肝豆?fàn)詈俗冃訮P課件

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定義

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration）又稱Wilson?。╓ilson’sdisease,WD)。常染色體隱性遺傳病，是由ATP7B（編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶）基因突變導(dǎo)致機(jī)體銅代謝異常，過量的銅沉積在肝臟和腦等組織中所引起一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K-F環(huán)）等。發(fā)病率約為（5~30)/100萬。以兒童和青少年發(fā)病為主，是常見的遺傳性肝病之一。大多數(shù)限于同胞一代發(fā)病或隔代遺傳，罕見連續(xù)性兩代發(fā)病。機(jī)制每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由胃腸道吸收入血（考慮主要為十二指腸與近段小腸），多余部分主要通過膽汁隨糞便排出，微量銅從尿及汗液中排出體外。銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CTR1是轉(zhuǎn)運(yùn)銅入腸上皮細(xì)胞的主要功能蛋白，對(duì)Cu+有高親和力。銅在細(xì)胞質(zhì)由P型ATP酶家族成員之一的ATP7A蛋白通過囊泡運(yùn)輸形式跨過基底外側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)入組織間液和質(zhì)膜毛細(xì)血管，而后進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)。在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運(yùn)送至肝臟。在高爾基體外側(cè)銅藍(lán)蛋白前體獲得WD基因編碼的ATP7B蛋白傳遞的銅離子，成為成熟的銅藍(lán)蛋白，從肝細(xì)胞分泌到血循環(huán)。銅藍(lán)蛋白是一種亞鐵氧化酶，主要在肝臟合成。正常人血清銅中，約95%為銅藍(lán)蛋白，其余主要與白蛋白、氨基酸等疏松結(jié)合，少量游離銅存在（不超過10-18-10-13mmol/L）。在人體各臟器中也多以銅藍(lán)蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。銅藍(lán)蛋白還是一種急性期反應(yīng)蛋白，在炎癥、感染、外傷時(shí)可以升高。機(jī)制臨床表現(xiàn)起病多在5-35歲，在20歲以前尤其是青春期發(fā)病者居多。目前報(bào)道的病例從1歲多到72歲都有。男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩漸，臨床表現(xiàn)多種多樣。肝臟受損起?。s42%，平均年齡11歲），神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起?。s35%，平均年齡約20歲）。約40-50%患者病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，角膜K-F環(huán)出現(xiàn)在幾乎所有表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的WD患者及約55-70%的肝型WD患者。銅代謝異?？梢杂绊懭矶鄠€(gè)器官系統(tǒng)的功能，如造血系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等，可表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)炎、自發(fā)性骨折、不孕癥、習(xí)慣性流產(chǎn)、繼發(fā)性閉經(jīng)、低甲狀旁腺血癥、心率不齊等。少數(shù)病例以急性溶血性貧血、皮下出血、鼻出血、關(guān)節(jié)病變、腎損害及精神障礙為首發(fā)癥狀。肝臟癥狀肝臟是WD最主要也是最早受累的器官。大約80%患者發(fā)生肝臟癥狀，尤其是亞洲患者。兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀。肝型WD分型：1、亞臨床型（無癥狀型、血清轉(zhuǎn)氨酶升高型）；2、急性或慢性肝炎型；3、肝硬化型（代償或失代償）。4、暴發(fā)性肝衰竭型（伴或不伴溶血性貧血）。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀臨床上突出表現(xiàn)為錐體外系病征。其他可有皮質(zhì)功能、小腦功能損害。1、震顫2、肌張力障礙3、構(gòu)音障礙和吞咽困難4、不自主運(yùn)動(dòng)5、精神癥狀和認(rèn)知功能障礙癥狀常緩慢發(fā)展，可有階段性緩解或加重，亦有進(jìn)展迅速者，特別系年輕患者。K-F環(huán)實(shí)驗(yàn)室檢查1.血清銅藍(lán)蛋白低血清銅蘭蛋白(ceruloplasmin,CP)是診斷本病的重要依據(jù)之一，但血清銅藍(lán)蛋白值與病情、病程及驅(qū)銅治療效果無關(guān)。正常人CP值200～500mg/L。WD患者顯著降低，甚至為零。文獻(xiàn)報(bào)道有9.1%~27%的WD患者血清CP正常或接近正常，多見于不典型的WD患者。新生兒血清CP只有正常人的1/5，2~3個(gè)月達(dá)成人水平。腎病和腸道疾病引起的蛋白營(yíng)養(yǎng)不良、其他原因引起的終末期肝病及一些少見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)血CP降低。急性炎癥和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕藥等均可引起血CP的升高。實(shí)驗(yàn)室檢查2.非銅藍(lán)蛋白依賴的銅（血清游離銅）WD患者體內(nèi)銅負(fù)荷過多，然而其血清總銅水平通常反而降低（正常值14.7~20.5umol/L）。血清銅診斷WD敏感度為59%，不具單獨(dú)診斷義意。目前建議將非CP結(jié)合銅作為診斷WD的指標(biāo)。公式：非CP結(jié)合銅(μg/dL)=血清總銅(μg/dL)－3×血CP(mg/dL)（參考范圍為＜15μg/dL）。通常WD患者非CP結(jié)合銅＞25μg/dL。有研究發(fā)現(xiàn)，血清游離銅>40μg/dL，患者死亡率高。另血清游離銅升高被認(rèn)為是金屬絡(luò)合劑驅(qū)銅過程中出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重原因。實(shí)驗(yàn)室檢查3.尿銅高尿銅是本病的顯著生化異常之一，故有助于診斷；亦可用作隨診D-青霉胺治療效果以及估算體內(nèi)含銅量的參考指標(biāo)。正常人<40μg/24h。典型WD尿銅>100μg/24h。其他肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、膽汁淤積包括原發(fā)性膽汁性肝硬化尿銅也可升高，故并非特異性診斷指標(biāo)。必要時(shí)可予青霉胺試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查4.肝銅是診斷WD的最重要指標(biāo)，被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)之一。正常含量為40-55μg/g干重，肝銅>250μg/g干重對(duì)WD有診斷意義。未經(jīng)治療者若肝<40-50μg/g干重，可排除WD診斷。原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝外膽管阻塞、膽管閉鎖、肝內(nèi)膽汁淤積或其他膽道疾病均可致肝銅增高，但一般不超過250μg/g干重。如穿刺的肝組織剛好為新生肝硬化結(jié)節(jié)可出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

