分級：分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（ⅡA）、Ⅳ（刪除了合并心功能不全的描述）療效評估：綜合評估（肺功能、慢性疾病評分、急性發(fā)作次數(shù)、運動耐力、病死率）引入了無創(chuàng)通氣治療COPD急性加重期、穩(wěn)定期和Toitropine治療COPD長期應用的有效性及安全性的新征據(jù)

陳平世界臨床藥物，2004GOLD修改部分發(fā)病率高2COPD是一種慢性常見病，已占世界死亡原因的第四位WHO估計僅2000年全球有2.74百萬人死于COPD1990年,COPD在疾病負擔中排位12;估計至2020年將上升至第5位COPD是一種慢性常見病，已占世界死亡原因的第四位31965-1998年全美死亡率的變化00.51.01.52.02.53.01965-19981965-19981965-19981965-19981965-1998–59%–64%–35%+163%–7%冠心病中風其它腦血管病COPD其它1965-1998年全美死亡率的變化00.51.01.52.4COPD患病率（1990年）India 4.38 3.44China 26.20 23.70OtherAsia 2.89 1.79Sub-SaharanAfrica 4.41 2.49LatinAmericaandCaribbean 3.36 2.72MiddleEasternCrescent 2.69 2.83World 9.34 7.33*FromMurray&Lopez,1996男/1000女/1000COPD患病率（1990年）India 4.38 3.445COPD在中國發(fā)病率高

15歲以上人群COPD發(fā)病率為3%（全球為男性9.34/1000;女性7.33/1000）2004年沈陽全國會議發(fā)病率為8.9%死亡率高COPD在我國死亡原因中：農(nóng)村中首位，城市中居第四位（全國第一位）COPD發(fā)病率及死亡率逐年上升我國COPD經(jīng)濟負擔居所有疾病的首位每年因COPD死亡的人數(shù)達100萬，致殘人數(shù)達100萬COPD在中國發(fā)病率高6WHO和中國呼吸界關(guān)注COPD世界COPD日：每年11月17日世界戒煙日：每年5月31日GOLD:GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(2002,2004)中國《COPD診治規(guī)范》（1997）中國《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2002年）WHO和中國呼吸界關(guān)注COPD世界COPD日：每年11月177

定義是具有氣流阻塞為特征的一類疾病，其氣流受阻部分可逆，且進行性發(fā)展，與肺對有害顆?；蛴泻怏w的異常炎癥反應有關(guān)（可預防的、可治療的疾病）定義是具有氣流阻塞為特征的一類疾病，8病理病理改變發(fā)生于：中央氣道、外周氣道、肺實質(zhì)和肺血管系統(tǒng)慢性炎癥導致氣道壁損傷，修復過程引起氣道壁膠原含量增加、疤痕組織形成，從而引起固定性氣道阻塞。肺實質(zhì)破壞：小葉中央型肺氣腫，涉及呼吸性細支氣管的擴張和破壞肺血管的改變以血管壁的增厚為特征。病理病理改變發(fā)生于：中央氣道、外周氣道、肺實質(zhì)和肺血管系統(tǒng)9病理生理改變粘液高分泌纖毛功能失調(diào)氣流受限肺過度充氣氣體交換異常肺動脈高壓肺心病慢性咳嗽及多痰COPD病理生理改變的標志低氧血癥、高碳酸血癥病理生理改變粘液高分泌慢性咳嗽及多痰COPD病理生理低氧血癥10可逆：支氣管平滑肌收縮、慢性氣道肺炎癥反應、氣道高分泌不可逆：氣道重塑、肺泡壁的破壞可逆：支氣管平滑肌收縮、慢性氣道肺炎癥反應、氣道高分泌11

COPD治療的目的預防疾病進展緩解癥狀提高運動耐力改善健康狀態(tài)預防和治療急性加重預防和治療并發(fā)癥降低死亡率藥物副作用最小COPD治療的目的預防疾病進展12無創(chuàng)通氣無創(chuàng)通氣13NIPPV治療COPD急性發(fā)作COPD急發(fā)（10例）有有創(chuàng)通氣指征（部分）緊密面罩Meduri,Chest,1989成功率NIPPV治療COPD急性發(fā)作COPD急發(fā)（10例）成功率14

NPPV43例RR30/min,PaO2≤45mmHg對照42例pH≤7.35

NPPV20cmH2O，給氧-調(diào)節(jié)SaO2至≥90%每天6小時

pH7.27±0.107.31±0.09PaO2(mmHg)41±1066±171小時PaCO2(mmHg)70±1268±13NPPV后

結(jié)局(需插管)NPPV11/43(26%)對照31/42(74%)P<0.001

(Brochard1995)無創(chuàng)正壓通氣治療COPD急性加重NPPV43例RR315NIPPV治療COPD急發(fā)：多中心研究236例，pH:7.25－7.35，隨機分組普通病房，醫(yī)護培訓插管率：15％比27％（p=0.02)pH<7.30,插管率高（對照組）(Plant,Lancet,2000)NIPPV治療COPD急發(fā)：多中心研究236例，pH:7.16NIPPV治療COPD急性呼吸衰竭（隨機研究）作者/年方法吸/呼氣壓力病例數(shù)（治療/對照）PaO2(前/后）PaCO2(前/后）Bott,1993鼻罩/定容30/3065/55Kramer,1995鼻罩/BiPAP8/216/1567/9274/67Brochard,1995面罩/PSV20/43/4241/6670/68Angus,1996鼻罩/PSV14/89/876/65Celikel,1998面罩/PSV15/515/1555/8569/64Plant,2000鼻（面）罩/定容（正壓）118/11852/5666/61Barbe,1996鼻罩/BiPAP14.8/514/104559NIPPV治療COPD急性呼吸衰竭（隨機研究）作者/年方法吸17

