醫(yī)藥多囊卵巢綜合癥

多囊卵巢綜合征

北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科李美芝教授引言

多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育齡女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。在育齡期女性中患病率為5%-10%

。

本病首先于1935年由Stein-Leventhal提出一組表現(xiàn)為閉經(jīng)、肥胖、多毛、不孕和雙側(cè)卵巢呈多囊性增大的綜合征，稱之為Stein-Leventhal綜合征。從60年代改稱之為PCOS。

PCOS集合了一組多樣的，多系統(tǒng)的慢性內(nèi)分泌紊亂，如月經(jīng)不規(guī)律、多毛、肥胖、高脂血癥、高雄激素化的各種表現(xiàn)，囊狀卵泡、胰島素抵抗和不孕等，多數(shù)病人只突出表現(xiàn)其中幾種，是目前沒有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要原因。

遺傳學(xué)說

PCOS呈家族群居現(xiàn)象,家系分析得出以常染色體顯性和X連鎖顯性等不同遺傳方式的結(jié)論

非遺傳學(xué)說

宮內(nèi)環(huán)境影響成年個體內(nèi)分泌狀態(tài)；青春期患有貪食的女性常發(fā)生PCOS；PCOS的單卵雙胎的同胞不一定患病

一

、病因組別母月經(jīng)不規(guī)律母高血壓父早禿父高血壓PCOS組38.1%(53/139)*23.0%(32/139)*19.4%(27/139)*30.9%(43/139)*對照組3.6%(5/137)13.9%(19/137)5.1%(7/137)16.1(22/137*P<0.01

我們通過病例父母-對照父母探討是否存在PCOS遺傳表型

表1PCOS與正常對照父母患病情況家系研究

本研究采用多元Logistic回歸進一步分析得出，母親月經(jīng)不規(guī)律、父親早禿和父親高血壓是女兒患PCOS三個獨立危險因素。根據(jù)1988年統(tǒng)計，我國高血壓患病率13.6%，男高于女。本文結(jié)果與之相似。

（一）促性腺激素分泌異常

LH/FSH>2~3，目前認為是PCOS病人下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器對雌、孕激素反饋不敏感所致

二、發(fā)病機理

過去一直是LH過多引起最近體內(nèi)外實驗表明，是PCOS病人卵泡膜細胞的P450c17α酶活性異常增高PCOS病人的顆粒細胞體外實驗也同樣顯示分泌亢進（二）雄激素生物合成途徑缺陷

