兒童糖原累積病Ⅱ型診斷及治療中國專家共識(2021版)

兒童糖原累積?、蛐驮\斷及治療中國專家共識摘要糖原累積病Ⅱ型是目前所知唯一屬于溶酶體貯積癥的糖原累積病2013版專家共識的基礎(chǔ)上，結(jié)合近10中國專家的臨床經(jīng)驗總結(jié)，制定了適合中國國情的兒童糖原累積?、蛐驮\治專家共識。2013年，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會神經(jīng)學(xué)年特異性酶替代治療replacement藥物重組人類酸性α-（recombinanthumanacid2013版專家共識的基礎(chǔ)上，結(jié)合近10一、臨床分型及臨床表現(xiàn)（infantiletee）和晚發(fā)型龐貝病tee。根據(jù)。IOPD：1歲內(nèi)起病，3IOPD患兒病情進(jìn)展迅速，若無有效治療，常于1兒童LOPD：1歲后起病，主要累及軀干肌、四肢近端肌群及呼吸肌，心臟一般不受累。首發(fā)癥狀主要為疲勞、無力，少數(shù)以突發(fā)呼吸衰竭起病二、疾病自然史：出現(xiàn)癥狀的中位年齡為2.0月齡，診斷的中位年齡為4.7月齡，首次使用呼吸機(jī)支持治療的中位年齡為5.9月齡，12月齡、18月齡和24月齡時的生存率分別為25.7%、14.39.0%。心力衰竭和呼吸衰竭是患兒死亡的主要原因。兒童LOPD與年齡無直接相關(guān)性。在對LOPD患者的16年隨訪發(fā)現(xiàn)，%和LOPD患兒平均發(fā)病年齡14.9歲，從出現(xiàn)首發(fā)癥狀到確診約需要5年。呼吸功能衰竭是LOPD患兒死亡的主要原因。三、確診方法GAA酶活性測定：靜脈血、干血紙片、皮膚成纖維細(xì)胞或肌肉組織的GAA酶活性。常用方法包括熒光分析法GAA測定GAA酶活性可較好區(qū)分GAAGAA基因變異分析：檢出雙等位基因致病變異有確診意義。已經(jīng)報道的GAA基因變異有910種。其中620種（68.1%）為不同嚴(yán)重程度的致病性變異，包括嚴(yán)重致病、可能不290種?？赏ㄟ^提取靜脈血、干血紙片樣本或組織標(biāo)本的DNA進(jìn)行基因檢測。常用檢測方法為Sanger測序及二代基因測序技術(shù)。GAA基因變異具有種族和地域差異性。GAA基因（變異是中國D（則是GAA基因多態(tài)性位點c.1726G>A與可降低GAA等研究發(fā)現(xiàn)中國人群中假性缺陷等位基因A純合子頻率為3，當(dāng)6A5A純合變異頻率為（［；］單倍體型頻率為（6。四、輔助檢查（一）肌肉4~10倍，IOPDLOPD3CT、磁共振成像resonance，MRI）或超聲檢查，有助于了解肌肉受累情況，但無特異性。4IOPD患兒的麻醉風(fēng)險較高，不建議肌肉活檢。（二）心臟X心電圖：表現(xiàn)為PR間期縮短、QRS波群電壓增高和T波倒置，可伴有不同程度的心律失常。出道梗阻，左室射血分?jǐn)?shù)多正常；晚期可出現(xiàn)左心室擴(kuò)張，左室射血分?jǐn)?shù)明顯下降。MRI：了解糖原累積?、蛐突純盒募∈芾鄣奶攸c和程度，用于病情評估。（三）呼吸系統(tǒng)LOPD五、診斷思路糖原累積?、蛐突純旱陌l(fā)病年齡不同，癥狀復(fù)雜，對疑似患兒需高度重視，合理選擇輔助檢查，以盡早明確診斷，評估病情，指導(dǎo)治療。糖原累積?、蛐痛_診有賴于GAA酶活性缺乏或降低及GAA雙等位基因檢出致病變異。兒童糖原累積病Ⅱ型的臨床診斷路徑見圖1。圖1兒童糖原累積?、蛐驮\斷路徑X線片、GAAGAA兒童LOPD展性肌無力或肌電圖出現(xiàn)以短陣強(qiáng)直電位為特征的肌源性損害或原因不明的呼吸衰竭或呼吸功能障礙時，應(yīng)考慮糖原累積?、蛐偷目赡?，宜盡早行GAA酶活性測定和GAA基因分析。六、鑒別診斷IOPD需與下列疾病鑒別：嬰兒型脊髓性肌萎縮癥1減低癥、糖原累積?、骯Danon病、線粒體肌病和Prader-Willi兒童LOPD七、治療和管理早期診斷和早期治療是改善糖原累積?、蛐突純侯A(yù)后的關(guān)鍵呼吸、神經(jīng)、骨科、康復(fù)、營養(yǎng)、語言訓(xùn)練等多學(xué)科。以rhGAA治療為核心的ERT是目前各型糖原累積?、蛐突純鹤钣行У闹委煼椒?。