BiPAP治療組(11例，65±9歲)對照組(10例，68±12歲)—

急性加重—嗜睡，神志模糊(短時意識不清)—PaCO2

≥70mmHg(陳榮昌中華結(jié)核和呼吸雜志1992)BiPAP通氣治療COPD急性加重21例{BiPAP治療組(11例18BiPAP治療后血氣的變化Baseline1thday7thdayBaseline1thday7thdaypHPaO2(kpa)PaCO2(kpa)SatO2(%)****p<0.05ComparedwithbaselinevalueBiPAP治療后血氣的變化Baseline1thd19

神志轉(zhuǎn)清10/11輔助呼吸肌肉活動減輕10/11

RR25±3/min—17±3bpm(第1天)—20±3bpm(第7天)

HR110±18/min—96±19bpm(第1天)—103±17bpm(第七天)

臨床改善10/11BiPAP治療(第七天)

神志轉(zhuǎn)清20

神志轉(zhuǎn)清4/10輔助呼吸肌肉活動減低1/10RR:(第1天)25±4/min26+6bpm（n=7）(第7天)22±2bpm（n=5）HR:（第1天）108±16/min108±16bpm（n=7）（第7天）98±12bpm（n=5）臨床改善—4/10對照組（10例）神志轉(zhuǎn)清21

插管/死亡

BiPAP(n=11)0/0對照(n=10)3/2P<0.05臨床轉(zhuǎn)歸（第7天）臨床轉(zhuǎn)22COPD常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用患者基礎情況：PH<7.2-7.3R>30-40次/min神志障礙PaO2<35-45mmHg(陳平.學報1999)COPD常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用患23COPD常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用9/36(25%)免于有創(chuàng)。COPD機械通氣3-5天感染好轉(zhuǎn)早期脫機（肺部陰影有吸收，體溫正常，WBC正常，白痰，PSV10~15cmH2O或SIMV7~9次/分）BiPAP過渡,20/24(83%)成功(陳平.學報1999)COPD常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用924無創(chuàng)正壓通氣對阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者氣體交換及轉(zhuǎn)歸的影響入選標準：PaCO2》50mmHg；PaO2《60mmHg隨機對照，入選60例；上機》4h/d，2d后復查血氣等；插管標準:Ph<7.2或下降>0.1,PaO2<40mmHg或下降>10mmHg,PaCO2>70mmHg或增高>10mmHg,神志障礙（周銳，陳平，等。學報，2001：3）無創(chuàng)正壓通氣對阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者氣體交換及轉(zhuǎn)歸的影響入25無創(chuàng)正壓通氣對阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者氣體交換及轉(zhuǎn)歸的影響結(jié)果PHPaO2PaCO2HRRR無創(chuàng)通氣組前7.2753.269.912729后7.34*72.6*59.3*110*25*對照組前7.2852.565.4123.728.8后7.3065.2*66.1121.828.9插管率無創(chuàng)通氣組：17/30(56.7%);對照組：7/30(23.3%)（周銳，陳平，等。學報，2001：3）無創(chuàng)正壓通氣對阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者氣體交換及轉(zhuǎn)歸的影響結(jié)26NIPPV治療COPD急發(fā)：早期干預

（全國多中心研究）342例，17家醫(yī)院，統(tǒng)一的方案，前瞻性隨機對照研究COPD急發(fā)pH>7.25組：插管率：15.2%Vs4.7%pH<7.30組：插管率：8/30（27％）Vs3/43（7％）NIPPV治療COPD急發(fā)：輔助撤機

（全國多中心研究）正在總結(jié)NIPPV治療COPD急發(fā)：早期干預

（全國多中心研究）3427指征：COPD等引起的急性呼吸衰竭

1.有急性呼吸窘迫的癥狀和體征(1)

中重度氣促或氣促比平時明顯加重。(2)

呼吸頻率>24次/分，輔助呼吸肌動用，反常呼吸。2.氣體交換的異常：(1)PaCO2>45mmHg,pH<7.35;(2)PaO2/FIO2<200mmHg.（MehtaSandHillNS.AJRCCM2001）指征：COPD等引起的急性呼吸衰竭1.有急性呼吸窘迫的癥28無創(chuàng)通氣

Keenan等的薈萃分析結(jié)果COPD無創(chuàng)通氣其氣管插管率比對照組降低28%，平均住院時間減少4.57天，平均住院期間病死率下降10%；對于病情嚴重者療效更好，但對輕度COPD急性發(fā)作則不能改善其預后，也不能降低插管率及減少住院時間。無創(chuàng)通氣Keenan等的薈萃分析結(jié)果COPD無創(chuàng)通氣29有創(chuàng)通氣脫機過渡或拔管后支持無創(chuàng)通氣允許早期拔管,減少有創(chuàng)通氣的時間,早期拔管不增加再插管率(Girault,etal.AmJRespirCritMed,1999,160:86~92)有創(chuàng)通氣脫機過渡或拔管后支持無創(chuàng)通氣允許早期拔管,減少30常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用患者基本情況：PH<7.2-7.3R>30-40次/min神志障礙PaO2<35-45mmHg

