統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用教材課件

統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)

質(zhì)量管理中的應(yīng)用高閃2016.07月統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)

質(zhì)量管理中的應(yīng)用高閃21統(tǒng)計(jì)工藝控制統(tǒng)計(jì)工藝控制是“質(zhì)量源于生產(chǎn)”階段常用的質(zhì)量管理方法。生產(chǎn)過(guò)程中始終存在生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)，這些波動(dòng)可分為固有的自然波動(dòng)，和因物料不良、人員疏失、機(jī)械故障等引起的異常波動(dòng)。統(tǒng)計(jì)工藝控制的目的：確保生產(chǎn)過(guò)程持續(xù)穩(wěn)定、可預(yù)測(cè)。提高產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)能力，降低生產(chǎn)成本。區(qū)分產(chǎn)生波動(dòng)的原因（普通原因or特殊原因），作為采取措施的指南。統(tǒng)計(jì)工藝控制統(tǒng)計(jì)工藝控制是“質(zhì)量源于生產(chǎn)”階段常用的質(zhì)量管理2統(tǒng)計(jì)工藝控制方法控制圖過(guò)程能力分析統(tǒng)計(jì)工藝控制方法控制圖過(guò)程能力分析3CHAPTER01控制圖CHAPTER控制圖4控制圖原理依據(jù)正態(tài)分布的3σ原理構(gòu)造。假如一個(gè)統(tǒng)計(jì)量，如片重X（X1，X2……Xn）服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布，即X~（μ，σ2），μ為均值，σ為標(biāo)準(zhǔn)偏差。根據(jù)3σ原理，X落入μ±3σ區(qū)域的概率約為99.73%?？刂茍D原理依據(jù)正態(tài)分布的3σ原理構(gòu)造。5控制圖原理68.27%95.45%99.73%99.9937%99.99943%99.9999998%未考慮偏移的正態(tài)分布控制圖原理68.27%95.45%99.73%99.99376控制圖原理考慮偏移的正態(tài)分布規(guī)格中心分布中心1.5σ+/-3σ+/-6σ0ppm3.4ppm66800ppm3.4ppm控制圖原理考慮偏移的正態(tài)分布規(guī)格中心分布中心1.5σ+/-37常規(guī)控制圖的形成控制圖三條線：控制上限UCL