（一）ERT2006（foodanddrug批準(zhǔn)使用rhGAA治療IOPD6月齡前開始ERT可延長IOPD年內(nèi)病死風(fēng)險下降患兒的ERT（cross-reactiveimmunologicmaterial，CRIM）2010年美國FDA批準(zhǔn)使用rhGAA治療LOPD患者以降低病死率，提高生活質(zhì)量。TDD患兒如果有肌無力癥狀（或）呼吸功能減退伴肌酸激酶增高時應(yīng)給予試給予1年的D患兒的近端肌力和肺功能改善或穩(wěn)定。2.ERTGAAGAAIOPD患兒還需評估心臟和聽力等，有條件時評估CRIM狀態(tài)。ERT2021ERT與CRIM評估和免疫耐受誘導(dǎo)：當(dāng)給予ERT后，患兒免疫系統(tǒng)會將其作為外來抗原而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和抗體，從而嚴(yán)重削弱ERT療效。約25%IOPD患兒體內(nèi)無GAA蛋白表達(dá)，導(dǎo)致CRIM陰性。幾乎所有的CRIM陰性患兒和少部分CRIM陽性患兒在接受ERT治療后會產(chǎn)生抗rhGAAIgG抗體，但CRIM陰性患兒產(chǎn)生抗體的速度更快，抗體滴度更高。目前國內(nèi)尚未開展CRIM檢測。對于CRIM陰性IOPD患兒，在接受ERT前可給予免疫耐受誘CD20單抗（利妥昔單抗、甲氨蝶呤和免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用。免疫耐受誘導(dǎo)尚不是IOPD患兒標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一部分。ERT后隨訪：開始后，應(yīng)每3~6個月進(jìn)行1次身高、體重、營養(yǎng)、運動和肺功能評估；IOPDERT相關(guān)反應(yīng)：靜脈輸注可能發(fā)生輸注相關(guān)反應(yīng)（如發(fā)熱、皮疹、顏面水腫等）（二）循環(huán)系統(tǒng)管理IOPD患兒心臟受累是影響預(yù)后的最主要因素，其處理需由經(jīng)驗豐富的小兒心血管專業(yè)醫(yī)生根據(jù)相關(guān)指南謹(jǐn)慎決定。（brainnatriureticpeptide，BNP）或腦鈉肽前體水平明顯升高，且左心室射血分?jǐn)?shù)降低者可給予（angiotensinconvertingenzymeBNP或proBNP水平明顯升高但左心室射血分?jǐn)?shù)正常者可單純給予利尿劑和。免洋地黃制劑和其他增加心肌收縮力的藥物，利尿劑和降低心臟后負(fù)荷藥物的使用（如β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑）也應(yīng)慎重。（三）呼吸系統(tǒng)管理IOPD患兒呼吸肌無力常伴有嚴(yán)重心肌病變，藥物治療要綜合評估心肺功能后進(jìn)行。對癥治療除采取避免嗆奶、定期翻身拍背、氣道濕化等常規(guī)措施外，可給予機(jī)器輔助排痰等。LOPD患兒呼吸肌輔助治療包括呼吸肌訓(xùn)練，人工輔助咳嗽，高頻胸壁震蕩和肺內(nèi)震蕩通氣輔助咳嗽等。并在呼吸?？漆t(yī)生指導(dǎo)下選擇無創(chuàng)機(jī)械通氣或有創(chuàng)機(jī)械通氣治療。（簡稱流感低呼吸道感染的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，同時推薦患兒父母及其照顧者每年接種流感疫苗等。（四）消化系統(tǒng)及營養(yǎng)管理建議LOPD（、低碳水化合物（占總熱量）飲食，攝入維生素D30。（五）運動康復(fù)建議在心臟、呼吸和康復(fù)治療專科醫(yī)生共同指導(dǎo)下進(jìn)行。IOPD患兒應(yīng)根據(jù)心肺功能選要時使用矯形器。LOPD加重肌肉損傷。運動訓(xùn)練應(yīng)循序漸進(jìn)，每周3~5次，每次訓(xùn)練量為該年齡理論運動訓(xùn)練最大量的60%~75D（六）其他IOPD患兒全身麻醉時發(fā)生心肺并發(fā)癥的風(fēng)險大，全身麻醉前后減少或避免使用降低心臟前、后負(fù)荷和抑制呼吸的藥物。不宜使用異丙酚