(陳平.湖南醫(yī)科大學學報1999)常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用患者基本情31慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有創(chuàng)機械通氣后BiPAP序貫治療COPD機械通氣脫機后無創(chuàng)支持32例，隨機對照；上機后45min，12h后血氣分析；2天內(nèi)重插管率（插管標準:Ph<7.2或下降>0.1,PaO2<40mmHg或下降>10mmHg,PaCO2>70mmHg或增高>10mmHg,神志障礙）（羅紅，陳平，等.學報，2001：6）慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有創(chuàng)機械通氣后BiPAP序貫治療32慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有創(chuàng)機械通氣后BiPAP序貫治療結(jié)果PHPaO2PaCO2無創(chuàng)通氣組07.3570.2155.145min7.3678.2*45.012h7.3675.2*46.1重插管率無創(chuàng)通氣組：3/17(15.8%);對照組：7/13(53.8%)（羅紅，陳平，等。學報，2001：6）慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有創(chuàng)機械通氣后BiPAP序貫治療33常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用COPD機械通氣3-5天感染好轉(zhuǎn)早期脫機（肺部陰影有吸收，體溫正常，WBC正常，白痰，PSV10~15cmH2O或SIMV7~9次/分）BiPAP過渡,20/24(83%)成功(陳平.學報1999)常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用COPD機34指征：COPD引起的慢性呼吸衰竭

1．

癥狀：疲勞，嗜睡，氣促等；2．氣體交換的異常：（1）PaCO2≥55mmHg或PaO2在5054mmHg之間伴SatO2<88%的時間超過10%的監(jiān)測時間（常規(guī)吸氧下）；3．

經(jīng)合適的治療后無改善：（1）大劑量的支氣管舒張劑和/或激素;（2）氧療（符合長期氧療指征者）；4．中重度阻塞性睡眠呼吸暫停經(jīng)單純CPAP治療無效。5．治療2個月后再評價；如果依從性足夠（>4小時/天）和有效者繼續(xù)使用。（MehtaSandHillNS.AJRCCM2001）指征：COPD引起的慢性呼吸衰竭1．癥狀：疲勞，嗜睡，氣35脫機無創(chuàng)通氣在COPD呼吸衰竭中的地位無創(chuàng)通氣有創(chuàng)通氣疾病的惡化呼吸衰竭的早期嚴重的呼吸衰竭預防呼吸衰竭康復治療延長生命無創(chuàng)通氣脫機無創(chuàng)通氣在COPD呼吸衰竭中的地位無創(chuàng)通氣有創(chuàng)通氣疾病的36吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

針對COPD支氣管平滑肌收縮的病理改變，支氣管擴張劑治療COPD已有很長的歷史，至目前為止支氣管擴張劑仍是所有COPD患者初始治療不可或缺的治療藥物，吸入支氣管擴張劑（包括長效的抗膽堿能藥物噻托嗅銨、長效β-2激動劑沙美特羅及福莫特羅）被推薦用作控制COPD癥狀的一線治療。研究結(jié)果顯示支氣管擴張劑β2-受體激動劑、茶堿及抗膽堿藥應用于COPD患者能改善癥狀和肺功能，提高生活質(zhì)量。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用針對COPD37吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

抗膽堿藥仍是COPD病人支氣管擴張治療中最有效的藥物之一，是治療COPD的基本藥物。噻托嗅胺（toitropinebromide）選擇性抑制支氣管上的M1和M3受體，引起支氣管平滑肌舒張和腺體分泌減少。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用抗膽堿藥仍是38吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

Casaburi等的多中心隨機對照研究結(jié)果示，吸入噻托溴胺ｄ1FEV1增加16%；ｄ９２FEV1增加１９％，患者氣促癥狀明顯改善。后來Casaburi等還組織了一持續(xù)時間一年的多中心隨機對照研究，共有可評價的病例550例，吸入噻托溴胺12月后ＦＥＶ１增加12％，患者氣促癥狀明顯改善，急性發(fā)作次數(shù)，住院次數(shù)和住院天數(shù)顯著減少，健康狀況評分增加最近有持續(xù)4年的多中心隨機對照研究，結(jié)果證實噻托溴胺吸入治療COPD遠期療效肯定，其遠期療效優(yōu)于異丙托溴胺（ipratropiumbromide）和長效β2-受體激動劑，副作用亦較上述二藥少。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用Casaburi等39吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

因噻托溴胺療效肯定，副作用少，且具有半衰期長的持點，只需一天一次吸入，歐洲和北美噻托嗅胺已取代異丙托嗅胺成為治療COPD的基本藥物。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用因噻托溴胺療40吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

長效吸入型β2-受體激動劑主要為福莫特羅（formoterol）和沙美特羅（salmeterol），對β2-受體選擇性高，用量小，副作用小，一天二次給藥，使用方便，是治療COPD最有效的方法之一。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用長效吸入型β241吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用Boyd等報告，COPD病人用沙美特羅治療16周，病人的FEV1提高，與安慰劑比較差異有顯著性。Jones等的研究結(jié)果顯示沙美特羅能明顯改善COPD病人的生活質(zhì)量，減輕臨床癥狀和輕度改善肺功能。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用Boyd等報告42吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

Jonkins等早已證明β2-受體激動劑可增加COPD病人的運動能力。Ram和Sestini薈萃分析了13篇隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，β2-受體激動劑通過霧化吸入或MDI吸入，病人年齡56~70歲，基礎肺功能FEV1為60~70%預計值，觀察時間為7天至8周。研究結(jié)束時肺功能FEV1有輕度的增加，與安慰劑比較統(tǒng)計學上有顯著性差異，同樣清晨高峰呼氣流速率（PEFR）與安慰劑比較明顯增高，氣促癥狀改善，治療失敗的危險性下降50%，安慰劑的治療失敗危險性是β2-受體激動劑的9倍。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用Jonkins43