為μ+3σ，控制下限LCL為μ-3σ，中心線CL為μ常規(guī)控制圖的形成控制圖三條線：控制上限UCL為μ+3σ，控8控制圖的用途1.分析用控制圖和控制用控制圖是SPC控制的兩個(gè)階段，用于跟蹤工藝變化，并發(fā)現(xiàn)特殊原因。2.統(tǒng)計(jì)受控狀態(tài)：所有點(diǎn)在控制限內(nèi)并滿足判異規(guī)則。。分析用控制圖控制用控制圖連續(xù)采集多批數(shù)據(jù)（一般不少于25批），繪制控制圖計(jì)算控制限并分析工藝是否處于統(tǒng)計(jì)受控狀態(tài)。確認(rèn)工藝過(guò)程處于統(tǒng)計(jì)受控狀態(tài)時(shí)，將分析用控制圖的控制限延長(zhǎng)，轉(zhuǎn)化為“控制用控制圖”的控制限。控制圖的用途1.分析用控制圖和控制用控制圖是SPC控制的兩個(gè)9控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)較大工藝漂移（超過(guò)±3σ）或個(gè)別異常點(diǎn)常用的控制圖連續(xù)型、計(jì)量型數(shù)據(jù)類(lèi)型觀測(cè)參數(shù)樣本量統(tǒng)計(jì)分布Xbar-R一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指標(biāo)觀測(cè)值的均值和極差3≤n≤5正態(tài)分布Xbar-S一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指標(biāo)觀測(cè)值的均值和標(biāo)準(zhǔn)差n≥10正態(tài)分布I-MR一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指標(biāo)的單獨(dú)觀測(cè)值和移動(dòng)極差n=1正態(tài)分布Z-MR一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化的單個(gè)觀測(cè)值和移動(dòng)極差n=1正態(tài)分布控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)較大工藝漂移（超過(guò)±3σ）或個(gè)別異常點(diǎn)常用的控10控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)微小工藝漂移（＜1.5σ）常用的控制圖類(lèi)型觀測(cè)參數(shù)樣本量統(tǒng)計(jì)分布目的累積和CUSUM實(shí)時(shí)的趨勢(shì)分析一種時(shí)間加權(quán)類(lèi)型的顯示每個(gè)樣品值與目標(biāo)值的偏差的累積和的控制圖n≥1，每個(gè)子組樣本容量相等正態(tài)分布二項(xiàng)分布泊松分布1.對(duì)選定的CQA/CPP的預(yù)警2.用于檢測(cè)對(duì)目標(biāo)的微小偏離3.當(dāng)微小偏移發(fā)生時(shí)精確指出特殊時(shí)間指數(shù)加權(quán)移動(dòng)平均控制圖EWMA一種時(shí)間加權(quán)類(lèi)型的描述指數(shù)加權(quán)移動(dòng)平均的控制圖n≥1正態(tài)分布二項(xiàng)分布泊松分布常用于監(jiān)控已受控過(guò)程，以發(fā)現(xiàn)過(guò)程均值對(duì)目標(biāo)值的微小偏離控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)微小工藝漂移（＜1.5σ）常用的控制圖類(lèi)型觀測(cè)11控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)計(jì)數(shù)型變量、較大工藝漂移常用的控制圖類(lèi)型觀測(cè)參數(shù)樣本量統(tǒng)計(jì)分布p一次取樣得到的n個(gè)樣品中，不合格樣品百分比n＞1，樣本量可變二項(xiàng)分布，漸近正態(tài)分布np一次取樣得到的n個(gè)樣品中，不合格樣品數(shù)n＞1，樣本量固定二項(xiàng)分布，漸近正態(tài)分布c一次取樣得到的n個(gè)樣品中的缺陷個(gè)數(shù)，一個(gè)樣品可存在多個(gè)缺陷n＞1，樣本量固定泊松分布，漸近正態(tài)分布u單位樣本量的缺陷個(gè)數(shù)，一個(gè)樣品可存在多個(gè)缺陷n＞1，樣本量可變泊松分布，漸近正態(tài)分布控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)計(jì)數(shù)型變量、較大工藝漂移常用的控制圖類(lèi)型觀測(cè)參12控制圖的選擇方法連續(xù)型變量批次內(nèi)監(jiān)測(cè)，如批內(nèi)片重、硬度監(jiān)測(cè)連續(xù)型變量批次間監(jiān)測(cè)，如批間含量、溶出監(jiān)測(cè)X-R/X-S控制圖I-MRCuSumEWMA工藝CQA/CPP微小漂移的監(jiān)測(cè)p/npc/u包裝、外觀缺陷、微生物監(jiān)測(cè)、環(huán)境監(jiān)測(cè)控制圖的選擇方法連續(xù)型變量批次內(nèi)監(jiān)測(cè)，如批內(nèi)片重、硬度監(jiān)測(cè)連13020103統(tǒng)計(jì)→控制圖→子組的變量控制圖（Xbar-R/S）→單值的變量控制圖（I-MR/Z-MR）收集特性數(shù)據(jù)，輸入minitab輸入方式：所有數(shù)據(jù)處于單列或單行輸入變量和或子組數(shù)量

選擇判異規(guī)則制作控制圖020103統(tǒng)計(jì)→控制圖收集特性數(shù)據(jù)，輸入變量和或子組數(shù)量14統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用教材課件15膠囊重X-R控制圖輸入子組大?。╪＞1）選擇判異規(guī)則不同的輸入方式輸入變量膠囊重X-R控制圖輸入子組大小（n＞1）選擇判異規(guī)則不同的16制作控制圖050406輸入顯示的控制限選擇標(biāo)準(zhǔn)差的估計(jì)方法輸出不同的控制圖制作控制圖050406輸入顯示的控制限選擇標(biāo)準(zhǔn)差的估計(jì)方法輸17選擇標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)方法輸入顯示的σ倍數(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)方法輸入顯示的σ倍數(shù)1801Xbar-R控制圖01Xbar-R控制圖19

膠囊重處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！膠囊重處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！2002Xbar-S控制圖02Xbar-S控制圖21膠囊重處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！膠囊重處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！2203I-MR控制圖03I-MR控制圖23批內(nèi)硬度處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！批內(nèi)硬度處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！24檢驗(yàn)結(jié)果該兩批硬度較高，為什么？檢驗(yàn)結(jié)果該兩批硬度較高，為什么？2503分階段的I-MR控制圖03分階段的26輸入分階段標(biāo)志輸入分階段標(biāo)志27片厚變更變更含量標(biāo)準(zhǔn)為92.5-104.0%變更原料供應(yīng)商變更制粒機(jī)和壓片機(jī)1.含量UCL接近內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)改善工藝2.160424接近UCL，過(guò)程異常3.141207低于LCL，過(guò)程異常片厚變更變更含量標(biāo)準(zhǔn)為92.5-104.0%變更原料供應(yīng)商變28CHAPTER02工藝能力分析CHAPTER工藝能力分析29工藝能力指數(shù)Cp其中，USL質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上限；LSL質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上限；σ是工藝自然波動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)差。Cp反映工藝過(guò)程的離散情況，σ越小，精密度越高。=0.41=0.81過(guò)程A過(guò)程B過(guò)程

