原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定黃曉龍

藥品審評(píng)中心：黃曉龍2011-08-03原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定資料要求解讀1一、前言二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀三、特性鑒定資料要求解讀四、存在的問題五、結(jié)語

目錄2一、前言CTD格式與附件2格式的主要區(qū)別

格式不同理念不同：系統(tǒng)全面的質(zhì)控理念如何在申報(bào)資料中體現(xiàn)這一理念？進(jìn)行系統(tǒng)全面的研發(fā)：重視生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)可行性與可控性（S.2生產(chǎn)信息）

、雜質(zhì)的深入研究與準(zhǔn)確控制。而雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)控制的基礎(chǔ)（S.3特性鑒定）。3原料藥質(zhì)量控制體系生產(chǎn)過程控制終產(chǎn)品控制物料控制包材控制環(huán)境控制過程控制工藝參數(shù)中間體控制前言4二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀3.2.S.2

生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)53.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)（4）批量范圍：說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍3.2.S.2生產(chǎn)信息6（1）工藝流程圖（FlowChart）應(yīng)包括如下信息：

各起始原料、中間體、終產(chǎn)品的化學(xué)名稱或代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)標(biāo)明立體構(gòu)型

各步驟所用溶劑、催化劑、試劑等

各步驟的操作參數(shù)（如溫度、時(shí)間、壓力、pH值等）

各步驟的過程控制點(diǎn)3.2.S.2生產(chǎn)信息78（2）工藝描述

以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量、工藝參數(shù)及收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。關(guān)注：工藝描述中給出的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工藝一致，并與生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致工藝描述應(yīng)詳細(xì)，應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品3.2.S.2生產(chǎn)信息9舉例：某藥物生產(chǎn)需經(jīng)過5步反應(yīng)，工藝描述如下：步驟1：***的烴基化反應(yīng)（或***的制備）

成分用量SM175kg（***mol）溴乙酸叔丁酯60L（***mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L3.2.S.2生產(chǎn)信息10舉例（續(xù)））：500L的的反應(yīng)釜（（重要設(shè)備備需說明材材質(zhì)和型號(hào)號(hào)）中加入入200L二氯甲烷烷，攪拌條條件下加入入75kg的SM1和60L的溴乙酸酸叔丁酯，，再加入1kg的ZnCl2，50～60℃條件件下攪拌反反應(yīng)2～3h，錨式式攪拌槳，，轉(zhuǎn)速200rpm；HPLC法檢測(cè)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)點(diǎn)，當(dāng)起始始原料SM1的剩余余量小于1%時(shí)視為為反應(yīng)完全全。反應(yīng)完完畢，反應(yīng)應(yīng)液在90℃條件下下濃縮至***L，，冷卻至**℃析析晶，得到到約90kg中間體體1，收率率范圍為***%～～***%。經(jīng)檢驗(yàn)驗(yàn)，中間體體1質(zhì)量符符合其內(nèi)控控標(biāo)準(zhǔn)后，，用于下步步反應(yīng)。3.2.S.2生生產(chǎn)信息11（3）生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備列表給出主主要和特殊殊設(shè)備的型型號(hào)及技術(shù)術(shù)參數(shù)關(guān)注：需與生產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查所所用工藝信信息表中的的信息一致致（4）批量量范圍說明大生產(chǎn)產(chǎn)的擬定批批量范圍關(guān)注：注冊(cè)批和擬擬定大生產(chǎn)產(chǎn)批之間批批量的差距距例如：某藥藥物注冊(cè)批批量為40kg，商商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)每批次的的擬定批量量范圍為30kg~130kg。3.2.S.2生生產(chǎn)信息123.2.S.2.3物料料控制按照工藝流流程圖中的的工序，列列表給出生生產(chǎn)中用到到的所有物物料（如起起始物料、、反應(yīng)試劑劑、溶劑、、催化劑等等），并說說明所使用用的步驟——明確確標(biāo)準(zhǔn)（項(xiàng)項(xiàng)目、檢測(cè)測(cè)方法和限限度）——提供供必要的方方法學(xué)驗(yàn)證證資料（主主要指起始始物料）物料控制信信息表物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟AUSP31******

步驟1BCP2010版******步驟1E企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)******步驟2G…………步驟33.2.S.2生生產(chǎn)信息133.2.S.2.3物料料控制（續(xù)續(xù)）起始原料（（SM）———GMP監(jiān)管管的起點(diǎn)起始原料的的質(zhì)量直接接關(guān)系到終終產(chǎn)品質(zhì)量量和工藝穩(wěn)穩(wěn)定性終產(chǎn)品中雜雜質(zhì)種類復(fù)復(fù)雜，雜質(zhì)質(zhì)含量超標(biāo)標(biāo)后續(xù)反應(yīng)的的投料比例例不符，副副產(chǎn)物增加加，收率降降低反應(yīng)異常，，甚至無法法進(jìn)行，如如：-催化毒物的的存在使催催化劑中毒毒-水分含量高高使格氏反反應(yīng)不能正正常進(jìn)行-……3.2.S.2生生產(chǎn)信息14起始原料（（續(xù)）研究建立合理的的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，重點(diǎn)關(guān)關(guān)注雜質(zhì)控控制，保證證不同批次次起始原料料的質(zhì)量一一致性起始原料的的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)——項(xiàng)目目的針對(duì)性性（應(yīng)結(jié)合合起始原料料的工藝進(jìn)行分析控控制）-起始原料中中的雜質(zhì)可可能被帶入入終產(chǎn)品，，如芳香化化合物的位位置異構(gòu)體體，需設(shè)置置位置異構(gòu)構(gòu)體雜質(zhì)控控制項(xiàng)目-手性起始原原料，需設(shè)設(shè)置光學(xué)純純度控制項(xiàng)項(xiàng)目3.2.S.2生生產(chǎn)信息15起始原料（（續(xù)）起始原料的的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)——限度度的合理性性三批SM的的含量實(shí)測(cè)測(cè)結(jié)果皆在在98%以以上，標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)限度定為為95%，依依據(jù)不充分分。某SM中含含有10%的雜質(zhì)A，研究結(jié)結(jié)果顯示其其存在對(duì)后后續(xù)反應(yīng)無影影響，終產(chǎn)產(chǎn)品中無雜雜質(zhì)A及其其他＞0.1%的雜雜質(zhì)存在，SM標(biāo)準(zhǔn)中雜雜質(zhì)A的限限度定為＜＜10%。。關(guān)注：起始始原料中雜雜質(zhì)的去向向及對(duì)后續(xù)續(xù)反應(yīng)與終終產(chǎn)品的影影響3.2.S.2生生產(chǎn)信息16起始原料（（續(xù)）從SM到終產(chǎn)產(chǎn)品，如果果申報(bào)的工工藝步驟較較短、SM的結(jié)構(gòu)復(fù)復(fù)雜，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可可能要求申申請(qǐng)人：固定SM的來源，提提供其生產(chǎn)工藝和和過程控制制結(jié)合其生產(chǎn)產(chǎn)工藝制定定針對(duì)性的的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，提供方方法學(xué)驗(yàn)證證資料，以以及檢驗(yàn)報(bào)報(bào)告，重點(diǎn)點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)質(zhì)情況提供對(duì)SM生產(chǎn)商的審審計(jì)報(bào)告，，并對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)廠進(jìn)行延伸檢查3.2.S.2生生產(chǎn)信息173.2.S.2.4關(guān)鍵步步驟和中間間體的控制制關(guān)鍵（Critical）：：為保證藥藥品符合要要求而確立立的必須被被控制在預(yù)預(yù)先確定的的標(biāo)準(zhǔn)范圍圍之內(nèi)的工工藝步驟、、工藝條件件、試驗(yàn)要要求或其他他有關(guān)的參參數(shù)或項(xiàng)目目。——ICHQ7A關(guān)鍵步驟及及關(guān)鍵工藝藝參數(shù)對(duì)終終產(chǎn)品的質(zhì)質(zhì)量有重要要影響，關(guān)關(guān)鍵工藝參參數(shù)微小的的改變即可可對(duì)后續(xù)工工藝和產(chǎn)品品質(zhì)量產(chǎn)生生明顯影響響?！