FOLFOX4方案治療肝癌的進展

FOLFOX4方案治療肝癌的進展肖瀟(綜述);陳東風(審校)【期刊名稱】《重慶醫(yī)學》【年(卷)，期】2016(000)001【總頁數(shù)】3頁(P120-122)【關鍵詞】肝腫瘤;藥物療法;FOLFOX4;綜述【作者】肖瀟(綜述);陳東風(審校)【作者單位】第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶400042;第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶400042【正文語種】中文【中圖分類】R735?綜述?肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌(primarylivercancer,PLC)和繼發(fā)性肝癌(secondarylivercancer,SLC)兩種。我國是全球肝癌發(fā)病率和病死率最高的國家，發(fā)病人數(shù)占全球50%以上，肝癌相關死亡率占45%，居全球第一［1］。針對PLC,手術是首選的治療方式，但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時，已失去手術時機［2］。而對于PLC患者，一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移已屬晚期，手術切除難以實施，對于PLC患者經(jīng)皮肝動脈化學治療栓塞(TACE)、射頻消融(RFA)及中醫(yī)藥治療等手段的應用可提高患者的生存率，改善生活質(zhì)量有一定幫助，但是遠期療效依然得不到肯定［3］。近年來，多個中心的多項研究結(jié)果表明，手術前的新輔助化學治療和術后的系統(tǒng)化學治療可以較大地提高根治性切除率，減少復發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長患者生存期，目前已廣泛應用于臨床。然而全球范圍內(nèi)目前都沒有公認的標準化學治療藥物和方案。近年來，以奧沙利鉑(OXA)為主的聯(lián)合化學治療方法在臨床上越來越受到關注，2010年美國臨床腫瘤學(ASCO)會議上公布的多柔比星系統(tǒng)化學治療(EACH)B期研究結(jié)果首次證明，F(xiàn)OLFOX4化學治療方案可以為晚期肝癌患者帶來病情局部控制和生存獲益。FOLFOX4方案有望在未來的肝癌治療中，成為主流的一線化學治療方案。為了進一步全面把握FOLFOX4在肝癌治療中的作用效果，現(xiàn)將近年來FOLFOX4化學治療方案應用于肝癌治療的相關研究作一綜述。早在20世紀50年代，系統(tǒng)化學治療就開始用于多種腫瘤的治療，并逐漸成為臨床常用的姑息治療手段，在肝癌中的治療效果也逐漸得到認可。既往的系統(tǒng)化學治療中，鉑類、氟尿嘧啶類和蒽環(huán)類藥物最為重要，其中順鉑(PDD)、5-氟尿嘧啶(5-FU)和阿霉素(DOX)是最為常用的3種藥物，可以單獨應用，也常相互組合或與其他藥物組成不同方案聯(lián)合使用。但對于晚期肝癌尤其是合并活動性肝炎或肝硬化的患者，三者均有明顯毒性，嚴重影響了臨床應用和治療獲益；特別是對于心、肝、腎功能不全的患者，其應用更是受到明顯限制［4］。OXA的問世和廣泛應用使得消化道腫瘤的化學治療發(fā)展有了長足的進步，目前已經(jīng)成為胃腸癌治療的重要藥物，因此，也啟發(fā)和推動了OXA用于肝癌化學治療的研究。近年來多項實驗研究均表明，OXA對肝癌細胞系的增殖有著明顯的抑制作用，其機制可能是通過誘導凋亡相關基因表達發(fā)揮作用。OXA還可以與復方苦參注射液、通關藤注射液等多種重要制劑聯(lián)用來提高自身的抗腫瘤作用［5-8］。因此選擇含OXA方案治療晚期肝癌可能是一個不錯的選擇。在此基礎上，OXA聯(lián)合5-FU和亞葉酸鈣(LV)組成FOLFOX4方案是近年開始應用于臨床的系統(tǒng)化學治療方案，因三者之間具有協(xié)同增效的作用，治療大腸癌時就取得了令人鼓舞的療效，后來發(fā)現(xiàn)這一方案在治療肝癌方面療效也較為顯著。FOLFOX4方案具體方法：OXA85mg/m2靜脈滴注2h,第1天；LV200mg/m2靜脈滴注；5-FU400mg/m2靜脈滴注22h，第1、2天；5-FU600mg/m2注脈泵注，第1、2天，每2周重復1次。該方案結(jié)合了5-FU先靜脈推注后持續(xù)輸注能夠維持較高血藥濃度的優(yōu)點和與OXA聯(lián)用協(xié)同增效的優(yōu)點，并且雙周療法提高了劑量強度，可抑制對化學治療耐藥的腫瘤細胞的繁殖，提高了有效率和生存時間［9］。2005年，秦叔逵等［10］首次在國內(nèi)報道FOLFOX4方案治療中晚期肝癌療效較好,安全性較高，毒副反應相對較輕，患者易于耐受。