在COPD急性加重期，β2-受體激動劑尤其是通過持續(xù)霧化吸入，可有主觀癥狀的改善。Gazzola等對20例急性加重期COPD病人吸入福莫特羅或安慰劑后的FEV1進行測量，發(fā)現(xiàn)福莫特羅組FEV1有顯著增加，且有劑量依賴性，在氣流阻塞部分可逆的COPD急性加重期按需使用比常規(guī)劑量高的福莫特羅能使支氣管痙攣得到更好的舒張。在COPD急性加重期，β2-受體激動劑尤其是通過持續(xù)霧44吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用亦有報告早期對沙丁胺醇反應不佳的COPD病人，在使用沙美特羅后也取得較好的療效。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用亦有報告早期對45糖皮質(zhì)激素在COPD中的應用

COPD病人氣道、肺實質(zhì)和肺血管都存在慢性炎癥，根據(jù)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，尤其是其在哮喘中的確切療效，加上目前COPD尚無理想的藥物，人們期望激素對COPD病人也取得較好的效果。糖皮質(zhì)激素在COPD中的應用COPD病人氣道、肺實質(zhì)46糖皮質(zhì)激素在COPD中的應用

穩(wěn)定期COPD病人吸入糖皮質(zhì)激素仍有爭論從已有的幾個大規(guī)模、較長期的研究如EUROSCOP、ISOLDE、Copenhagen和LungHealthStudy的結(jié)果表明，穩(wěn)定期COPD患者長期吸入糖皮質(zhì)激素可以減少COPD急性發(fā)作次數(shù)、提高病人的生活質(zhì)量。糖皮質(zhì)激素在COPD中的應用穩(wěn)定期COPD病人吸入糖47糖皮質(zhì)激素長期吸入糖皮質(zhì)激素主要適合于以下情況：有臨床癥狀，并對吸入糖皮質(zhì)激素治療肺功能有反應者；FEV1<50%預計值的Ⅲ級以上者，反復急性發(fā)作需用抗生素和／或口服皮質(zhì)激素者（Ｂ級）痰中嗜酸性粒細胞增多的COPD病人對吸入糖皮質(zhì)激素的療效較好糖皮質(zhì)激素長期吸入糖皮質(zhì)激素主要適合于以下情況：有臨床癥狀，48糖皮質(zhì)激素在COPD中的應用

幾個多中心研究結(jié)果表明在COPD急性加重期全身應用糖皮質(zhì)激素利大于弊，可以縮短病程，幫助盡快改善肺功能。但不主張大劑量長期應用，一般是強的松30~40mg，10~14天。同時亦還是要注意其副作用，COPD急性加重期霧化吸入糖皮質(zhì)激素（如普米克令舒）其療效肯定，其副作用較全身用藥明顯減少。糖皮質(zhì)激素在COPD中的應用幾個多中心研究結(jié)果表明在49聯(lián)合治療在COPD中的應用抗膽堿藥物主要作用于大氣道，抑制氣道M受體，使收縮的支氣管擴張，同時減少粘液的分泌，是治療COPD的基礎藥物之一。而β2-受體激動劑主要作用于小氣道，通過興奮氣道β2-受體而使痙攣的支氣管舒張。兩者作用機制、作用部位不同，聯(lián)合應用可提高其療效。聯(lián)合治療在COPD中的應用抗膽堿藥物主要作用于大氣道，50聯(lián)合治療在COPD中的應用

抗膽堿藥和β2-受體激動劑均有長效制劑和短效制劑，聯(lián)用的方案有：短效β2-受體激動劑與短效抗膽堿藥聯(lián)合（可必特），長效β2-受體激動劑與短效抗膽堿藥聯(lián)合，長效β2-受體激動劑與長效抗膽堿藥聯(lián)合。聯(lián)合治療在COPD中的應用抗膽堿藥和β2-受體激動劑均51聯(lián)合治療在COPD中的應用Friendman等在1067位COPD患者參與的雙盲，隨機對照，平行前瞻性研究中觀察短效β2-受體激動劑沙丁胺醇（salbutamol）與短效抗膽堿藥物異丙托溴胺聯(lián)用對COPD患者的影響，聯(lián)用后較單藥FEV1顯著增加，急性發(fā)作次數(shù)和住院天數(shù)明顯減少。聯(lián)合治療在COPD中的應用Friendman等在10652聯(lián)合治療在COPD中的應用Cazzola研究了福莫特羅，噻托溴胺及兩者聯(lián)用治療COPD患者的藥代動力學，發(fā)現(xiàn)噻托溴胺具有支氣管舒張作用持續(xù)時間長，福莫特羅起效迅速，具有較大的峰濃度作用，兩藥在藥代動力學上具有互補性。聯(lián)合治療在COPD中的應用Cazzola研究了福莫特羅53聯(lián)合治療在COPD中的應用

Tennant等報告沙美特羅或福莫特羅聯(lián)合噻托溴胺后，與單一藥物相比，聯(lián)合用藥其肺功能指標（如FEV1和PEF）改善更明顯，耐受性和安全性更好。聯(lián)合治療在COPD中的應用Tennant等報告沙美特羅54聯(lián)合治療在COPD中的應用

