細(xì)胞衰老和死亡課件

第二十四章細(xì)胞的衰老和死亡Chapter24Cellularaginganddeath醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室田強概述

衰老（aging）和死亡（death）是生命的基本現(xiàn)象。細(xì)胞衰老和死亡是不可避免的，是細(xì)胞生命活動的必然規(guī)律。第一節(jié)細(xì)胞的衰老一、細(xì)胞衰老（Cellularaging）的概念1、定義2、細(xì)胞的壽限

細(xì)胞來源人胚肺成纖維細(xì)胞中年人成纖維細(xì)胞老年人成纖維細(xì)胞可增殖代數(shù)

40-60

20

2-4體外細(xì)胞可傳代的次數(shù)與細(xì)胞來源個體的年齡成反比。第一節(jié)細(xì)胞的衰老一、細(xì)胞衰老（Cellularaging）的概念1、定義2、細(xì)胞的壽限

4016012080255075100鼠雞人龜壽命的最大限度培養(yǎng)細(xì)胞分裂最高次數(shù)動物體細(xì)胞在體外可傳代的次數(shù)與物種的壽命有關(guān)。第一節(jié)細(xì)胞的衰老一、細(xì)胞衰老（Cellularaging）的概念1、定義2、細(xì)胞的壽限

Hayflick界限（Hayflicklimitation）：細(xì)胞，至少是培養(yǎng)細(xì)胞，不是不死的，而是有一定的壽命的；它們的增殖能力不是無限的，而是有一定的界限，這就是Hayflick界限。體外培養(yǎng)細(xì)胞所具有增殖分裂的極限。第一節(jié)細(xì)胞的衰老二、細(xì)胞衰老（Cellularaging）的表現(xiàn)（一）形態(tài)學(xué)改變

第一節(jié)細(xì)胞的衰老二、細(xì)胞衰老（Cellularaging）的表現(xiàn)（一）形態(tài)學(xué)改變

（二）生化改變（三）細(xì)胞外基質(zhì)改變

大分子交聯(lián)增加。（四）

細(xì)胞內(nèi)水分減少

請觀察以上的各圖片,說明了人的一生是怎樣的過程?為什么?4.細(xì)胞內(nèi)呼吸速度減慢，核體積增大，染色質(zhì)固縮，染色加深。5.細(xì)胞膜通透性功能改變，物質(zhì)運輸功能降低。3.細(xì)胞內(nèi)水分減少，萎縮體積變小、代謝減慢1.細(xì)胞內(nèi)酶活性下降2.細(xì)胞內(nèi)色素沉積出現(xiàn)老年斑？頭發(fā)會變白？皮膚變干燥，出現(xiàn)皺紋？

代謝廢物累積學(xué)說大分子交聯(lián)學(xué)說自由基學(xué)說線粒體DNA突變學(xué)說體細(xì)胞突變與DNA修復(fù)學(xué)說差錯災(zāi)難學(xué)說微量元素學(xué)說神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說程序性衰老學(xué)說重復(fù)基因失活學(xué)說復(fù)制性衰老學(xué)說長壽基因?qū)W說終末分化學(xué)說損傷積累學(xué)派遺傳學(xué)派三、細(xì)胞衰老的機(jī)制1.長壽基因?qū)W說衰老是一個過程，是在一定階段，由一些基因依次觸發(fā)啟動所致，是細(xì)胞或機(jī)體本身的固有結(jié)果。（1）促進(jìn)衰老的基因，稱為衰老基因

（2）抑制衰老的基因，稱為抗衰老基因或長壽基因

三、細(xì)胞衰老的機(jī)制衰老基因：

細(xì)胞衰老時，一些衰老相關(guān)基因（SAG）表達(dá)特別活躍，其表達(dá)水平大大高于年輕細(xì)胞，已在人1號染色體、4號染色體及X染色體上發(fā)現(xiàn)SAG。

如：載脂蛋白Eε4基因、β淀粉樣蛋白基因、p16、p53、p21、RB基因抗衰老基因：抗氧化酶類基因、延長因子-1a、凋亡抑制基因成人早衰癥（Werner‘ssyndrome