在此基礎上，該研究小組繼續(xù)組織開展了一項FOLFOX4方案治療晚期肝癌的開放、單臂、國內(nèi)多中心的口期臨床研究［11］,療效評價顯示疾病控制率(DCR)高達57.7%。之后，該研究小組又牽頭開展了一項隨機對照的國際多中心山期臨床研究［12］,對比FOLFOX4與單藥DOX用于不適于手術或局部治療的晚期肝細胞癌(HCC)患者姑息性化學治療的療效，兩者相比較，F(xiàn)OLFOX4方案的中位生存時間(mOS)、中位無進展生存期(mPFS)、總有效率(RR)、疾病控制率(DCR)等評價指標均顯示出FOLFOX4方案具有明顯的優(yōu)勢。之后，多個研究小組針對FOLFOX4治療PLC進行了跟進研究。2011年龔新雷等［13］開展了前瞻性、單臂、開放性、多中心的口期臨床研究，應用FOLFOX4方案對22例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移不可切除的PLC患者進行化學治療，結(jié)果依然顯示該方案具有較好的客觀療效和一定的生存獲益。2013年Qin等［14］的一項臨床B研究表明，F(xiàn)OLFOX4方案或可為亞洲肝癌患者帶來臨床獲益。2013年楊柳青等［15］報道了歷時8年77例中晚期PLC患者接受FOLFOX4方案的系統(tǒng)化學治療，觀察疾病進展時間(TTP)和總生存時間(OS)，結(jié)果顯示FOLFOX4對中晚期PLC患者具有良好的病情控制和生存獲益，且不良反應較輕。2014年王峰等［16］的一項回顧性分析表明，對于索拉非尼耐藥的晚期PLC患者，F(xiàn)OLFOX4或XELOX方案具有一定療效，毒副反應可以耐受，值得進一步研究。也有研究證實，F(xiàn)OLFOX4與其他抗癌藥物聯(lián)合使用，可以進一步提高FOLFOX4方案的療效。2012年程宏文等［17］采用艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4全身化學治療，結(jié)果顯示與單純FOLFOX4方案的對照組相比，聯(lián)合治療組的療效較好，且可減輕不良反應，提高機體的免疫功能，改善患者生存質(zhì)量。FOLFOX4方案用于PLC術后輔助化學治療，效果也較為滿意。2011年陳捷等［18］回顧分析了115例PLC患者，采用根治性切除術聯(lián)合FOLFOX4化學治療的27例，與單純行根治性切除的88例患者相比，前者聯(lián)合治療的腫瘤復發(fā)時間中位數(shù)(TTR)明顯降低，1、2、3、5年總體生存率明顯改善。2012年李科等［19］開展的術后聯(lián)合FOLFOX4輔助化學治療的前瞻性隨機對照研究顯示PLC根治術后行FOLFOX4方案輔助化學治療能降低復發(fā)率，延長生存時間。不僅如此，F(xiàn)OLFOX4在聯(lián)合介入治療PLC時，也體現(xiàn)出了較好的療效。2013年丁德權等［20］比較了FOLFOX4方案聯(lián)合TACE治療與FOLFOX4單獨靜脈化學治療的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合方案在1年生存率、TTP方面改善更為明顯，而兩者的毒副反應均較輕且可以治療和改善。2014年李東升等［21］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于腫瘤直徑為3~5cm的多個病灶結(jié)節(jié)合并門脈癌栓的PLC患者,FOLFOX4方案化學治療聯(lián)合RFA治療的療效優(yōu)于單純RFA。2012年李斯銳等［22］的一項回顧性分析表明，內(nèi)支架植入聯(lián)合FOLFOX4方案治療肝癌并下腔靜脈及右心房癌栓，有效且安全。據(jù)此，F(xiàn)OLFOX4方案為主的系統(tǒng)化學治療已被中華醫(yī)學會，中國抗癌學會肝癌專業(yè)委員會和中國臨床腫瘤學會(CSCO)共同制訂的《中國原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療專家共識》和國家衛(wèi)生部頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》所認可并收錄，推薦用于治療國人晚期PLC。有研究顯示，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)手術治療后5年生存率可達25%~40%，未經(jīng)手術治療者僅為0~5%［23］。然而，僅有10%~20%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者適合進行根治性手術切除，大多數(shù)患者由于多方面原因，難以行手術切除。但輔助化學治療可降低復發(fā)率，提高手術有效率。通過輔助化學治療縮小轉(zhuǎn)移病灶后，可提高腫瘤手術完全切除率，延長患者生存期。FOLFOX4在提高腫瘤切除率，提高患者生存期上也具有一定的優(yōu)勢。