D’Urzo等將172例常規(guī)異丙托溴胺癥狀控制不良的病人隨機分為兩組，一組在常規(guī)吸入異丙托溴胺的基礎上加用福莫特羅（福莫特羅組），另一組在在常規(guī)吸入異丙托溴胺的基礎上加用沙丁胺醇（沙丁胺醇組）。3周后，福莫特羅組的晨間PEF和FEV1均高于沙丁胺醇組，癥狀積分低于沙丁胺醇組，顯示福莫特羅聯(lián)用異丙托溴胺治療COPD患者比沙丁胺醇聯(lián)用異丙托溴胺更有效。聯(lián)合治療在COPD中的應用D’Urzo等將172例常規(guī)55聯(lián)合治療在COPD中的應用

β2-受體激動劑擴張支氣管，增強糖皮質(zhì)激素受體核移位，糖皮質(zhì)激素具有抗炎，促進β2-受體合成的作用，兩者聯(lián)用具有協(xié)同作用。聯(lián)合治療在COPD中的應用β2-受體激動劑擴張支氣管，增56聯(lián)合治療在COPD中的應用Calverley等報告有25個國家參與的多中心的隨機雙盲對照試驗，1465例門診COPD病人隨機分為沙美特羅組、氟替卡松（fluticasone）組、沙美特羅/氟替卡松聯(lián)合治療組和安慰劑組。聯(lián)合治療組FEV1，生活質(zhì)量改善最明顯，日常癥狀最少，而副作用的危險性并沒有增加。聯(lián)合治療在COPD中的應用Calverley等報告有257聯(lián)合治療在COPD中的應用

Mahler等的研究也得出聯(lián)用沙美特羅/氟替卡松較單一制劑和安慰劑更能改善肺功能和減低氣促的嚴重性。Hanania研究了聯(lián)用沙美特羅（50μg）/氟替卡松(250μg)每天兩次，共24周，結(jié)果顯示聯(lián)合治療較單一制劑更能改善肺功能，而副作用沒有明顯增加。聯(lián)合治療在COPD中的應用Mahler等的研究也得出聯(lián)58聯(lián)合治療在COPD中的應用臨床上使用的復合吸入藥物有：舒利迭（沙美特羅和氟替卡松的聯(lián)合）和Symbicort(福莫特羅與布替耐德（budesonide）聯(lián)合)。聯(lián)合治療在COPD中的應用臨床上使用的復合吸入藥物有：59抗凝治療

長年缺氧的COPD患者常有繼發(fā)性紅細胞增多癥，血液粘稠度增高，血流緩慢，同時缺氧、酸中毒、細菌毒素等可激活血小板，使血小板處于激活狀態(tài)，即COPD患者血液往往處于“高凝狀態(tài)”?？鼓委熼L年缺氧的COPD患者常有繼發(fā)性紅細胞增多癥60抗凝治療

陳平，黃燦成，吳尚潔等報告COPD患者血液處于高凝狀態(tài)，血小板聚集功能明顯增強，血小板消耗性的減少，D-二聚體水平增高，且上述變化與病情嚴重程度正相關(guān)，皮下注射低分子肝素有肯定的臨床療效。

陳平中華結(jié)核和呼吸雜志，1991抗凝治療陳平，黃燦成，吳尚潔等報告COPD患者血液處61抗凝治療

阮英茚研究報道COPD慢性肺心病尸解有53%合并肺小動脈血栓形成，生前都沒有診斷其血栓形成?？鼓委熑钣④嵫芯繄蟮繡OPD慢性肺心病尸解有53%62抗凝治療

對病情嚴重的COPD急性加重期患者，尤其是缺氧和酸中毒嚴重患者，有臥床、紅細胞增多癥或脫水時，無論是否有血栓栓塞性病史均應考慮使用肝素或低分子肝素治療，一般可用肝素50mg/天，連續(xù)作用10~14天。抗凝治療對病情嚴重的COPD急性加重期患者，尤其是缺63

COPD治療新進展COPD治療新進展64GOLD修改部分發(fā)病率高定義：氣流阻塞部分可逆；可預防；可治療分級：分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（ⅡA）、Ⅳ（刪除了合并心功能不全的描述）療效評估：綜合評估（肺功能、慢性疾病評分、急性發(fā)作次數(shù)、運動耐力、病死率）引入了無創(chuàng)通氣治療COPD急性加重期、穩(wěn)定期和Toitropine治療COPD長期應用的有效性及安全性的新征據(jù)

陳平世界臨床藥物，2004GOLD修改部分發(fā)病率高65COPD是一種慢性常見病，已占世界死亡原因的第四位WHO估計僅2000年全球有2.74百萬人死于COPD1990年,COPD在疾病負擔中排位12;估計至2020年將上升至第5位COPD是一種慢性常見病，已占世界死亡原因的第四位661965-1998年全美死亡率的變化00.51.01.52.02.53.01965-19981965-19981965-19981965-19981965-1998–59%–64%–35%+163%–7%冠心病中風其它腦血管病COPD其它1965-1998年全美死亡率的變化00.51.01.52.67COPD患病率（1990年）India 4.38 3.44China 26.20 23.70OtherAsia 2.89 1.79Sub-SaharanAfrica 4.41 2.49LatinAmericaandCaribbean 3.36 2.72MiddleEasternCrescent 2.69 2.83World 9.34 7.33*FromMurray&Lopez,1996男/1000女/1000COPD患病率（1990年）India 4.38 3.4468COPD在中國發(fā)病率高