Cs=0.04工藝能力指數(shù)Cp=0.41=0.81過(guò)程A過(guò)程B過(guò)程30工藝能力指數(shù)CaCa反映過(guò)程與中心值的偏離情況，平均值越接近質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心值，Ca越小，準(zhǔn)確度越高。其中，ц為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心值，T=USL-LSL?？蛻粢蟮漠a(chǎn)品我們生產(chǎn)的產(chǎn)品LSLUSL目標(biāo)工藝能力指數(shù)CaCa反映過(guò)程與中心值的偏離情況，平均值越接近31工藝能力指數(shù)Cpk當(dāng)時(shí)，

也即工藝均值處在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心線，Cpk=Cp等級(jí)Cpk處理原則A+Cpk≥1.67無(wú)缺點(diǎn)，考慮降低成本A1.33≤Cpk＜1.67維持現(xiàn)狀B1.00≤Cpk＜1.33有不良品發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)C0.67≤Cpk＜1.00檢查作業(yè)程序DCpk＜0.67采取緊急措施，調(diào)查影響因素，必要時(shí)通知生產(chǎn)。工藝能力指數(shù)Cpk等級(jí)Cpk處理原則A+Cpk≥1.67無(wú)缺32工藝能力分析短期長(zhǎng)期潛在CpPp實(shí)際CpkPpk狀態(tài)正態(tài)分布統(tǒng)計(jì)受控預(yù)期未來(lái)非統(tǒng)計(jì)受控過(guò)程總波動(dòng)回顧性結(jié)論工藝能力分析短期長(zhǎng)期潛在CpPp實(shí)際CpkPpk狀態(tài)正態(tài)分布33工藝能力分析Ppk＞Cpk過(guò)程能力低于過(guò)程固有能力過(guò)程存在異常Ppk＜Cpk過(guò)程能力高于過(guò)程固有能力保持當(dāng)前過(guò)程工藝能力分析Ppk＞Cpk過(guò)程能力低于過(guò)程存在異常Ppk＜C34附有控制圖的工藝能力分析報(bào)告01附有控制圖的0135收集特性數(shù)據(jù)，輸入minitab（單列或多列）A統(tǒng)計(jì)→質(zhì)量工具→CapabilitySixpack→正態(tài)B輸入上下限,標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)方式和能力表現(xiàn)形式等生成報(bào)告C計(jì)算工藝能力收集特性數(shù)據(jù)，輸入minitab（單列或多列）A統(tǒng)計(jì)→質(zhì)量工36計(jì)算工藝能力計(jì)算工藝能力37輸入上下限不同的輸入方式子組位于單列或多列選擇標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)方式控制圖參數(shù)輸入上下限不同的輸入方式選擇標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)方式控制圖參數(shù)38選擇是否進(jìn)行正態(tài)轉(zhuǎn)換如果需要計(jì)算Cpm，需要輸入目標(biāo)值過(guò)程能力表現(xiàn)形式選擇是否進(jìn)行正態(tài)轉(zhuǎn)換如果需要計(jì)算Cpm，需要輸入目標(biāo)值過(guò)程能39Cpm是指樣本數(shù)值接近目標(biāo)值的概率1.00≤Cpk＜1.33，有不良品發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)Cpm是指樣本數(shù)值接近目標(biāo)值的概率1.00≤Cpk＜1.33401.00≤Cpk＜1.33，有不良品發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)1.00≤Cpk＜1.33，有不良品發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)41無(wú)控制圖的工藝能力分析報(bào)告02無(wú)控制圖的0242統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用教材課件43過(guò)程能力表現(xiàn)形式Z值過(guò)程能力表現(xiàn)形式Z值44統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用教材課件45LOREMIPSUMDOLOREIUSMODTEMPOR01EIUSMODTEMPOR02EIUSMODTEMPOR03LOREMIPSUMDOLOREIUSMODTEMPO46良好的統(tǒng)計(jì)控制流程建立統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制的體系確定關(guān)鍵工藝過(guò)程和關(guān)鍵質(zhì)量屬性采用FMEA確定關(guān)鍵控制項(xiàng)目制定控制標(biāo)準(zhǔn)確定控制項(xiàng)目的抽樣方法和頻率確定控制項(xiàng)目的統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制方法（PPMorCpk）收集數(shù)據(jù)繪圖（計(jì)數(shù)or計(jì)量）控制圖判定過(guò)程能力計(jì)算和結(jié)果判定修訂控制計(jì)劃或采取改進(jìn)措施良好的統(tǒng)計(jì)控制流程建立統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制的體系確定關(guān)鍵工藝過(guò)程和關(guān)47統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用方面的監(jiān)管要求合理的中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)運(yùn)用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定，放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保證藥品批次滿足恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。21CFR

