藥動-2016-第8章5板單室模型

第八章單室模黃桂: 藥物動力學(xué)中的給藥途也稱藥動 理要有三大類：靜脈注射數(shù)學(xué)

過各種途徑 即ADME過程的量-時”變化或“血藥濃度經(jīng)時變化的動態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科★★Zeroorder★Firstorder★Capacitylimited=nonlineardc KmCdXkXdXkXXTheThepharmacokinetic1.rateconstant（ka、kke、k12k21k10k0kr、kb,etal)（速度常數(shù)，用于描述不同的轉(zhuǎn)運過程2.Biologicalhalf-3.ApparentVolumeofdistribution（Vd\Vβ\Vc\Vp4.Totalbodyclearance(TBCLor5.Steady-stateplasmaC6.Averagesteady-stateplasmaC7.Bioavailability(Fabs%andFrel%X08.First-pastX09.Loading 10.fss)達坪分SingleCompartmentSingleCompartment機體給藥后藥物立即分布到全身各組織、 和體液中并在體內(nèi)迅速達到動態(tài)平衡，此時整個機體可視為一個隔室，稱為單室模型或一室模型。§1單室模型靜脈注射給藥§2給藥靜§3單室模型靜脈注射給IntravenousinjectionofCompartment單室模型靜脈注射給藥藥物動力學(xué)參數(shù)二、尿藥濃度的經(jīng)時變（一）速率（二）虧量（三）腎清除一、血藥濃度的經(jīng)時變 （（一）模型的建符合單室模型特征的藥物，按靜脈注射途徑給藥，必須備以下三個特點①靜脈注射給藥，藥物直接進入血管，很快分布到機體各個組織、和體液中（沒有吸收過程，分布迅速完成，時間忽略）；②藥物在體內(nèi)(ADME)過程基本上只有消除過程③藥物的消除速率與體內(nèi)該時的藥物量（或藥物濃度）成比關(guān)單室模型單室模型靜脈注射給藥模型體kdxkxkdxkxXX0—給藥劑量X—體內(nèi)藥物量C--體內(nèi)藥物濃度V—表觀分布容積；K—一級消除速度常dx/dt-體內(nèi)藥物的消除速率負號表示體內(nèi)藥量隨時間延長不斷減（二） （二）dxdxkxdxkdtdxkdtx

lnxkt分常Aln0將（5）式代入（4）式，得0K為一級消除速度常X0為給藥

xxektlglgxktlg0CCCekt0VCCVCCVxxekt0取以10的對

取自然對

CCekt0含義：單室模型、靜脈注射給藥、體內(nèi)藥物濃度與時間的函數(shù)關(guān)系。K為一級消除速度CCekt0圖1.單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲（三）（三）藥物動力學(xué)參數(shù)的計1.消除速度常數(shù)K和初始血藥濃度C0的求采用作圖法和線性回歸法求基本藥物動力學(xué)參數(shù)和C0①作圖法靜脈注射某藥，測得不同時間的血藥濃度（n＝12、3、4……）。列表如下t(時間 ktlog0根據(jù)上式，以lgC對t作圖，可得一條直線直線的斜率(b)為：b=-截距(a)為：logC0用作圖法根據(jù)直線斜率可求得：k=-根據(jù)截距可求得：C0=log-1a斜率b和截距a，根據(jù)斜率和截距求k和C0。方法下YbXloglogCk0即：Y=logC；X=t；b為斜率；a為截nb

i

1(

nni

a1

nn

1

ti n

根據(jù)實驗實測數(shù)據(jù)，列表求出iiiiit;t2;Y;tiiiii0代入上式，求a和b；再根據(jù)下式求k和C00k

log1t1/kt1/k21/ln0tlnCln0k C)ln1/生物半衰期174頁表：經(jīng)過7個半衰期消除2． 2．VXVX0C（3）體內(nèi)總清除率ClCldx/dtCCx0AUC0（4）血藥濃度-時間曲線下面積積分法0積分法00Cdtkt0C0C.(ek0k0)AUCCkX梯形法AUC0AUC0tAUCt梯形法(CC12(tt)(CC23(tt)(CC342212322(tt43..........（Cn-1Cn)2n)AUCAUCtkiv梯形法求AUC課后 例題8-1和8-2（p175-1.尿藥排泄速率與時間的關(guān)系（速率法2.尿藥排泄量與時間的關(guān)系（虧量法3.腎清除率血藥濃度法是藥物動力學(xué)研究及計算動力學(xué)參的主要方法，當(dāng)血藥濃度測定存 時，如 ①血藥濃度低，難以準(zhǔn)確測定②血漿成分對藥物測定③多次采血 有損傷，患者依從性差 ①大部分藥物 從尿中排泄（速率法（速率法理論依理論依和ke式中：dx式中：dxu/dt：藥物經(jīng)腎排泄的速率x：t時間體內(nèi)的藥物dx0xxdx0kekxekt dXu ktlogke0 k 即log即logXu ktclogk ktclogk Xu