柙诶砝碚摲治龅牡幕A(chǔ)上通通過研究確確定3.2.S.2生生產(chǎn)信息183.2.S.2.4關(guān)鍵步步驟和中間間體的控制制關(guān)鍵步驟：：在3.2.S.2.2生產(chǎn)產(chǎn)工藝和過過程控制中中需提供全全部的工藝藝步驟（關(guān)關(guān)鍵/非關(guān)關(guān)鍵），本本模塊重點(diǎn)點(diǎn)闡述關(guān)鍵鍵工藝步驟驟。列出所有關(guān)關(guān)鍵步驟（（包括終產(chǎn)產(chǎn)品的精制制、純化工工藝步驟等等）及其工工藝參數(shù)的的控制范圍圍。提供確定關(guān)鍵步驟/關(guān)鍵工藝藝參數(shù)控制制范圍的依據(jù)。3.2.S.2生生產(chǎn)信息19關(guān)鍵步驟的的界定（1）依據(jù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)“平頂型””反應(yīng)和和“尖頂型型”反應(yīng)尖頂型反應(yīng)應(yīng)：對(duì)環(huán)境境、條件要要求苛刻，，可能為關(guān)關(guān)鍵步驟，，需重點(diǎn)考察其其工藝參數(shù)數(shù)、規(guī)模放放大對(duì)參數(shù)數(shù)的影響例如：付-克反應(yīng)、、格氏反應(yīng)應(yīng)需嚴(yán)格控控制環(huán)境、、設(shè)備、試試劑的干燥情況3.2.S.2生生產(chǎn)信息20關(guān)鍵步驟的的界定（續(xù)續(xù)）（2）依據(jù)據(jù)前期（小小試/中試試）研究的的結(jié)果3.2.S.2生生產(chǎn)信息水解步驟：：pH值、、水解溫度度、水解時(shí)時(shí)間對(duì)重均均分子量有有重大影響羥乙基化步步驟：投料料比、反應(yīng)應(yīng)時(shí)間對(duì)取取代度、C2/C6比值有直接影響關(guān)鍵步驟界界定：水解解步驟和羥羥乙基化步步驟為關(guān)鍵鍵步驟，需需對(duì)以上步驟和和以上參數(shù)數(shù)嚴(yán)格控制制水解淀粉水解產(chǎn)物羥乙基化羥乙基淀粉21關(guān)鍵步驟的的界定（續(xù)續(xù)）（3）依據(jù)據(jù)慣例越靠近終產(chǎn)產(chǎn)品的步驟驟，對(duì)原料料藥質(zhì)量的的影響越大大如，終產(chǎn)品的精精制、純化化工藝步驟驟：直接影影響原料藥藥的有關(guān)物物質(zhì)、殘留留溶劑、晶晶型、溶劑劑化物等粉碎步驟：：粉碎模式式、粉碎時(shí)時(shí)間等對(duì)原原料藥粒度度控制的影影響3.2.S.2生生產(chǎn)信息223.2.S.2.4關(guān)鍵步步驟和中間間體控制中間體控制制：列出已分離離中間體的的質(zhì)量控制制標(biāo)準(zhǔn)，包包括項(xiàng)目、、方法和限限度，并提提供必要的的方法學(xué)驗(yàn)驗(yàn)證資料及時(shí)糾偏：：保證生產(chǎn)產(chǎn)過程的一一致性，及及時(shí)糾正過過程中出現(xiàn)的各種種偏差質(zhì)控前移：：保證終產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量量一致性，，有利于精精制等后處理操作作關(guān)注：各中中間體中的的雜質(zhì)溯源源和去向3.2.S.2生生產(chǎn)信息233.2.S.2.5工藝藝驗(yàn)證和評(píng)評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證（（ProcessValidation）系統(tǒng)論證藥藥品的生產(chǎn)產(chǎn)步驟、過過程、設(shè)備備、原材料料、人員等等因素，保保證生產(chǎn)工工藝能夠達(dá)達(dá)到預(yù)定的的結(jié)果，并并保持藥品品生產(chǎn)的一一致性和連連續(xù)性所進(jìn)進(jìn)行的研究究工作。