2011年白東曉等［24］對116例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者新輔助化學治療的臨床資料進行回顧性總結(jié)分析，客觀有效率(ORR)達到45.7%，OS達29.2個月。2012年孫晴等［25］通過比較FOLFOX4方案和FOLFIRI方案，發(fā)現(xiàn)兩者在用于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者時，均可一定程度提高患者PFS、OS和手術根治性切除率(RO)，而前者效果優(yōu)于后者。更多的研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用分子靶向治療，可進一步提高FOLFOX4的化學治療效果。2008年Fisher等［26］報道45例未經(jīng)化學治療的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行吉非替尼聯(lián)合FOLFOX4方案治療，有效率達72%，中位總生存期20.5個月，中位無進展生存期9.3個月，同時其毒副反應也明顯降低。2010年張益軍等［27］將同樣具有抗癌作用的亞碑酸與FOLFOX4聯(lián)用進行常規(guī)化學治療，發(fā)現(xiàn)可以取得較好的療效，亞碑酸不會增加常規(guī)化學治療的毒副反應。2013年張斌等［28］通過采用FOLFOX4方案聯(lián)合利妥昔單抗輔助治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的18例患者，發(fā)現(xiàn)該方案安全有效，能夠提高手術切除率，延長生存期，其中OS為30.4個月，PFS為21.2個月。不僅如此，F(xiàn)OLFOX4在介入治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中也顯示出了較好的療效。2007年馬建倉等［10］經(jīng)肝動脈灌注并同時全身應用FOLFOX4藥物治療20例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果表明聯(lián)合灌注與單純使用FOLFOX4相比，可以顯著提高患者的近期療效。同樣，Ohnishi等［29］聯(lián)合應用肝動脈灌注及FOLFOX4對根治性切除術后的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行化學治療，通過6~8個周期的療程，可為患者提供較好的生存獲益。2012年Guan等［30］的研究也證實，肝動脈灌注聯(lián)合FOLFOX4化學治療對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療是有效而安全的。綜上所述，以OXA為主的FOLFOX4方案，結(jié)合了3種常用抗癌藥物的優(yōu)點，具有協(xié)同增效的作用，不僅是腸道腫瘤的一線化學治療方案，其在肝癌中的應用療效也逐漸得到大家的肯定。晚期肝癌患者，其手術切除難度非常大，遠期療效不理想，F(xiàn)OLFOX4方案的出現(xiàn)，讓制訂標準化的肝癌化學治療方案成為可能。該方案不僅可以應用于肝癌的單純系統(tǒng)化學治療，也能用于術前、術后輔助化學治療，還能聯(lián)合TACE、分子靶向治療等其他治療方法一起使用，增強治療的綜合效果。作者認為，隨著肝癌的診斷水平不斷提高和對FOLFOX4方案的進一步優(yōu)化改進，其在治療肝癌中的應用會越來越廣，療效也將更加顯著。參考文獻吳力樂，苗雄鷹，文宇.肝癌輔助化療的研究[J].中南藥學,2009,7(2):129-131.中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(11):1141-1159.李華,李宇飛.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的研究進展[J].世界華人消化雜志,2012,20(36):3754-3760.楊朝旭，秦叔逵.奧沙利鉑治療原發(fā)性肝癌的臨床研究進展[J].臨床腫瘤學雜志,2010,15(9):845-855.WangZ,ZhouJ,FanJ,etal.Oxaliplatininducesapoptosisinhepatocellularcarcinomacellsandinhibitstumorgrowth[J].ExpertOpinInvestigDrugs,2009,18(11):1595-1604.孫新臣，錢曉萍,劉寶瑞，等.小劑量奧沙利鉑抗腫瘤血管生成作用的體內(nèi)實驗研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2009,13(2):33-36.華海清，姜子瑜,楊愛珍，等.