Xu

Xu1tt2 t2c2以lo△Xu△→作圖，可以得到一條直線，通過直線的斜率可求得消除速度常數(shù)，通過截距可k。2.理論上的dXu/d應(yīng)為是不容易或不可能測出的，在實際工作中只能在某段間隔時間“t1—t2內(nèi)收集尿液，以該段時間內(nèi)的原型藥物量“xu2-xu1即△Xu，除以該段集尿時間△t個平均尿藥速度“△xu/△t”已經(jīng)有人證明，“t1—t2”該集尿期之內(nèi)的中點時間“tc”的瞬時尿藥速率“dxu/dt”與該段時間3以“△xu/△t→tc”作圖時，實驗數(shù)據(jù)點常2.（虧量法2.（虧量法理論理論依kekX式中：dx式中：dxu/dt：藥物經(jīng)腎排泄的速率x：t時間體內(nèi)的藥物0xxekt0

ke

xekt00

xektdt0含義：單室模型、靜脈注射給藥0t時間尿中原型藥物量與時間函數(shù)關(guān)系k kt

K為一級消除速度dxdxdxukekt

k

(1

Ke為一級腎排泄速度常數(shù)X0為給藥劑量Xu為t時間尿中原型藥物xkxku k(1)當(dāng)t→∞xkeX0ukux)kuekeuulog(xx)uuktlogkek對時

t回歸此式含義：單室模型、靜脈注射給藥尿中原型藥物的虧量與時間的函數(shù)關(guān)系

通過斜率求通過截距求keX為尿中原型藥物總量Xuuu(XXuu

為虧量第一、虧量法的優(yōu)點虧量法作圖時，對誤差因素不甚敏感，試驗數(shù)據(jù)點比較規(guī)則，偏離直線不遠，易作圖，求得的較尿藥排泄速度法。樣，對t1/2很長的藥物來說，采用該法比 這是虧量法應(yīng)用上的局限性3.尿藥排泄速度法的優(yōu)點：尿藥排泄速度法集尿時間只需34個t1/2，且作圖確定一個較易為受試者所接受以“△xu/△t→tc”作圖時，實驗數(shù)據(jù)點常會出例題例2.給患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量123468例1.例2 175-176頁例2.某單室模型藥物200mg給某患者靜注后，下，試求該藥的k、t1/2和ke值012360例題3、例題 180-181頁例題5 182頁 dXuC Ck腎清除率（renalclearance,Clr）系指單位時間內(nèi)腎將相當(dāng)于多少體積血漿中的藥物全部清除。單位為ml/min藥物的腎清除率不超過腎血流量即腎清除率為腎排泄速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積 藥物在體內(nèi)的總清除率等于體內(nèi) 清除率之和在實際工作中，可用下式求清除r XuCkeeCe其中：Ce為積尿中間時間te所對應(yīng)的濃度例題8-4：某藥0-0.5h內(nèi)從尿中排出的藥量為37.5mg，0.25h時血藥濃度為10μg/ml，求該藥的腎清除率Clr例題8-5：某藥物靜脈注射200mg得平均尿藥排泄速率與中點時間的關(guān)系式為：logXulogXu 0.0299tc求該藥的t1/2,ke,Clr及80h 靜靜單室模型靜脈滴注給IntervenousdropofSingleCompartment一、血藥濃度的經(jīng)時變 靜式。單室模型藥物以靜脈滴注方式進入體內(nèi)，滴注正在進行時，體內(nèi)除有消除過程外，同時存在一個恒速滴注的過程；當(dāng)?shù)巫⑼瓿珊?，體內(nèi)只有消除過程。單室模型藥物，按靜脈滴注途徑給藥，包括兩個方面：一 k體k體靜kk0—零級靜脈滴注速度根據(jù)模型可以寫出微分方程式dX dX kdt0k dX kdtXk0k dX kdtXk0kln(Xln(Xk0)ktlnkXk i.ektkXXk0i.ektkXXk0(1ektkCk (1ektkV靜1.穩(wěn)態(tài)血藥濃在靜脈滴注給藥時，隨著時間t不斷增加，血藥濃度逐漸趨向一個穩(wěn)定狀態(tài)，當(dāng)t→∞時，血藥濃度將達到一個恒定水平，此時的血藥濃度值稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady1.穩(wěn)態(tài)血藥濃CCk (1ektkVCssk0kV2.達穩(wěn)態(tài)所需時間（達坪分?jǐn)?shù)與半衰期的關(guān)系達坪分?jǐn)?shù)（fs）：體內(nèi)任一時間的血藥濃度與坪濃度的比值即為達坪分?jǐn)?shù)。用公式表示：kV k0kV1ektssCCssf(1ektk0由上式可知，在相同的滴注時間內(nèi)，消除速度越大，達坪分?jǐn)?shù)越快速趨近于1 靜如圖：CSS與k0成正圖kt 2/1kt 2/1693..ktfss 1ffss 10.693nn3.32lg(1fss 例題8-7、8-8和8-靜靜 式而消除，此時，血藥濃度的變化情況相當(dāng)于快速靜脈注射后血藥濃度的變化。體內(nèi)血藥濃度經(jīng)時過程的方程式仍為C=C0e-kt這種形式，但其中的符號有所不同?，F(xiàn)分述如下CTCTCktk0ssektk1dCdtkCTdCdtkCTloglogC k2.30t'logkk靜上式中t’為滴注結(jié)束后的時間，T為滴注的時間，C為達穩(wěn)態(tài)停止滴注給藥后時間t’時的血藥濃度；以logCT→t’回歸，通過斜率和截距可求出藥動學(xué)從直線的截距l(xiāng)og(k0/kV)，可以求出VlogClogCk2.30t'logk (1ekTk2靜Ckk(1ekT)eCkk(1ekT)ekt靜靜可以得到一條直線（見下圖），從直線的斜率若K0、K、Css已知，則從直線的截距可求出表靜