目的：確保批準(zhǔn)工工藝在生產(chǎn)產(chǎn)線能夠連連續(xù)性的生生產(chǎn)出質(zhì)量量一致的藥品，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)生產(chǎn)過程程的最優(yōu)化化根據(jù)研究結(jié)結(jié)果確定各各關(guān)鍵工藝藝參數(shù)在實(shí)實(shí)際生產(chǎn)時(shí)時(shí)的控制范圍3.2.S.2生生產(chǎn)信息243.2.S.2.5工藝藝驗(yàn)證和評(píng)評(píng)價(jià)（續(xù)））目前要求：：無菌原料藥藥：應(yīng)提供供工藝驗(yàn)證證方案和驗(yàn)驗(yàn)證報(bào)告其他原料藥藥：同上，，或提供工工藝驗(yàn)證方方案和批生生產(chǎn)記錄樣樣稿，同時(shí)提提交上市后后對(duì)前三批批商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)批驗(yàn)證承諾書提示：驗(yàn)證方案、、驗(yàn)證報(bào)告告、批生產(chǎn)產(chǎn)記錄等應(yīng)應(yīng)有編號(hào)及及版本號(hào)，且由由合適人員員（如QA、QC質(zhì)質(zhì)量及生產(chǎn)產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署署3.2.S.2生生產(chǎn)信息253.2.S.2.6生產(chǎn)工工藝的開發(fā)發(fā)提供工藝路路線的選擇擇依據(jù)（文文獻(xiàn)依據(jù)、、自行設(shè)計(jì)計(jì)）提供詳細(xì)的的研究資料料（研究方方法、結(jié)果果、結(jié)論）），以說明明關(guān)鍵步驟確確定的合理理性以及工工藝參數(shù)控控制范圍的的合理性詳細(xì)說明在在工藝開發(fā)發(fā)過程中生生產(chǎn)工藝的的主要變化化（批量、、設(shè)備、工藝藝參數(shù)以及及工藝路線線等的變化化）及相關(guān)關(guān)的支持性驗(yàn)證研究究資料3.2.S.2生生產(chǎn)信息263.2.S.2.6生產(chǎn)工工藝的開發(fā)發(fā)（續(xù)）關(guān)注：應(yīng)為工藝優(yōu)優(yōu)化、工藝藝驗(yàn)證和工工藝控制要要求提供依依據(jù)，尤其其是關(guān)鍵工藝藝參數(shù)的確確定從小試→中中試→大生生產(chǎn)的規(guī)模模，以及規(guī)規(guī)模發(fā)生變變更所帶來來的各種參數(shù)數(shù)的變化情情況；參數(shù)數(shù)發(fā)生變更更一定要詳詳細(xì)說明，，并說明變更更的原因每個(gè)關(guān)鍵參參數(shù)都要進(jìn)進(jìn)行規(guī)模相相關(guān)的研究究，最終確確定的參數(shù)數(shù)應(yīng)有充分的的依據(jù)3.2.S.2生生產(chǎn)信息273.2.S.2.6生產(chǎn)工工藝的開發(fā)發(fā)工藝研究數(shù)數(shù)據(jù)匯總表表：批號(hào)試制日期試制地點(diǎn)試制目的/樣品用途批量收率工藝樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等3.2.S.2生生產(chǎn)信息關(guān)注：工藝藝開發(fā)過程程中每個(gè)批批次的雜質(zhì)質(zhì)情況，為為終產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定提提供依據(jù)。。28小結(jié)：牢固樹立質(zhì)質(zhì)量源于設(shè)設(shè)計(jì)的理念念：工藝研研發(fā)的質(zhì)量量決定料工工藝的穩(wěn)定與與優(yōu)劣，進(jìn)進(jìn)而決定藥藥品的質(zhì)量量。強(qiáng)調(diào)工藝研研究各個(gè)模模塊之間的的相互關(guān)聯(lián)聯(lián)和全過程程控制，通通過生產(chǎn)工藝藝開發(fā)，了了解物料特特性，優(yōu)化化生產(chǎn)工藝藝，界定關(guān)關(guān)鍵步驟及其其工藝參數(shù)數(shù)范圍；通通過工藝驗(yàn)驗(yàn)證進(jìn)一步步確認(rèn)能持持續(xù)生產(chǎn)出符符合質(zhì)量要要求藥品的的生產(chǎn)工藝藝強(qiáng)調(diào)對(duì)工藝藝過程的雜雜質(zhì)研究和和雜質(zhì)控制制，起始原原料、中間間體、關(guān)鍵步步驟、工藝藝驗(yàn)證等各各個(gè)環(huán)節(jié)，，都要對(duì)雜雜質(zhì)進(jìn)行溯溯源，并分析析雜質(zhì)的去去向，依據(jù)據(jù)雜質(zhì)的變變化情況和和雜質(zhì)的控控制情況制定定相應(yīng)的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.2生生產(chǎn)信息293.2.S.3特特性鑒定定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)構(gòu)和理化性性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)構(gòu)確證（2）理化化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)質(zhì)三、特性鑒鑒定資料要要求解讀303.