15歲以上人群COPD發(fā)病率為3%（全球為男性9.34/1000;女性7.33/1000）2004年沈陽全國會議發(fā)病率為8.9%死亡率高COPD在我國死亡原因中：農(nóng)村中首位，城市中居第四位（全國第一位）COPD發(fā)病率及死亡率逐年上升我國COPD經(jīng)濟負擔居所有疾病的首位每年因COPD死亡的人數(shù)達100萬，致殘人數(shù)達100萬COPD在中國發(fā)病率高69WHO和中國呼吸界關(guān)注COPD世界COPD日：每年11月17日世界戒煙日：每年5月31日GOLD:GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(2002,2004)中國《COPD診治規(guī)范》（1997）中國《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2002年）WHO和中國呼吸界關(guān)注COPD世界COPD日：每年11月1770

定義是具有氣流阻塞為特征的一類疾病，其氣流受阻部分可逆，且進行性發(fā)展，與肺對有害顆?；蛴泻怏w的異常炎癥反應有關(guān)（可預防的、可治療的疾?。┒x是具有氣流阻塞為特征的一類疾病，71病理病理改變發(fā)生于：中央氣道、外周氣道、肺實質(zhì)和肺血管系統(tǒng)慢性炎癥導致氣道壁損傷，修復過程引起氣道壁膠原含量增加、疤痕組織形成，從而引起固定性氣道阻塞。肺實質(zhì)破壞：小葉中央型肺氣腫，涉及呼吸性細支氣管的擴張和破壞肺血管的改變以血管壁的增厚為特征。病理病理改變發(fā)生于：中央氣道、外周氣道、肺實質(zhì)和肺血管系統(tǒng)72病理生理改變粘液高分泌纖毛功能失調(diào)氣流受限肺過度充氣氣體交換異常肺動脈高壓肺心病慢性咳嗽及多痰COPD病理生理改變的標志低氧血癥、高碳酸血癥病理生理改變粘液高分泌慢性咳嗽及多痰COPD病理生理低氧血癥73可逆：支氣管平滑肌收縮、慢性氣道肺炎癥反應、氣道高分泌不可逆：氣道重塑、肺泡壁的破壞可逆：支氣管平滑肌收縮、慢性氣道肺炎癥反應、氣道高分泌74

COPD治療的目的預防疾病進展緩解癥狀提高運動耐力改善健康狀態(tài)預防和治療急性加重預防和治療并發(fā)癥降低死亡率藥物副作用最小COPD治療的目的預防疾病進展75無創(chuàng)通氣無創(chuàng)通氣76NIPPV治療COPD急性發(fā)作COPD急發(fā)（10例）有有創(chuàng)通氣指征（部分）緊密面罩Meduri,Chest,1989成功率NIPPV治療COPD急性發(fā)作COPD急發(fā)（10例）成功率77

NPPV43例RR30/min,PaO2≤45mmHg對照42例pH≤7.35

NPPV20cmH2O，給氧-調(diào)節(jié)SaO2至≥90%每天6小時

pH7.27±0.107.31±0.09PaO2(mmHg)41±1066±171小時PaCO2(mmHg)70±1268±13NPPV后

結(jié)局(需插管)NPPV11/43(26%)對照31/42(74%)P<0.001

(Brochard1995)無創(chuàng)正壓通氣治療COPD急性加重NPPV43例RR378NIPPV治療COPD急發(fā)：多中心研究236例，pH:7.25－7.35，隨機分組普通病房，醫(yī)護培訓插管率：15％比27％（p=0.02)pH<7.30,插管率高（對照組）(Plant,Lancet,2000)NIPPV治療COPD急發(fā)：多中心研究236例，pH:7.79NIPPV治療COPD急性呼吸衰竭（隨機研究）作者/年方法吸/呼氣壓力病例數(shù)（治療/對照）PaO2(前/后）PaCO2(前/后）Bott,1993鼻罩/定容30/3065/55Kramer,1995鼻罩/BiPAP8/216/1567/9274/67Brochard,1995面罩/PSV20/43/4241/6670/68Angus,1996鼻罩/PSV14/89/876/65Celikel,1998面罩/PSV15/515/1555/8569/64Plant,2000鼻（面）罩/定容（正壓）118/11852/5666/61Barbe,1996鼻罩/BiPAP14.8/514/104559NIPPV治療COPD急性呼吸衰竭（隨機研究）作者/年方法吸80

BiPAP治療組(11例，65±9歲)對照組(10例，68±12歲)—

急性加重—嗜睡，神志模糊(短時意識不清)—PaCO2

≥70mmHg(陳榮昌中華結(jié)核和呼吸雜志1992)BiPAP通氣治療COPD急性加重21例{BiPAP治療組(11例81BiPAP治療后血氣的變化Baseline1thday7thdayBaseline1thday7thdaypHPaO2(kpa)PaCO2(kpa)SatO2(%)****p<0.05ComparedwithbaselinevalueBiPAP治療后血氣的變化Baseline1thd82

神志轉(zhuǎn)清10/11輔助呼吸肌肉活動減輕10/11

RR25±3/min—17±3bpm(第1天)—20±3bpm(第7天)

HR110±18/min—96±19bpm(第1天)—103±17bpm(第七天)

臨床改善10/11BiPAP治療(第七天)

神志轉(zhuǎn)清83

神志轉(zhuǎn)清4/10輔助呼吸肌肉活動減低1/10RR:(第1天)25±4/min26+6bpm（n=7）(第7天)22±2bpm（n=5）HR:（第1天）108±16/min108±16bpm（n=7）（第7天）98±12bpm（n=5）臨床改善—4/10對照組（10例）神志轉(zhuǎn)清84