復方苦參注射液聯(lián)合奧沙利鉑對人肝癌細胞株SMMC-7721增殖與凋亡的影響[J].臨床腫瘤學雜志,2010,15(1):10-15.錢軍.通關藤注射液聯(lián)合鉑類藥物治療原發(fā)性肝癌的實驗研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2009.秦叔逵，吳窮.肝細胞癌系統(tǒng)治療的進步[J].中國處方藥，2013,11(5):29-33.秦叔逵，曹夢苒，錢軍.奧沙利鉑為主的FOLFOX4方案治療晚期原發(fā)性肝癌[J].臨床腫瘤學雜志，2005,10(1):58-60.QinSK,WangYJ,WuQ,etal.PreliminaryresultsofaphaseIItrialofFOLFOX4regimeninChinesepatientswithunresectableprimarylivercancer[J].JClinOncol,2006,24(18Suppl):14065.QinSK,BaiY,SunY,etal.PhaseIEstudyofoxaliplatinplus5-fluorouracil/leucovorin(FOLFOX4)versusdoxorubicinaspalliativesystemicchemotherapyinadvancedHCCinAsianpts[J].JClinOncol,2010,28(15Suppl):S4008.龔新雷，秦叔奎，王雅潔，等.FOLFOX4方案治療晚期肝細胞癌的多中心2期臨床研究[J].中國新藥雜志,2011,20(17):1673-1677.QinS,BaiY,LimL,etal.Randomized,multicenter,open-labelstudyofoxaliplatinplusfluorouracil/leucovorinversusdoxorubicinaspalliativechemotherapyinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomafromAsia[J].JClinOncol,2013,31(28):3501-3508.楊柳青，秦叔奎，趙寧莉，等.FOLFOX4方案治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志,2013,18(2):108-113.王峰，秦叔奎，華海清，等.含奧沙利鉑化療方案對索拉非尼耐藥的晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志,2013,19(3):226-230.程宏文，駱明蓮，江濤，等.艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4化療治療原發(fā)性肝癌療交攵觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2012,20(4):777-779.[18]陳捷,陳濤,劉建平，等.肝細胞癌根治性切除術后FOLFOX4輔助化療的效果研究[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2011,11(2):93-97.李科,馬國安，孔軼.原發(fā)性肝癌術后FOLFOX4方案輔助化療的臨床分析[J].臨床應用研究論著,2012,19(17):1347-1349.丁德權，曹齊生，何昌霞，等.中晚期原發(fā)性肝癌TACE治療和FOLFOX4方案化療療效分析[J].安徽醫(yī)藥，2013,17(8):1388-1391.李東升，吳光興，陳德雄，等.FOLFOX4方案化療聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌[J].中國實用醫(yī)藥，2014,9(15):13-15.李斯銳，吳寧，林?；?內(nèi)支架置入聯(lián)合FOLFOX-4方案治療肝癌并下腔靜脈及右心房癌栓6例[J].世界華人消化雜志，2012,20(15):1354-1358.JuezI,RubioC,FiguerasJ.Mutidisciplinaryapproschofcolorectallivermetastases[J].ClinTranslOncol,2011,12(10):721-727.白東曉，李保中,肖建安，等.FOLFOX化療在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術治療中的臨床分析[J].醫(yī)藥論壇雜志，2011,32(8):92-94.孫晴,李德川.奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣用于不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術前化療的比較[J].實用腫瘤學雜志，2012，