）：平均39歲時出現(xiàn)衰老，47歲左右生命結(jié)束。病因：WRN基因突變Werner'ssyndrome

2.代謝廢物積累學(xué)說三、細(xì)胞衰老的機(jī)制阻礙細(xì)胞的物質(zhì)交換和信號傳遞細(xì)胞功能下降代謝廢物不能及時排出胞外或降解與消化越積越多，占據(jù)的空間越來越大影響細(xì)胞代謝廢物的運輸引起細(xì)胞衰老細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的積累至一定量后，會引起細(xì)胞衰老。例：脂褐素沉積3.自由基學(xué)說三、細(xì)胞衰老的機(jī)制

自由基：一類瞬時形成的含不成對電子的原子或功能基團(tuán)。包括氧自由基、氫自由基、碳自由基、脂自由基等。

外源性自由基：由環(huán)境中的高溫、輻射、光解、化學(xué)物質(zhì)等引起。內(nèi)源性自由基：由體內(nèi)各種代謝反應(yīng)產(chǎn)生，是人體自由基的主要來源。4.復(fù)制性衰老學(xué)說（端粒鐘學(xué)說）端粒端粒：位于染色體末端，由端粒DNA和端粒蛋白構(gòu)成；起穩(wěn)定染色體末端的作用。三、細(xì)胞衰老的機(jī)制3’5’

為什么干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等可以永生化？

端粒酶（Telomerase）

端粒酶是一種由RNA和蛋白質(zhì)組成的反轉(zhuǎn)錄酶，能以自身的RNA為模板合成端粒DNA，對于端粒的穩(wěn)定有至關(guān)重要的作用。

端粒-端粒酶：2009年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

三、細(xì)胞衰老的機(jī)制4.復(fù)制性衰老學(xué)說（端粒鐘學(xué)說）兩類：

被動死亡——細(xì)胞壞死（cellnecrosis）；

主動死亡——程序性細(xì)胞死亡（programmedcelldeath,PCD），或細(xì)胞凋亡（apoptosis）。

第二節(jié)細(xì)胞死亡

一、細(xì)胞壞死

細(xì)胞壞死（cellnecrosis）：指細(xì)胞受到化學(xué)因素、物理因素和生物因素等環(huán)境因素的傷害，引起細(xì)胞死亡的病理過程。

細(xì)胞壞死主要由酶性消化和蛋白質(zhì)變性引起。

細(xì)胞壞死時，細(xì)胞膜和細(xì)胞器破裂溶解，細(xì)胞內(nèi)容物釋放引起周圍組織產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)對其他細(xì)胞具有破壞作用，常表現(xiàn)為成群細(xì)胞的丟失或破壞。二、細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡（apoptosis）：是指體內(nèi)細(xì)胞主動發(fā)生的、有基因控制的細(xì)胞自主結(jié)束生命的過程，是細(xì)胞為適應(yīng)生存環(huán)境而主動采取的死亡方式。

“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticregulationoforgandevelopmentandprogrammedcelldeath”1090–131=959(cells)王曉東：最年輕美國科學(xué)院院士（41）從事的是細(xì)胞凋亡規(guī)律的研究。2000年，他和助手們進(jìn)行了一項實驗，研究一種神秘的線粒體蛋白質(zhì)Smac，這種蛋白質(zhì)可以打破腫瘤的“堅硬堡壘”，誘使腫瘤細(xì)胞“自殺”，對研究治療癌癥方法有重要幫助。從1996年他建立起自己的研究室后，他的論文成果在8年間被其他科學(xué)家引用超過了15000次。（一）凋亡發(fā)生的形態(tài)變化

1.凋亡的起始：

細(xì)胞膜表面微絨毛和細(xì)胞間連接的減少、消失，但細(xì)胞膜保持完整，未失去通透性；

細(xì)胞質(zhì)濃縮、細(xì)胞器改變（細(xì)胞脫水、細(xì)胞質(zhì)濃縮、細(xì)胞體積縮小、核糖體、線粒體聚集、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)排列紊亂）；