插管/死亡

BiPAP(n=11)0/0對照(n=10)3/2P<0.05臨床轉(zhuǎn)歸（第7天）臨床轉(zhuǎn)85COPD常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用患者基礎情況：PH<7.2-7.3R>30-40次/min神志障礙PaO2<35-45mmHg(陳平.學報1999)COPD常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用患86COPD常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用9/36(25%)免于有創(chuàng)。COPD機械通氣3-5天感染好轉(zhuǎn)早期脫機（肺部陰影有吸收，體溫正常，WBC正常，白痰，PSV10~15cmH2O或SIMV7~9次/分）BiPAP過渡,20/24(83%)成功(陳平.學報1999)COPD常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用987無創(chuàng)正壓通氣對阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者氣體交換及轉(zhuǎn)歸的影響入選標準：PaCO2》50mmHg；PaO2《60mmHg隨機對照，入選60例；上機》4h/d，2d后復查血氣等；插管標準:Ph<7.2或下降>0.1,PaO2<40mmHg或下降>10mmHg,PaCO2>70mmHg或增高>10mmHg,神志障礙（周銳，陳平，等。學報，2001：3）無創(chuàng)正壓通氣對阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者氣體交換及轉(zhuǎn)歸的影響入88無創(chuàng)正壓通氣對阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者氣體交換及轉(zhuǎn)歸的影響結(jié)果PHPaO2PaCO2HRRR無創(chuàng)通氣組前7.2753.269.912729后7.34*72.6*59.3*110*25*對照組前7.2852.565.4123.728.8后7.3065.2*66.1121.828.9插管率無創(chuàng)通氣組：17/30(56.7%);對照組：7/30(23.3%)（周銳，陳平，等。學報，2001：3）無創(chuàng)正壓通氣對阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者氣體交換及轉(zhuǎn)歸的影響結(jié)89NIPPV治療COPD急發(fā)：早期干預

（全國多中心研究）342例，17家醫(yī)院，統(tǒng)一的方案，前瞻性隨機對照研究COPD急發(fā)pH>7.25組：插管率：15.2%Vs4.7%pH<7.30組：插管率：8/30（27％）Vs3/43（7％）NIPPV治療COPD急發(fā)：輔助撤機

（全國多中心研究）正在總結(jié)NIPPV治療COPD急發(fā)：早期干預

（全國多中心研究）3490指征：COPD等引起的急性呼吸衰竭

1.有急性呼吸窘迫的癥狀和體征(1)

中重度氣促或氣促比平時明顯加重。(2)

呼吸頻率>24次/分，輔助呼吸肌動用，反常呼吸。2.氣體交換的異常：(1)PaCO2>45mmHg,pH<7.35;(2)PaO2/FIO2<200mmHg.（MehtaSandHillNS.AJRCCM2001）指征：COPD等引起的急性呼吸衰竭1.有急性呼吸窘迫的癥91無創(chuàng)通氣

Keenan等的薈萃分析結(jié)果COPD無創(chuàng)通氣其氣管插管率比對照組降低28%，平均住院時間減少4.57天，平均住院期間病死率下降10%；對于病情嚴重者療效更好，但對輕度COPD急性發(fā)作則不能改善其預后，也不能降低插管率及減少住院時間。無創(chuàng)通氣Keenan等的薈萃分析結(jié)果COPD無創(chuàng)通氣92有創(chuàng)通氣脫機過渡或拔管后支持無創(chuàng)通氣允許早期拔管,減少有創(chuàng)通氣的時間,早期拔管不增加再插管率(Girault,etal.AmJRespirCritMed,1999,160:86~92)有創(chuàng)通氣脫機過渡或拔管后支持無創(chuàng)通氣允許早期拔管,減少93常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用患者基本情況：PH<7.2-7.3R>30-40次/min神志障礙PaO2<35-45mmHg

(陳平.湖南醫(yī)科大學學報1999)常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用患者基本情94慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有創(chuàng)機械通氣后BiPAP序貫治療COPD機械通氣脫機后無創(chuàng)支持32例，隨機對照；上機后45min，12h后血氣分析；2天內(nèi)重插管率（插管標準:Ph<7.2或下降>0.1,PaO2<40mmHg或下降>10mmHg,PaCO2>70mmHg或增高>10mmHg,神志障礙）（羅紅，陳平，等.學報，2001：6）慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有創(chuàng)機械通氣后BiPAP序貫治療95慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有創(chuàng)機械通氣后BiPAP序貫治療結(jié)果PHPaO2PaCO2無創(chuàng)通氣組07.3570.2155.145min7.3678.2*45.012h7.3675.2*46.1重插管率無創(chuàng)通氣組：3/17(15.8%);對照組：7/13(53.8%)（羅紅，陳平，等。學報，2001：6）慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有創(chuàng)機械通氣后BiPAP序貫治療96常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用COPD機械通氣3-5天感染好轉(zhuǎn)早期脫機（肺部陰影有吸收，體溫正常，WBC正常，白痰，PSV10~15cmH2O或SIMV7~9次/分）BiPAP過渡,20/24(83%)成功(陳平.學報1999)常規(guī)機械通氣前后BiPAP口/鼻罩式機械通氣的應用COPD機97指征：COPD引起的慢性呼吸衰竭

1．

癥狀：疲勞，嗜睡，氣促等；2．氣體交換的異常：（1）PaCO2≥55mmHg或PaO2在5054mmHg之間伴SatO2<88%的時間超過10%的監(jiān)測時間（常規(guī)吸氧下）；3．