211.11021CFR

211.165

USP37收集物料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)工藝控制方法持續(xù)監(jiān)控工藝趨勢(shì)，評(píng)價(jià)工藝能力。21CFR

211.110FDA指南《工藝分析技術(shù)》

FDA指南《工藝驗(yàn)證》

ICH指南Q8（R2）取樣容器數(shù)和每個(gè)容器應(yīng)取的物料量，應(yīng)當(dāng)依據(jù)恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，如變異性、置信區(qū)間、精確度等統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。21CFR

211.84FDA指南《工藝驗(yàn)證》中控和放行標(biāo)準(zhǔn)制定工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)取樣方案統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用方面的監(jiān)管要求合理的中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)運(yùn)用恰當(dāng)?shù)?8工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用潛在應(yīng)用區(qū)域統(tǒng)計(jì)學(xué)目的特征可使用的工具商業(yè)生產(chǎn)可獲得歷史數(shù)據(jù)I-MR控制圖，工藝能力分析，累積和圖工藝驗(yàn)證從較少批次中獲得大量數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)分布，工藝能力分析持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）持續(xù)獲得大量數(shù)據(jù)單值控制圖，累積和圖，EWMA移動(dòng)極差控制圖和工藝能力分析視情況而定過(guò)程控制累積分析（1天）Xbar-R控制圖或單值控制圖收率趨勢(shì)可以是噪音、商業(yè)相關(guān)的均值變化EWMA控制圖，單值控制圖常規(guī)放行檢驗(yàn)累積分析（1周）單值數(shù)據(jù)圖，累積和圖視情況而定年度質(zhì)量回顧（APR）歷史評(píng)價(jià)運(yùn)行圖，移動(dòng)極差控制圖，工藝能力分析工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用潛在應(yīng)用區(qū)域統(tǒng)計(jì)學(xué)目的特征可使用的工具49CPV和APR中的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用

APR（年度質(zhì)量回顧）運(yùn)行圖繪制過(guò)程數(shù)據(jù)和規(guī)格界限數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析工藝的高度概括CPV（持續(xù)工藝確認(rèn)）單個(gè)數(shù)據(jù)控制圖計(jì)算控制界限識(shí)別工藝的漂移狀況，監(jiān)測(cè)工藝是否失控，并對(duì)此作出反應(yīng)CPV和APR中的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用APR（年度質(zhì)量回顧）運(yùn)行50中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)制定

如何制定警戒限和糾偏限？臨界值法。對(duì)于一個(gè)時(shí)期內(nèi)的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗(yàn)，設(shè)置置信水平為95%和99%，得到不同的置信區(qū)間，需分別低于警戒限和糾偏限，為避免警戒限過(guò)低而頻繁報(bào)警或警戒限過(guò)高而報(bào)警不及時(shí)，一般情況下，警戒限要低于糾偏限的10%～50%。經(jīng)驗(yàn)值法。對(duì)于新的設(shè)備/設(shè)施/系統(tǒng)，因無(wú)歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，則可采用50%糾偏限作為警戒限，糾偏限與內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)之間要維持一定的安全系數(shù)。正態(tài)分布法。根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，將Xbar+2作為警戒限，Xbar+3作為糾偏限。若出現(xiàn)糾偏限大于內(nèi)控或法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，即說(shuō)明工藝能力低下，出現(xiàn)有嚴(yán)重偏離正常控制范圍的情況。一般情況下，法定標(biāo)準(zhǔn)＞內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)＞糾偏限＞警戒限中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)制定如何制定警戒限和糾偏限？臨界值法51中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)制定Bergum于1990年提出一套根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)制定含量均勻度、溶出度和崩解等內(nèi)控放行標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，可以提供對(duì)未來(lái)檢驗(yàn)仍能符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的信心。FDA于2011年在《工藝驗(yàn)證》指南中建議參考ASTME2709標(biāo)準(zhǔn)制定內(nèi)控放行標(biāo)準(zhǔn)，ASTM系列標(biāo)準(zhǔn)（E2709和E2810)提供了實(shí)現(xiàn)Bergum方法的一般統(tǒng)計(jì)學(xué)途徑。中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)制定Bergum于1990年提出一套根據(jù)藥52ASTM-E2810-2011劑量單位一致性能力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)ASTM-E2810-2011劑量單位一致性能力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)531、以含量為控制指標(biāo)，這25批次的生產(chǎn)過(guò)程是否穩(wěn)定的？能力如何？2、該產(chǎn)品投入商業(yè)批生產(chǎn)后，如何在現(xiàn)有數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行持續(xù)控制，