PCOS婦女體內(nèi)的胰島素抵抗源于受體后信號傳導(dǎo)途徑缺陷。發(fā)生機制不清楚Dunaif等研究體外培養(yǎng)PCOS婦女皮膚成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)50%的病人成纖維細胞存在胰島素受體自我磷酸化缺陷（三）胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑缺陷較多樣樣化典型表表現(xiàn)為為卵巢巢多囊囊性改改變、、高雄雄激素血血癥和和LH/FSH比值值增高高還可不不同程程度地地表現(xiàn)現(xiàn)月經(jīng)經(jīng)異常常如稀稀發(fā)、量量少、、閉經(jīng)經(jīng)、功功血；；不孕孕、多多毛、痤痤瘡、、油性性皮膚膚、肥肥胖及及脫發(fā)發(fā)三、、臨臨床床表表現(xiàn)現(xiàn)（一一））月月經(jīng)經(jīng)改改變變（二二））LH/FSH>2~3或或T高高；；和和或或A高高。。E2水平平相相當(dāng)當(dāng)于于中中卵卵泡泡期期水水平平（三三））B型型超超聲聲可可見見卵卵巢巢體體積積增增大大，，包包膜膜回回聲增增強強，，卵卵巢巢四四周周或或散散在在多多個個囊囊性性卵卵泡，，≧≧10個個，，其其直直徑徑2-8mm,間間質(zhì)質(zhì)回回聲增增強強從嚴(yán)嚴(yán)格格診診斷斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，應(yīng)應(yīng)具具備備以以上上三三項項異異常常四、、診診斷斷五、、易易感感疾疾病病PCOS異異常常的的激激素素環(huán)環(huán)境境,被被認認為為可可能能使使病病人對對與與胰島島素素抵抵抗抗、、高高雄雄激激素素血血癥癥有關(guān)關(guān)的幾幾種種疾疾病病易易感感II型型糖糖尿尿病病血脂脂紊紊亂亂子宮宮內(nèi)內(nèi)膜膜癌癌風(fēng)險險肯肯定定或或極極可可能能增增高高的的疾疾病病風(fēng)險險可可能能增增高高的的疾疾病病高血血壓壓心血血管管疾疾病病妊娠娠糖糖尿尿病病妊高高癥癥卵巢巢癌癌風(fēng)險險不不太太可可能能增增高高的的疾疾病病乳腺腺癌癌（一一)促排排卵卵藥藥物物的的應(yīng)應(yīng)用用1．．克克羅羅米米酚酚2．．HMG3．．純純FSH制制劑劑的的應(yīng)應(yīng)用用4．．促促性性腺腺激激素素釋釋放放激激素素激激動動劑劑(GnRH-a））抑制制LH峰峰，，避避免免細細胞胞過過早早黃黃素素化化，，與HMG合合用用，，促促使使卵卵泡泡發(fā)發(fā)育育，，改改善卵卵細細胞胞質(zhì)質(zhì)量量，，提提高高妊妊娠娠率率5.體外受受精、、胚胎胎移植植六、治治療(二)手術(shù)術(shù)治療療1.卵巢楔楔形切切除術(shù)術(shù)（ovarianwedgeresection,WR））1956年Stein報道道，取取得了了很好好效果果，但但可引引起盆盆腔粘粘連。。2.腹腔鏡鏡手術(shù)術(shù)1967年年P(guān)almen和Brux首首先報報道。?，F(xiàn)多多采用用激光光將看看到的的卵泡泡給以以氣化化和引引流。。治療PCOS的的新途途徑改善胰胰島素素抵抗抗胰胰島素素增敏敏劑metformin胰島素素抵抗抗與PCOS胰島素素抵抗抗(insulinresistance,IR)PCOS發(fā)發(fā)病中中起早早期、、中心心作用用胰島素素抵抗抗可以以導(dǎo)致致胰腺腺分泌泌胰島島素增增多，，以維維持正正常血血糖水水平。。高胰島島素血血癥可可以刺刺激脂脂肪儲儲存，，改變變脂蛋蛋白和和膽固固醇代代謝，，可能能還影影響類類固醇醇激素素代謝謝。高胰島島素可可以直直接刺刺激卵卵巢P450c17a酶酶活性性或通通過刺刺激垂垂體LH分分泌使使卵巢巢雄激激素分分泌增增加。。胰島素素抵抗抗的測測定空腹胰胰島素素達到到10~14mU/L(72~100pmol/L)提提示示有輕輕度IR。。>14mU/L提提示中中度或或嚴(yán)重重IR。相相隔10分分鐘一一次，，取3次血血取其其平均均值IR測測定可可在口口服葡葡萄糖糖耐量量試驗驗同時時測定定。空空腹取取血3次，，及服服糖后后1小小時、、2小小時同同時測測定胰胰島素素，血血胰島島素最最高值值>100mU/L（718pmol/L））提提示IR空腹胰胰島素素（mU/L））/空空腹血血糖（（mmol/L）），此此方法法簡單單，又又準(zhǔn)確確，如如>4mU/mmol/L指示示有IR。。