經(jīng)合適的治療后無改善：（1）大劑量的支氣管舒張劑和/或激素;（2）氧療（符合長期氧療指征者）；4．中重度阻塞性睡眠呼吸暫停經(jīng)單純CPAP治療無效。5．治療2個月后再評價；如果依從性足夠（>4小時/天）和有效者繼續(xù)使用。（MehtaSandHillNS.AJRCCM2001）指征：COPD引起的慢性呼吸衰竭1．癥狀：疲勞，嗜睡，氣98脫機無創(chuàng)通氣在COPD呼吸衰竭中的地位無創(chuàng)通氣有創(chuàng)通氣疾病的惡化呼吸衰竭的早期嚴重的呼吸衰竭預防呼吸衰竭康復治療延長生命無創(chuàng)通氣脫機無創(chuàng)通氣在COPD呼吸衰竭中的地位無創(chuàng)通氣有創(chuàng)通氣疾病的99吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

針對COPD支氣管平滑肌收縮的病理改變，支氣管擴張劑治療COPD已有很長的歷史，至目前為止支氣管擴張劑仍是所有COPD患者初始治療不可或缺的治療藥物，吸入支氣管擴張劑（包括長效的抗膽堿能藥物噻托嗅銨、長效β-2激動劑沙美特羅及福莫特羅）被推薦用作控制COPD癥狀的一線治療。研究結(jié)果顯示支氣管擴張劑β2-受體激動劑、茶堿及抗膽堿藥應用于COPD患者能改善癥狀和肺功能，提高生活質(zhì)量。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用針對COPD100吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

抗膽堿藥仍是COPD病人支氣管擴張治療中最有效的藥物之一，是治療COPD的基本藥物。噻托嗅胺（toitropinebromide）選擇性抑制支氣管上的M1和M3受體，引起支氣管平滑肌舒張和腺體分泌減少。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用抗膽堿藥仍是101吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

Casaburi等的多中心隨機對照研究結(jié)果示，吸入噻托溴胺ｄ1FEV1增加16%；ｄ９２FEV1增加１９％，患者氣促癥狀明顯改善。后來Casaburi等還組織了一持續(xù)時間一年的多中心隨機對照研究，共有可評價的病例550例，吸入噻托溴胺12月后ＦＥＶ１增加12％，患者氣促癥狀明顯改善，急性發(fā)作次數(shù)，住院次數(shù)和住院天數(shù)顯著減少，健康狀況評分增加最近有持續(xù)4年的多中心隨機對照研究，結(jié)果證實噻托溴胺吸入治療COPD遠期療效肯定，其遠期療效優(yōu)于異丙托溴胺（ipratropiumbromide）和長效β2-受體激動劑，副作用亦較上述二藥少。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用Casaburi等102吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

因噻托溴胺療效肯定，副作用少，且具有半衰期長的持點，只需一天一次吸入，歐洲和北美噻托嗅胺已取代異丙托嗅胺成為治療COPD的基本藥物。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用因噻托溴胺療103吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

長效吸入型β2-受體激動劑主要為福莫特羅（formoterol）和沙美特羅（salmeterol），對β2-受體選擇性高，用量小，副作用小，一天二次給藥，使用方便，是治療COPD最有效的方法之一。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用長效吸入型β2104吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用Boyd等報告，COPD病人用沙美特羅治療16周，病人的FEV1提高，與安慰劑比較差異有顯著性。Jones等的研究結(jié)果顯示沙美特羅能明顯改善COPD病人的生活質(zhì)量，減輕臨床癥狀和輕度改善肺功能。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用Boyd等報告105吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用

Jonkins等早已證明β2-受體激動劑可增加COPD病人的運動能力。Ram和Sestini薈萃分析了13篇隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，β2-受體激動劑通過霧化吸入或MDI吸入，病人年齡56~70歲，基礎肺功能FEV1為60~70%預計值，觀察時間為7天至8周。研究結(jié)束時肺功能FEV1有輕度的增加，與安慰劑比較統(tǒng)計學上有顯著性差異，同樣清晨高峰呼氣流速率（PEFR）與安慰劑比較明顯增高，氣促癥狀改善，治療失敗的危險性下降50%，安慰劑的治療失敗危險性是β2-受體激動劑的9倍。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用Jonkins106

在COPD急性加重期，β2-受體激動劑尤其是通過持續(xù)霧化吸入，可有主觀癥狀的改善。Gazzola等對20例急性加重期COPD病人吸入福莫特羅或安慰劑后的FEV1進行測量，發(fā)現(xiàn)福莫特羅組FEV1有顯著增加，且有劑量依賴性，在氣流阻塞部分可逆的COPD急性加重期按需使用比常規(guī)劑量高的福莫特羅能使支氣管痙攣得到更好的舒張。在COPD急性加重期，β2-受體激動劑尤其是通過持續(xù)霧107吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用亦有報告早期對沙丁胺醇反應不佳的COPD病人，在使用沙美特羅后也取得較好的療效。吸入性長效支氣管擴張劑在COPD中的應用亦有報告早期對108糖皮質(zhì)激素在COPD中的應用

COPD病人氣道、肺實質(zhì)和肺血管都存在慢性炎癥，根據(jù)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，尤其是其在哮喘中的確切療效，加上目前COPD尚無理想的藥物，人們期望激素對COPD病人也取得較好的效果。糖皮質(zhì)激素在COPD中的應用COPD病人氣道、肺實質(zhì)109糖皮質(zhì)激素在COPD中的應用

穩(wěn)定期COPD病人吸入糖皮質(zhì)激素仍有爭論從已有的幾個大規(guī)模、較長期的研究如EUROSCOP、ISOLDE、Copenhagen和LungHealthStudy的結(jié)果表明，穩(wěn)定期COPD患者長期吸入糖皮質(zhì)激素可以減少COPD急性發(fā)作