實(shí)驗(yàn)室檢查5.放射性核素銅滲入試驗(yàn)在血CP值正常的WD患者中，可發(fā)現(xiàn)放射銅摻入血清CP中的能力較健康對(duì)照者或ATP7B基因雜合突變者明顯減少。由于同位素不易獲取，該項(xiàng)檢查很少用于臨床檢測(cè)。6.其它：肝腎功能異常、神經(jīng)功能評(píng)分、神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)等。7.WD并發(fā)肝癌的情況較少，因此不推薦WD患者進(jìn)行肝癌的篩查。影像學(xué)檢查骨關(guān)節(jié)X線檢查：陽性率比臨床關(guān)節(jié)癥狀發(fā)生率高，約96%患者存在異常。最常見為雙腕關(guān)節(jié)以下，主要表現(xiàn)：骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨軟化、脊椎骨軟骨炎、關(guān)節(jié)周圍或關(guān)節(jié)內(nèi)鈣化、自發(fā)性骨折等。顱腦CT或MRI檢查：異常率達(dá)到85%。最多見為腦萎縮、基底節(jié)低密度灶，特別是雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)低密度灶最具有特征性。病理肝臟病理組織學(xué)改變以肝細(xì)胞脂肪樣變性最為常見，輕至重分4期：肝脂肪變性期，肝炎期，肝纖維變性期，肝硬化。病程進(jìn)展快者可呈亞急性黃色肝萎縮。極少數(shù)患者后期轉(zhuǎn)變?yōu)楦渭?xì)胞癌或膽管癌。腦部大體可見腦萎縮和側(cè)腦室擴(kuò)大。病變主要在基底核，以殼核最為明顯，次為蒼白球及尾狀核。2001年第8屆國(guó)際肝豆?fàn)詈俗冃詴?huì)議提出肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷積分系統(tǒng)。