以保證產(chǎn)品長(zhǎng)期持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)。舉例分析含量結(jié)果97.52%100.73%98.20%100.92%100.68%101.38%98.38%98.36%101.58%101.72%100.31%97.70%100.93%99.54%98.04%98.19%97.58%98.90%99.54%99.26%97.22%99.68%98.64%97.81%102.82%含量標(biāo)準(zhǔn)：95%～105%1、以含量為控制指標(biāo)，這25批次的生產(chǎn)過(guò)程是否穩(wěn)定的？能力如54統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用教材課件55分析結(jié)論1、該產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程是穩(wěn)定的，控制圖中無(wú)異常點(diǎn)。2、雖符合95%～105%的標(biāo)準(zhǔn)范圍，但該產(chǎn)品含量的過(guò)程能力低，Z＝2.79＜3；Ppk＝0.94＜1；3、以目前的過(guò)程能力，預(yù)期的不合格批次概率約為0.27%。4、將UCL=104.12%和LCL=94.73%的控制圖,正式使用在該產(chǎn)品的生產(chǎn)控制中，進(jìn)行監(jiān)測(cè)診斷，每生產(chǎn)一批，將相應(yīng)的含量數(shù)據(jù)描點(diǎn)到控制圖中。如果有點(diǎn)超出上、下控制限的，則進(jìn)行相應(yīng)分析調(diào)查，即：張公緒提出的26字真言“點(diǎn)出界就判異，查出異因，采取措施，加以消除，不再出現(xiàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

分析結(jié)論1、該產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程是穩(wěn)定的，控制圖中無(wú)異常點(diǎn)。56驗(yàn)收取樣理論請(qǐng)聽(tīng)下回分解！統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用教材課件57統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用教材課件58統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)

質(zhì)量管理中的應(yīng)用高閃2016.07月統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)

質(zhì)量管理中的應(yīng)用高閃259統(tǒng)計(jì)工藝控制統(tǒng)計(jì)工藝控制是“質(zhì)量源于生產(chǎn)”階段常用的質(zhì)量管理方法。生產(chǎn)過(guò)程中始終存在生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)，這些波動(dòng)可分為固有的自然波動(dòng)，和因物料不良、人員疏失、機(jī)械故障等引起的異常波動(dòng)。統(tǒng)計(jì)工藝控制的目的：確保生產(chǎn)過(guò)程持續(xù)穩(wěn)定、可預(yù)測(cè)。提高產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)能力，降低生產(chǎn)成本。區(qū)分產(chǎn)生波動(dòng)的原因（普通原因or特殊原因），作為采取措施的指南。統(tǒng)計(jì)工藝控制統(tǒng)計(jì)工藝控制是“質(zhì)量源于生產(chǎn)”階段常用的質(zhì)量管理60統(tǒng)計(jì)工藝控制方法控制圖過(guò)程能力分析統(tǒng)計(jì)工藝控制方法控制圖過(guò)程能力分析61CHAPTER01控制圖CHAPTER控制圖62控制圖原理依據(jù)正態(tài)分布的3σ原理構(gòu)造。假如一個(gè)統(tǒng)計(jì)量，如片重X（X1，X2……Xn）服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布，即X~（μ，σ2），μ為均值，σ為標(biāo)準(zhǔn)偏差。根據(jù)3σ原理，X落入μ±3σ區(qū)域的概率約為99.73%?？刂茍D原理依據(jù)正態(tài)分布的3σ原理構(gòu)造。63控制圖原理68.27%95.45%99.73%99.9937%99.99943%99.9999998%未考慮偏移的正態(tài)分布控制圖原理68.27%95.45%99.73%99.993764控制圖原理考慮偏移的正態(tài)分布規(guī)格中心分布中心1.5σ+/-3σ+/-6σ0ppm3.4ppm66800ppm3.4ppm控制圖原理考慮偏移的正態(tài)分布規(guī)格中心分布中心1.5σ+/-365常規(guī)控制圖的形成控制圖三條線：控制上限UCL