染色質(zhì)固縮。二、細(xì)胞凋亡

2.凋亡小體的形成：

當(dāng)?shù)蛲黾?xì)胞核染色質(zhì)裂解形成大小不等的碎片后，細(xì)胞膜皺縮，整個細(xì)胞經(jīng)過類似胞吐的方式，形成一些大、小不等的，由細(xì)胞膜包裹的、表面光滑的球形小體，稱為凋亡小體（apoptosisbody）。

凋亡小體是判斷細(xì)胞凋亡的主要形態(tài)結(jié)構(gòu)之一。（一）凋亡發(fā)生的的形態(tài)變化二、細(xì)胞凋亡

3.凋亡小體逐漸被鄰近的細(xì)胞所吞噬并消化

（一）凋亡發(fā)生的的形態(tài)變化二、細(xì)胞凋亡

圖：凋亡的形態(tài)變化碎裂1、胞漿內(nèi)Ca2+濃度增加；2、細(xì)胞內(nèi)活性氧增加；3、核酸內(nèi)切酶活化、DNA斷裂，電泳后呈梯狀（DNAladder）。（二）凋亡發(fā)生的的生化變化二、細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別————————————————————————————————————————————————————————————壞死凋亡1.性質(zhì)2.誘導(dǎo)因素強烈刺激，隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生3.生化特點4.形態(tài)變化6.DNA電泳5.炎癥反應(yīng)7.凋亡小體8.基因調(diào)控被動過程，無新蛋白合成，不耗能主動過程，有新蛋白合成，耗能細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、細(xì)胞腫脹胞膜及細(xì)胞器相對完整細(xì)胞皺縮，核固縮彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀DNA片段化（180-200bp），電泳呈“梯”狀條帶溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體相對完整，局部無炎癥反應(yīng)有病理性，非特異性生理性或病理性，特異性無有無Caspase家族Apoptosisiscarriedoutbyaproteolyticsystem—

caspase

Whycalledcaspase?Activesite:CysteineCleavagesite:Asparaticacid

天冬氨酸特異性的半光氨酸蛋白水解酶CysteineAsparaticacidspecificprotease使抑制凋亡因子失活，如CAD/ICAD破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如Lamina將調(diào)節(jié)區(qū)與催化區(qū)分離，使蛋白失活，如GelsolinCaspase如何殺死細(xì)胞？（三）細(xì)胞凋亡與醫(yī)學(xué)的關(guān)系1.凋亡的生理學(xué)意義

①去除不需要的結(jié)構(gòu)（蝌蚪發(fā)育、指端發(fā)育）；②控制細(xì)胞數(shù)目（神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育）；③去除有害細(xì)胞（癌細(xì)胞的清除）；④產(chǎn)生無細(xì)胞器的細(xì)胞（哺乳動物紅細(xì)胞等）；⑤細(xì)胞的自我保護(hù)作用（病毒侵入細(xì)胞啟動凋亡）。1、凋亡的生理學(xué)意義2、細(xì)胞凋亡與疾病的關(guān)系（1）細(xì)胞過度凋亡，導(dǎo)致心血管疾?。?/p>

（2）細(xì)胞凋亡受阻，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；（3）細(xì)胞凋亡過渡或不足導(dǎo)致自身免疫病；（4）神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變。（三）細(xì)胞凋亡與醫(yī)學(xué)的關(guān)系小結(jié)掌握：細(xì)胞的壽命（Hayflick界限）；細(xì)胞衰老的概念和特征；細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡的概念、特征、區(qū)別；熟悉：細(xì)胞衰老的機(jī)制了解：細(xì)胞凋亡的影響因素、細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，細(xì)胞凋亡與醫(yī)學(xué)。練習(xí)題名詞解釋：

Hayflick界限、細(xì)胞衰老、細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡問答題：1、細(xì)胞衰老有哪些特征？2、細(xì)胞凋亡的基本過程？3、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的主要特征比較。4、細(xì)胞衰老的機(jī)制有哪些，其要觀點是什么？（4種）

凋亡細(xì)胞染色質(zhì)DNA斷片大小有規(guī)律，即都為180-200bp正倍數(shù)的寡核苷酸片