4分及以上可以確診；3分為可能性診斷；小于3分可排除肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

2008AASLDWilson的診斷與治療指南鑒別診斷本病須與急、慢性肝炎，肝硬化，帕金森病，舞蹈病，扭轉(zhuǎn)痙攣，精神病等相鑒別。治療（目前無法基因治療狀況下）治療原則：早期治療、終身治療。飲食治療：低銅高蛋白飲食。藥物治療：促進(jìn)體內(nèi)銅排泄和減少銅的吸收。金屬絡(luò)合劑：含巰基或巰基化合物：青霉胺、二巰丙磺鈉；多胺或多羧化合物：依地酸鈣鈉、曲恩汀。外科治療：肝移植種類機(jī)制療效推薦用法不良反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)青霉胺(PCA)絡(luò)合銅；誘導(dǎo)金屬硫蛋白形成；免疫抑制作用。降低肝銅，改善肝組織病理學(xué)和功能，不能改變肝大和肝硬化，可導(dǎo)致神經(jīng)癥狀加重或無改善者達(dá)50%。出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重者，避免使用。構(gòu)音障礙、吞咽困難、扭轉(zhuǎn)痙攣、肌張力障礙等，慎用或不用。有人認(rèn)為有神經(jīng)癥狀者，青霉胺不作為首選治療方案。需皮試?？崭狗帲颓?小時(shí)或睡前，勿與鋅或其它藥物混服。用法：先小劑量（125-250mg/d）,每3-4天增加125mg，至尿銅較用藥前明顯增加或青霉胺總量達(dá)1000-2000mg/d為止。小兒劑量20-30mg/(kg*d)。維持量：成人：750-1000mg/d;兒童500-800mg/d。間歇用藥法：成人：服2周停2周。小兒：服1周，停1周。每2-4周測(cè)24小時(shí)尿銅，治療過程中：尿銅應(yīng)維持200-500ug/d。服藥早期可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重，其它惡心、納差、嘔吐、發(fā)熱、皮疹等。長(zhǎng)期用藥可引起多種自身免疫疾病、血液疾病等。另青霉胺為VB6抗代謝劑，用藥需同時(shí)服VB6。療效肯定，藥源充足，價(jià)較廉，使用方便，使用經(jīng)驗(yàn)較多。副作用大，可加重神經(jīng)癥狀，已不少學(xué)者建議不作為首選治療方案。曲恩汀(TETA)絡(luò)合銅用于輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的WD以及不能受耐青霉胺患者。飯前口服。初始劑量（750-1500mg/d，分2-3次）；維持量（750-1000mg/d）。小兒劑量20mg/(kg*d)或400-800mg/d，分3次。副作用少，某些患者用藥后血中鐵量不足，還出現(xiàn)嗜睡、支氣管炎、腹痛、胃腸炎、皮疹、SLE、味覺喪失、骨髓抑制、腎毒性、皮膚損傷、橫紋肌溶解等。副作用少。藥源困難，迄今在國(guó)內(nèi)仍未有銷售，且價(jià)格昂貴。二巰丙磺鈉（DMPS）絡(luò)合銅DMPS劑量增加，可改善神經(jīng)癥狀，且可提高血清銅和尿銅的排出。療程早期，神經(jīng)癥狀可好轉(zhuǎn)，隨療程增長(zhǎng)，可持續(xù)改善。但對(duì)吞咽功能、精神癥狀療效不佳，甚至可加重。精神癥狀可在治療早期加重，但停藥后1周左右逐漸恢復(fù)。腦型WD先小劑量開始逐漸加量至5mg/kgivqd，5天一個(gè)療程，至少持續(xù)6-8個(gè)療程。對(duì)腦型WD，DMPS比青霉胺有更好的排銅效果，且出現(xiàn)早期神經(jīng)癥狀加重低于青霉胺。靜脈用藥，住院時(shí)間長(zhǎng)。二巰丁二鈉和二巰丁二酸廣譜金屬解毒藥重復(fù)使用無蓄積常規(guī)靜脈用藥，藥源困難，已少用。四硫鉬酸銨（TM）絡(luò)合銅限制銅的吸收。作用快，用藥2周可使銅毒性損害停止，用藥8周效果顯著。其降低血清銅強(qiáng)于曲恩汀。腦型患者早期治療。