為μ+3σ，控制下限LCL為μ-3σ，中心線CL為μ常規(guī)控制圖的形成控制圖三條線：控制上限UCL為μ+3σ，控66控制圖的用途1.分析用控制圖和控制用控制圖是SPC控制的兩個(gè)階段，用于跟蹤工藝變化，并發(fā)現(xiàn)特殊原因。2.統(tǒng)計(jì)受控狀態(tài)：所有點(diǎn)在控制限內(nèi)并滿足判異規(guī)則。。分析用控制圖控制用控制圖連續(xù)采集多批數(shù)據(jù)（一般不少于25批），繪制控制圖計(jì)算控制限并分析工藝是否處于統(tǒng)計(jì)受控狀態(tài)。確認(rèn)工藝過(guò)程處于統(tǒng)計(jì)受控狀態(tài)時(shí)，將分析用控制圖的控制限延長(zhǎng)，轉(zhuǎn)化為“控制用控制圖”的控制限。控制圖的用途1.分析用控制圖和控制用控制圖是SPC控制的兩個(gè)67控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)較大工藝漂移（超過(guò)±3σ）或個(gè)別異常點(diǎn)常用的控制圖連續(xù)型、計(jì)量型數(shù)據(jù)類(lèi)型觀測(cè)參數(shù)樣本量統(tǒng)計(jì)分布Xbar-R一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指標(biāo)觀測(cè)值的均值和極差3≤n≤5正態(tài)分布Xbar-S一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指標(biāo)觀測(cè)值的均值和標(biāo)準(zhǔn)差n≥10正態(tài)分布I-MR一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指標(biāo)的單獨(dú)觀測(cè)值和移動(dòng)極差n=1正態(tài)分布Z-MR一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化的單個(gè)觀測(cè)值和移動(dòng)極差n=1正態(tài)分布控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)較大工藝漂移（超過(guò)±3σ）或個(gè)別異常點(diǎn)常用的控68控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)微小工藝漂移（＜1.5σ）常用的控制圖類(lèi)型觀測(cè)參數(shù)樣本量統(tǒng)計(jì)分布目的累積和CUSUM實(shí)時(shí)的趨勢(shì)分析一種時(shí)間加權(quán)類(lèi)型的顯示每個(gè)樣品值與目標(biāo)值的偏差的累積和的控制圖n≥1，每個(gè)子組樣本容量相等正態(tài)分布二項(xiàng)分布泊松分布1.對(duì)選定的CQA/CPP的預(yù)警2.用于檢測(cè)對(duì)目標(biāo)的微小偏離3.當(dāng)微小偏移發(fā)生時(shí)精確指出特殊時(shí)間指數(shù)加權(quán)移動(dòng)平均控制圖EWMA一種時(shí)間加權(quán)類(lèi)型的描述指數(shù)加權(quán)移動(dòng)平均的控制圖n≥1正態(tài)分布二項(xiàng)分布泊松分布常用于監(jiān)控已受控過(guò)程，以發(fā)現(xiàn)過(guò)程均值對(duì)目標(biāo)值的微小偏離控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)微小工藝漂移（＜1.5σ）常用的控制圖類(lèi)型觀測(cè)69控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)計(jì)數(shù)型變量、較大工藝漂移常用的控制圖類(lèi)型觀測(cè)參數(shù)樣本量統(tǒng)計(jì)分布p一次取樣得到的n個(gè)樣品中，不合格樣品百分比n＞1，樣本量可變二項(xiàng)分布，漸近正態(tài)分布np一次取樣得到的n個(gè)樣品中，不合格樣品數(shù)n＞1，樣本量固定二項(xiàng)分布，漸近正態(tài)分布c一次取樣得到的n個(gè)樣品中的缺陷個(gè)數(shù)，一個(gè)樣品可存在多個(gè)缺陷n＞1，樣本量固定泊松分布，漸近正態(tài)分布u單位樣本量的缺陷個(gè)數(shù)，一個(gè)樣品可存在多個(gè)缺陷n＞1，樣本量可變泊松分布，漸近正態(tài)分布控制圖分類(lèi)監(jiān)測(cè)計(jì)數(shù)型變量、較大工藝漂移常用的控制圖類(lèi)型觀測(cè)參70控制圖的選擇方法連續(xù)型變量批次內(nèi)監(jiān)測(cè)，如批內(nèi)片重、硬度監(jiān)測(cè)連續(xù)型變量批次間監(jiān)測(cè)，如批間含量、溶出監(jiān)測(cè)X-R/X-S控制圖I-MRCuSumEWMA工藝CQA/CPP微小漂移的監(jiān)測(cè)p/npc/u包裝、外觀缺陷、微生物監(jiān)測(cè)、環(huán)境監(jiān)測(cè)控制圖的選擇方法連續(xù)型變量批次內(nèi)監(jiān)測(cè)，如批內(nèi)片重、硬度監(jiān)測(cè)連71020103統(tǒng)計(jì)→控制圖→子組的變量控制圖（Xbar-R/S）→單值的變量控制圖（I-MR/Z-MR）收集特性數(shù)據(jù)，輸入minitab輸入方式：所有數(shù)據(jù)處于單列或單行輸入變量和或子組數(shù)量