其敏敏感性性95%，，特異異性84%，陽陽性預(yù)預(yù)測值值87%，，陰性性預(yù)測測值94%穩(wěn)態(tài)模模型胰胰島素素抵抗抗指數(shù)數(shù)（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,HOMAIR)=空腹腹血糖糖×空腹胰胰島素素/22.5胰島素素抵抗抗高胰島島素血血癥改變類類固醇醇激素素代謝謝多囊卵卵巢綜綜合征征痤瘡、、多毛毛、高高雄激激素血血癥、、不孕孕治療PCOS的的新途途徑常規(guī)目目標(biāo)治治療PCOS新的目目標(biāo)治治療PCOS改變脂脂蛋白白和膽膽固醇醇代謝謝增加脂脂肪儲儲存生活方方式的的改變變注意飲飲食結(jié)結(jié)構(gòu)調(diào)調(diào)整：：2型糖糖尿病病飲食食結(jié)構(gòu)構(gòu)專家家或社社會上上減肥肥工作作者指指導(dǎo)簡單告告之““減輕輕體重重”或或“少少吃””效果果不明明顯鍛煉、、停止止吸煙煙Metformin美美迪康康雙胍類類降糖糖藥，，降低低血糖糖濃度度，改改善周周圍組組織對對胰島島素的的敏感感性，，減輕輕胰島島素抵抵抗近幾年年用于于PCOS高胰胰島素素血癥癥的治治療改善PCOS患患者胰胰島素素敏感感性,降降低胰胰島素素濃度度,促促進進排卵卵,改改善善高雄雄激素素血癥癥,調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)月經(jīng)經(jīng)周期期，降降低糖糖尿病病和心心血管管疾病病的發(fā)發(fā)生,改改善PCOS患患者異異常的的脂代代謝副作用用和禁禁忌癥癥主要副副作用用：腹瀉和和嘔吐吐,胃胃腸腸道脹脹氣，，消化化道和和腹部部不適適腹瀉惡惡心嘔嘔吐停停藥美迪康康53%26%5%2250mg/日安慰劑劑組12%8%無無乳酸中中毒少見,30%~50%是致致命的的腎功能能不全全(肌肌酐>1.4mg/dl)由腎臟臟排泄泄，腎腎功能能不全全(肌肌酐>1.4mg/dl)，，乳酸酸中毒毒發(fā)發(fā)生增增加心力衰衰竭、、膿毒毒癥、、肝臟臟疾患患、有乳酸酸中毒毒史史、手手術(shù)期期間液液體限限制禁忌忌癥癥應(yīng)用指指征胰島素素抵抗抗II型型糖尿尿病空腹血血糖升升高糖耐量量試驗驗2小小時血血糖高高PCOS患患者一般劑劑量為為1500mg/日。。低劑量量逐漸漸增量量法(減輕輕副作作用):500mg，Qd，，3-4天天500mg，Bid，3-4天500mg，，Tid，，3-4天天1000mg，，Bid。。用餐餐時服服美迪康康緩釋釋片500mg/片,全全天的的劑量量在晚晚飯飯時用用,最最初500mg/日日,最最大大劑量量2000mg/日日劑量量一、改改善內(nèi)內(nèi)分泌泌代謝謝23例例PCOS患者者，口口服美美迪康康250mg，，一日三三次，，服用用8-12周后后發(fā)現(xiàn)現(xiàn)血INS基基礎(chǔ)值值下降降，血血A、、T水水平下下降，，血SHBG升升高，，而LH水水平無無變化化15例例月經(jīng)經(jīng)來潮潮，3例妊妊娠美迪康康在PCOS病病人中中的應(yīng)應(yīng)用Nestler等等用美迪迪康治治療肥肥胖PCOS，，隨著著INS的的下降降，LH也也明顯顯減少少，認認為INS除了了刺激激卵巢巢雄激激素的的合成成，對對垂體體LH的釋釋放也也有直直接刺刺激作作用。。我們的的結(jié)果果INS下降降，但但LH沒有有明顯顯改變變，可可能與與我們們用藥藥量較較小有有關(guān)。。我們的的結(jié)果提提示對PCOS病人人，都都要對對其INS水平平有所所估價價,對對INS高高者，，可嘗嘗試降降INS治治療。。二、改改善PCOS自自發(fā)排排卵率率及CC誘誘導(dǎo)的的排卵卵率及受受孕率率方案排卵率率美迪康康5week34%（（12/35））安慰劑劑5week4%（1/26））美迪康康+CC50mg90%（19/21）安慰劑劑組+CC50mg8%（（2/25）三、促促性腺腺激素素促排排卵治治療的的輔助助用藥藥DeLeo20例例CC拮抗抗的PCOS患患者FSH進行行促排排卵治治療一組：：治療療前用用美迪迪康1500mg/天，，共1個月月另一組組：促促排卵卵2個個周期期后加加用美美迪康康結(jié)果：：前者的的優(yōu)勢勢卵泡泡數(shù)少少，雌雌激素素濃度度明顯顯低于于后者者，因因過度度刺激激產(chǎn)生生的周周期取取消率率降低低推測：：美迪康康能改改善PCOS卵卵泡對對外源源促性性腺激激素的的反應(yīng)應(yīng)，降降低多多胎妊妊娠率率，減減少卵卵巢過過度刺刺激的的發(fā)生生。