止滴 靜靜XTheconceptofprimingdose： X在臨床用藥的實踐中，為了使血藥濃度迅速達或接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，快速發(fā)揮療效，在靜注開始時，需要靜脈注射一個首次劑量，或稱為X0。如靜脈注射負荷劑量，同時以某恒速k靜脈XXX*0k0(1ektk靜脈注射過靜脈滴注過X*0sV如期望體內(nèi)血藥濃度在靜脈滴注期間始終X*0sVk01k011ektk01k011ekt 靜靜1.某一單室模型藥物，生物半衰期為5h注達穩(wěn)態(tài)血藥濃度得95%，需要多少時（2．普魯卡因治療所需的血藥濃度為4～8μ/m。已知V=2L/kgt3.5h,對一位體重為50kg的患者，以每分鐘20mg的速度靜脈滴注，問滴注時間以不超過多少為宜？又至少滴多久？（靜3．安定治療癲癇發(fā)作所需血藥濃度為0.5~2.5μg/ml，已知表觀分布容積V=60L，半衰期t1/2=55h。今對一患者，先靜脈注射10mg，半小時后以每小時10mg速度滴注，試問經(jīng)2.5h是否達到治療所需要的（184-188頁其他例184-188頁 單室模型血管外給OutsidebloodvesselofSingleCompartment（（一）模型的粘膜給藥等。藥物逐漸進入血液循環(huán)，而靜脈給藥，藥物幾乎同時進入血液循環(huán)。這種模型稱之為一級吸收模型。 藥F藥Fk吸收部位 體內(nèi)kka—一級吸收速度K—一級消除速度常數(shù)Xa—t時間吸收部位藥物量；X—體內(nèi)tC--體內(nèi)t時間的藥物濃度；V—表觀分布容積Xa—給藥量F—生物利用（二）（二）吸收部位和體內(nèi)藥物變化速度的微分方程式如下xaxxaxat0吸收部dt0當(dāng)t=0式，吸收部位的藥物量Xa=X，0

kaxa dxdxkxkxdt dxdtdxdtkxkxka 此式為一階線性非齊次微分方一階線性非齊次微分方程的通解公式為yC.eP(x)dx

eP(x)dx.Q(x)eP(x)dx.dx在滿足初始條件t=0，X=0xkax0kxkax0ka(ektekat血管外給藥，存在首過效應(yīng)，實際上x與t的關(guān)系如下兩邊均除以V，得C與tC FkaXV(kak