選擇判異規(guī)則制作控制圖020103統(tǒng)計(jì)→控制圖收集特性數(shù)據(jù)，輸入變量和或子組數(shù)量72統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用教材課件73膠囊重X-R控制圖輸入子組大?。╪＞1）選擇判異規(guī)則不同的輸入方式輸入變量膠囊重X-R控制圖輸入子組大小（n＞1）選擇判異規(guī)則不同的74制作控制圖050406輸入顯示的控制限選擇標(biāo)準(zhǔn)差的估計(jì)方法輸出不同的控制圖制作控制圖050406輸入顯示的控制限選擇標(biāo)準(zhǔn)差的估計(jì)方法輸75選擇標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)方法輸入顯示的σ倍數(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)方法輸入顯示的σ倍數(shù)7601Xbar-R控制圖01Xbar-R控制圖77

膠囊重處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！膠囊重處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！7802Xbar-S控制圖02Xbar-S控制圖79膠囊重處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！膠囊重處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！8003I-MR控制圖03I-MR控制圖81批內(nèi)硬度處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！批內(nèi)硬度處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)！82檢驗(yàn)結(jié)果該兩批硬度較高，為什么？檢驗(yàn)結(jié)果該兩批硬度較高，為什么？8303分階段的I-MR控制圖03分階段的84輸入分階段標(biāo)志輸入分階段標(biāo)志85片厚變更變更含量標(biāo)準(zhǔn)為92.5-104.0%變更原料供應(yīng)商變更制粒機(jī)和壓片機(jī)1.含量UCL接近內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)改善工藝2.160424接近UCL，過(guò)程異常3.141207低于LCL，過(guò)程異常片厚變更變更含量標(biāo)準(zhǔn)為92.5-104.0%變更原料供應(yīng)商變86CHAPTER02工藝能力分析CHAPTER工藝能力分析87工藝能力指數(shù)Cp其中，USL質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上限；LSL質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上限；σ是工藝自然波動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)差。Cp反映工藝過(guò)程的離散情況，σ越小，精密度越高。=0.41=0.81過(guò)程A過(guò)程B過(guò)程

Cs=0.04工藝能力指數(shù)Cp=0.41=0.81過(guò)程A過(guò)程B過(guò)程88工藝能力指數(shù)CaCa反映過(guò)程與中心值的偏離情況，平均值越接近質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心值，Ca越小，準(zhǔn)確度越高。其中，ц為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心值，T=USL-LSL。客戶要求的產(chǎn)品我們生產(chǎn)的產(chǎn)品LSLUSL目標(biāo)工藝能力指數(shù)CaCa反映過(guò)程與中心值的偏離情況，平均值越接近89工藝能力指數(shù)Cpk當(dāng)時(shí)，