四、IVF-ET的的輔助助治療療1999年年美國國ASRM大會會，PCOS患患者IVF-ET和和ICSI時,在GnRHa抑制制前的的周期期第一一天開開始用用美迪迪康500mg，一一天兩兩次，，直到到妊娠娠檢測測日。。結(jié)果發(fā)發(fā)現(xiàn)美迪康康明顯顯增加加成熟熟卵泡泡的數(shù)數(shù)目、、受精精率和和胚胎胎數(shù)，，并不不改變變卵泡泡數(shù)和和雌二二醇的的峰值值。Stadtmauer發(fā)發(fā)現(xiàn)CC拮拮抗的的PCOS患者者IVF時時用美美迪康康1000mg或1500mg/日，，受精率率和臨臨床妊妊娠率率增加加，其機理可能能是美迪康康通過增加加排卵前卵卵泡液中IGF-1、降低IGFBP-1濃度度從而調(diào)節(jié)節(jié)IGF水水平所致。。五、降低妊妊娠糖尿病病的發(fā)生Glueck：妊娠期服用用美迪康治治療可以安安全地使妊娠糖尿尿病的發(fā)生生降低10倍六、降低早早期流產(chǎn)率率PCOS患患者早期流流產(chǎn)率可達達30%-50%。。妊娠后繼繼續(xù)應(yīng)用二二甲雙胍，，可減低流流產(chǎn)率JakubowiczPCOS患患者妊娠期期服用美迪迪康早期流產(chǎn)率率用藥組65例8.8%未用藥31例41.9%兩組有過流流產(chǎn)史的患患者比較早期流產(chǎn)率率用藥組11.1%(4/36)未用藥58.3%(7/12)Glueck妊娠期給予予PCOS患者美迪迪康1.5-2.5/日結(jié)果:早期流產(chǎn)率率明顯降低低沒有明顯副副反應(yīng)沒有發(fā)現(xiàn)胎胎兒有先天天缺陷提示:美迪康是比比較安全的的Elter：40例非肥肥胖PCOS患者，，治療4個個月一組：Diane另一組：Diane+美迪康康500mg，3次次/日TAFerriman-Gallwey評評分體體重單獨組聯(lián)合組七、與口服服避孕藥合合用有待研究的的問題？美迪康應(yīng)用用指征尚無無統(tǒng)一認識識是否對PCOS患者者均可使用用美迪康治治療單劑量治療療的療效治療的長期期效果治療的安全全性最佳的治療療持續(xù)時間間PCOS患患者的隨訪訪PCOS與與“代謝綜綜合征高血脂癥、、高血壓壓、II型型糖尿病、、心肌梗死（（發(fā)生率為為正常婦女女的7.4倍）妊娠期糖尿尿病、妊高高征一些惡性病病變，如子子宮內(nèi)膜癌癌等大部分PCOS患者者應(yīng)作糖耐耐量試驗，，間隔5年年重復(fù)一次次?？崭寡?~3年一次PCOS患患者的父母母應(yīng)做糖耐耐量如父母有糖糖尿病，患患者同胞應(yīng)應(yīng)做糖耐量量妊娠患者:孕早早期應(yīng)做糖糖耐量;26~28周重重復(fù)一次監(jiān)測PCOS患患者子宮內(nèi)內(nèi)膜癌的發(fā)發(fā)生率是正常人群群的10倍倍長期無排卵卵子宮內(nèi)膜單單純受雌激激素刺激子宮內(nèi)膜癌癌的防治病人年齡>35歲月經(jīng)持續(xù)達達10天以以上月經(jīng)淋漓不不凈者應(yīng)常規(guī)取子子宮內(nèi)膜病病理檢查,以及及早發(fā)現(xiàn)子子宮內(nèi)膜增增生病變預(yù)防有以下下方法（一）口服服避孕藥內(nèi)含雌、孕孕激素，可可有效防治治子宮內(nèi)膜膜增生。適適用于月經(jīng)經(jīng)稀者，可可服3個月月，停3個個月，間斷斷應(yīng)用。（二）促排排卵藥如克羅米芬芬可誘發(fā)排排卵，可使使子宮內(nèi)膜膜不致長期期受單一雌雌激素刺激激，也可間間斷應(yīng)用。。（三）孕激激素如安宮黃體體酮，每日日10mg,每月應(yīng)應(yīng)用10天天，停藥后后來月經(jīng)。。多囊卵巢綜綜合征今后研究熱熱點一、重視PCOS引引起代謝綜綜合征早在10年年前Reaven就就提出X綜綜合癥概念念，即對胰島素誘誘導(dǎo)葡萄糖糖攝取的抵抵抗、葡萄萄糖耐量減減低、高胰胰島素血癥癥、VLDL-TG濃度增高高、HDL-C濃度度降低、高高血壓等一組以胰胰島素抵抗抗為基本特特征的綜合合征高胰島素血血癥－胰島素抵抗抗向心性肥胖胖運動減少微量蛋白尿小而密LDLHDLIGT，糖尿尿病BP前胰島素纖維蛋白原PAI-ITG代謝綜合征有證據(jù)表明許許多胰島素抵抵抗/高胰島島素血癥女孩