每日口服6次，3次在就餐時(shí)服用，每次20mg。另外3次在兩餐之間服用，可增加至每次60mg。因過量鉬可能滯留肝、脾及骨髓內(nèi)，故不能用作維持治療。有治療均服用TM8周后改鋅劑維持治療。主要是消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲缺乏等。動(dòng)物研究鉬能抑制骨髓，并引起骨質(zhì)疏松。肝毒性起效快，副作用少。在美國(guó)仍臨床試驗(yàn)使用，未商品化，國(guó)內(nèi)無使用經(jīng)驗(yàn)。鋅劑目前有：硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅、葡萄糖酸鋅。促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞內(nèi)金屬巰蛋白（MT）合成。競(jìng)爭(zhēng)銅吸收。逆轉(zhuǎn)WD患者體內(nèi)氧化型與還原型谷甘胱肽的失衡。長(zhǎng)期用藥，血銅降低，肝銅可繼續(xù)上升，但由于鋅劑可使肝內(nèi)金屬硫蛋白增加，肝銅去毒性，故即使肝銅增加，臨床癥狀亦無加重。多能臨床癥狀改善，部分患者角膜K-F環(huán)消失，肝銅含量下降。癥狀前患者、兒童肝型（只有持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高）的患者、妊娠患者、不能耐受青霉胺治療者以及WD各型的維持治療。餐后1小時(shí)服，避免食物影響吸收，盡量少食粗纖維以及含一植物酸食物。用法：成人：150mg/d(以鋅元素計(jì)），分3次服；5歲以下50mg/d，分2次服；5-15歲75mg/d，分3次服。也有人認(rèn)為可增量一倍使用。治療目標(biāo)：尿銅量低于75-150ug/24h。主要為消化道癥狀，也可引起唇部、四肢的麻木感和燒灼感，免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等，少數(shù)患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀繼續(xù)加重。對(duì)WD療效確切，副作用少，價(jià)較廉，使用方便。起效慢（4-6月），需6-12月才能穩(wěn)定銅毒性，嚴(yán)重病例不宜作為首選。治療對(duì)任何有臨床癥狀或有疾病活動(dòng)表現(xiàn)的WD患者，均應(yīng)開始行銅螯合劑治療。初始治療應(yīng)用最多的是青霉胺，但近年曲恩汀的使用也越來越廣泛。一般在初始治療2～6個(gè)月后，WD患者的臨床癥狀和生化指標(biāo)就會(huì)穩(wěn)定，這時(shí)就進(jìn)入維持治療階段，銅螯合劑與鋅劑都可用于維持治療。如果WD患者確診時(shí)并無臨床癥狀，就可直接使用銅螯合劑與鋅劑進(jìn)行維持治療。長(zhǎng)期藥物治療不依從時(shí)會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀的復(fù)發(fā)和肝衰竭。因此在藥物治療時(shí)，監(jiān)測(cè)患者用藥的依從性與長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)同樣重要。肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南（2008）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)遺傳病學(xué)組

注：PCA:青霉胺；DMSA：二巰下二酸；DMPS:二巰丙磺鈉；TM：四硫鉬酸胺肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委煵呗詧D

AASLD推薦意見

有認(rèn)為：失代償性肝病患者，伴有低蛋白血癥、明顯的凝血功能障礙、腹水典型表現(xiàn)但沒有肝性腦病患者，可用一種絡(luò)合劑合加鋅劑治療。如反應(yīng)好，可考慮3-