也即工藝均值處在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心線，Cpk=Cp等級(jí)Cpk處理原則A+Cpk≥1.67無(wú)缺點(diǎn)，考慮降低成本A1.33≤Cpk＜1.67維持現(xiàn)狀B1.00≤Cpk＜1.33有不良品發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)C0.67≤Cpk＜1.00檢查作業(yè)程序DCpk＜0.67采取緊急措施，調(diào)查影響因素，必要時(shí)通知生產(chǎn)。工藝能力指數(shù)Cpk等級(jí)Cpk處理原則A+Cpk≥1.67無(wú)缺90工藝能力分析短期長(zhǎng)期潛在CpPp實(shí)際CpkPpk狀態(tài)正態(tài)分布統(tǒng)計(jì)受控預(yù)期未來(lái)非統(tǒng)計(jì)受控過(guò)程總波動(dòng)回顧性結(jié)論工藝能力分析短期長(zhǎng)期潛在CpPp實(shí)際CpkPpk狀態(tài)正態(tài)分布91工藝能力分析Ppk＞Cpk過(guò)程能力低于過(guò)程固有能力過(guò)程存在異常Ppk＜Cpk過(guò)程能力高于過(guò)程固有能力保持當(dāng)前過(guò)程工藝能力分析Ppk＞Cpk過(guò)程能力低于過(guò)程存在異常Ppk＜C92附有控制圖的工藝能力分析報(bào)告01附有控制圖的0193收集特性數(shù)據(jù)，輸入minitab（單列或多列）A統(tǒng)計(jì)→質(zhì)量工具→CapabilitySixpack→正態(tài)B輸入上下限,標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)方式和能力表現(xiàn)形式等生成報(bào)告C計(jì)算工藝能力收集特性數(shù)據(jù)，輸入minitab（單列或多列）A統(tǒng)計(jì)→質(zhì)量工94計(jì)算工藝能力計(jì)算工藝能力95輸入上下限不同的輸入方式子組位于單列或多列選擇標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)方式控制圖參數(shù)輸入上下限不同的輸入方式選擇標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)方式控制圖參數(shù)96選擇是否進(jìn)行正態(tài)轉(zhuǎn)換如果需要計(jì)算Cpm，需要輸入目標(biāo)值過(guò)程能力表現(xiàn)形式選擇是否進(jìn)行正態(tài)轉(zhuǎn)換如果需要計(jì)算Cpm，需要輸入目標(biāo)值過(guò)程能97Cpm是指樣本數(shù)值接近目標(biāo)值的概率1.00≤Cpk＜1.33，有不良品發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)Cpm是指樣本數(shù)值接近目標(biāo)值的概率1.00≤Cpk＜1.33981.00≤Cpk＜1.33，有不良品發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)1.00≤Cpk＜1.33，有不良品發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)99無(wú)控制圖的工藝能力分析報(bào)告02無(wú)控制圖的02100統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用教材課件101過(guò)程能力表現(xiàn)形式Z值過(guò)程能力表現(xiàn)形式Z值102統(tǒng)計(jì)工藝控制在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用教材課件103LOREMIPSUMDOLOREIUSMODTEMPOR01EIUSMODTEMPOR02EIUSMODTEMPOR03LOREMIPSUMDOLOREIUSMODTEMPO104良好的統(tǒng)計(jì)控制流程建立統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制的體系確定關(guān)鍵工藝過(guò)程和關(guān)鍵質(zhì)量屬性采用FMEA確定關(guān)鍵控制項(xiàng)目制定控制標(biāo)準(zhǔn)確定控制項(xiàng)目的抽樣方法和頻率確定控制項(xiàng)目的統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制方法（PPMorCpk）收集數(shù)據(jù)繪圖（計(jì)數(shù)or計(jì)量）控制圖判定過(guò)程能力計(jì)算和結(jié)果判定修訂控制計(jì)劃或采取改進(jìn)措施良好的統(tǒng)計(jì)控制流程建立統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制的體系確定關(guān)鍵工藝過(guò)程和關(guān)105統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用方面的監(jiān)管要求合理的中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)運(yùn)用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定，放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保證藥品批次滿足恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。21CFR

211.11021CFR

211.165

USP37收集物料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)工藝控制方法持續(xù)監(jiān)控工藝趨勢(shì)，評(píng)價(jià)工藝能力。21CFR

211.110FDA指南《工藝分析技術(shù)》

FDA指南《工藝驗(yàn)證》

ICH指南Q8（R2）取樣容器數(shù)和每個(gè)容器應(yīng)取的物料量，應(yīng)當(dāng)依據(jù)恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，如變異性、置信區(qū)間、精確度等統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。21CFR

211.84FDA指南《工藝驗(yàn)證》中控和放行標(biāo)準(zhǔn)制定工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)取樣方案統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用方面的監(jiān)管要求合理的中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)運(yùn)用恰當(dāng)?shù)?06工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用潛在應(yīng)用區(qū)域統(tǒng)計(jì)學(xué)目的特征可使用的工具商業(yè)生產(chǎn)可獲得歷史數(shù)據(jù)I-MR控制圖，工藝能力分析，累積和圖工藝驗(yàn)證從較少批次中獲得大量數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)分布，工藝能力分析持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）持續(xù)獲得大量數(shù)據(jù)單值控制圖，累積和圖，EWMA移動(dòng)極差控制圖和工藝能力分析視情況而定過(guò)程控制累積分析（1天）Xbar-R控制圖或單值控制圖收率趨勢(shì)可以是噪音、商業(yè)相關(guān)的均值變化EWMA控制圖，單值控制圖常規(guī)放行檢驗(yàn)累積分析（1周）單值數(shù)據(jù)圖，累積和圖視情況而定年度質(zhì)量回顧（APR）歷史評(píng)價(jià)運(yùn)行圖，移動(dòng)極差控制圖，工藝能力分析工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用潛在應(yīng)用區(qū)域統(tǒng)計(jì)學(xué)目的特征可使用的工具107CPV和APR中的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用

APR（年度質(zhì)量回顧）運(yùn)行圖繪制過(guò)程數(shù)據(jù)和規(guī)格界限數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析工藝的高度概括CPV（持續(xù)工藝確認(rèn)）單個(gè)數(shù)據(jù)控制圖計(jì)算控制界限識(shí)別工藝的漂移狀況，監(jiān)測(cè)工藝是否失控，并對(duì)此作出反應(yīng)CPV和APR中的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用APR（年度質(zhì)量回顧）運(yùn)行108中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)制定

如何制定警戒限和糾偏限？臨界值法。對(duì)于一個(gè)時(shí)期內(nèi)的所有數(shù)據(jù)