(ekt

ekat A(

kt

ekatXXFkaXk (ekt ekat含義：單室模型、血管外給藥、體內(nèi)藥物量（血藥濃度）與時間的函數(shù)關(guān)系。 189頁例題8-15峰濃吸收消除達峰圖（三）（三）達峰時（tmax）與峰濃度濃度與時間的關(guān)系為單峰曲線，見下圖，公式如下：CCFkaXV(kak(ektekatCFkCFkax0V(kakektFkax0V(kakekadCdt Fkk ektdCdt Fkk ekt Fk2a ekaV(kakV(kakkkektma kaekatmakekektma kaekatma即 akkektekatmax上式兩邊取對數(shù)得2.3032.303logkak a＆tk lnkaa含義：單室模型、血管外給藥、達峰時的計算公ka為一級吸收速度常數(shù)；k為一級消除速度常數(shù)峰濃度公式的由來 a akkektmaxekatmaxekatmaxkektmaxkaCkaFXV(kkekatmaxakaFX kakektmaxV(kka整理得：Cmax

V

ektmCCFX0ektmV或CFX0(kkVk)aa含義：單室模型、血管外給藥、峰濃度的計算公式。含義：單室模型、血管外給藥、峰濃度的計算公式。：生物利用度；表觀分布容積；0：給藥劑量；ka為一級吸收速度常數(shù)；k為一級消除速度常數(shù)。血藥濃度-時間曲線下梯梯形AAUC0AUC0tAUCtnCi1Ci[t2i1t]Cknii積分AUC0積分

CdktdtktdtAktdtAekt因為

A(ekt

eka

)dt

Aektdt0

AekatdtAeAekatdtAekatdtAAUAUC0FXkV2．殘數(shù)法求參數(shù)k和 2．殘數(shù)法求參數(shù)k和削去法法。在單室模型或雙室模型中均普遍應(yīng)用用“殘數(shù)法出各指數(shù)項的參數(shù)。與ka的方法如下：設(shè)CA設(shè)CA(ektekat即AFkaXV(kak假設(shè)ka>>k，當(dāng)t充分大時，e-kat首先趨向于零，CCAeklgClgCk2.30tlg以血藥濃度的對數(shù)對時間作圖得二項指數(shù)曲線，其尾端為一條直線，直線的斜率為-k/2.303，該直線外推至零時間的截距為lgAlgA

kaFX（見下圖

V(kak

ka=-圖CCA(ektekatAektCAeka殘度AektCC Aeka移項假 lglgrk2.303tlg在“血藥濃度-時間”半對數(shù)圖上，可以很方便地將血藥濃度半對數(shù)曲線尾端的直線部分，外推至與縱軸相交，用外推線上血藥濃度值減去吸收相中同一時間上的實測濃度，得到一系列殘數(shù)濃度值，即然后同一半對數(shù)坐標(biāo)中，以lgCr-t作圖，得到另一條直線．即殘數(shù)線，從該直線的斜率即可求出ka值。“殘數(shù)法”在藥物動力學(xué)參數(shù)的求算中是非常重要的，凡多項指數(shù)式中有關(guān)參數(shù)均可用此法求出，為便于掌握，將此法操作步驟總結(jié)如下：作lgC-t圖用消除相(曲線尾段)幾個點作直線求將直線外推得外推線，求吸收相各時間C1，C2，C3，……在外線相應(yīng)處的外推濃度C1外，C2外，C3外……；外推濃度－實測濃度=作lgCr→t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線斜率求ka需要注意

1.應(yīng)用殘數(shù)法，必須是在a≥k的情況下，這符合大多數(shù)藥物。2.一般藥物制劑t1/2(k)總是小于t1/2，但緩釋劑型除外。若出現(xiàn)k>ka的情況，通過殘數(shù)法先求的是a，作殘數(shù)得出的是k3.為了保證殘數(shù)線能作出，必須在吸收相內(nèi)多次取樣。否則，殘數(shù)值誤差太大，一般以不少于3點為宜；在ka≥k的前提下，取樣時間tekat→。3．Wanger-Nelson法求參數(shù)3．Wanger-Nelson法求參數(shù)一級動力學(xué)過程，若藥物的吸收過程為零級或Wanger-Nelson法（W-N法）適合于單室Loo-Rigelman法（L-R法）適合于雙室模（4）計算ti時間點的藥物吸收分?jǐn)?shù)（（Xi(XCk ti