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和和理化性質(zhì)質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)構(gòu)確證結(jié)合合成路路線以及各各種結(jié)構(gòu)確確證手段對(duì)對(duì)產(chǎn)品的結(jié)結(jié)構(gòu)進(jìn)行全面的解析，如如可能含有有立體結(jié)構(gòu)構(gòu)、結(jié)晶水水/結(jié)晶溶溶劑或者多晶型問問題要詳細(xì)細(xì)說明提供結(jié)構(gòu)確確證用樣品品的精制方方法、純度度、批號(hào)，，如用到對(duì)照品，應(yīng)應(yīng)說明對(duì)照照品來源、、純度及批批號(hào)；提供供具體的研究數(shù)據(jù)和和圖譜并進(jìn)進(jìn)行解析參照SFDA：化學(xué)學(xué)藥物原料料藥制備和和結(jié)構(gòu)確證證研究技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原則3.2.S.3特特性鑒定313.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和和理化性質(zhì)質(zhì)（2）理化化性質(zhì)提供詳細(xì)的的理化性質(zhì)質(zhì)信息，包包括：性狀狀；熔點(diǎn)或或沸點(diǎn)；比比旋度，溶溶解性，吸吸濕性等，，將用于制制劑生產(chǎn)的的物理形態(tài)態(tài)（如多晶晶型、溶劑劑化物、或或水合物）），粒度等等重點(diǎn)關(guān)注與與制劑性能能及生產(chǎn)相相關(guān)的關(guān)鍵鍵理化性質(zhì)質(zhì)，提供研研究方法和和結(jié)果，如如：溶解性性（不同溶溶劑、不同同pH）、晶型、、粒度、吸吸濕性等3.2.S.3特特性鑒定323.2.S.3.2雜質(zhì)列出產(chǎn)品中中可能含有有的雜質(zhì)（（有機(jī)雜質(zhì)質(zhì)，無機(jī)雜雜質(zhì)，殘留留溶劑和催催化劑），，分析雜質(zhì)質(zhì)的來源，，提供控制制限度。對(duì)對(duì)于已知雜雜質(zhì)需提供供結(jié)構(gòu)確證證資料（要要求同原料料藥）。。3.2.S.3特特性鑒定雜質(zhì)情況分分析表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)333.2.S.3.2雜質(zhì)（（續(xù)）本講主要對(duì)對(duì)工藝雜質(zhì)質(zhì)（起始原原料、中間間體、副產(chǎn)產(chǎn)物等相關(guān)關(guān)物質(zhì)）進(jìn)進(jìn)行雜質(zhì)溯溯源和雜質(zhì)質(zhì)譜分析，，降解產(chǎn)物物、殘留溶溶劑等其他他雜質(zhì)的分分析和方法法學(xué)驗(yàn)證研研究將在質(zhì)質(zhì)量研究部部分重點(diǎn)講講述。3.2.S.3特特性鑒定343.2.S.3.2雜質(zhì)（（續(xù)）雜質(zhì)譜分析析——分析析雜質(zhì)的來來源對(duì)原料藥在在合成、精精制和貯存存過程中可可能產(chǎn)生的的包括實(shí)際際存在的和和潛在的雜雜質(zhì)進(jìn)行分分析起始原料中中引入合成中未反反應(yīng)完全的的反應(yīng)物中間體副產(chǎn)物：工工藝研究中中需密切關(guān)關(guān)注從哪一一步引入副產(chǎn)物的相相關(guān)產(chǎn)物（（進(jìn)一步反反應(yīng)產(chǎn)物））降解產(chǎn)物……3.2.S.3特特性鑒定353.2.S.3.2雜質(zhì)（（續(xù)）雜質(zhì)譜分析析的意義：：是建立可靠靠的雜質(zhì)檢檢查方法的的重要基礎(chǔ)礎(chǔ)，是保證證藥品中的的雜質(zhì)得以以全面、有有效控制的的前提。從理論上推推導(dǎo)出雜質(zhì)質(zhì)結(jié)構(gòu)，便便于雜質(zhì)定定性和文獻(xiàn)獻(xiàn)比對(duì)。為雜質(zhì)對(duì)照照品的獲得得提供信息息，便于雜雜質(zhì)對(duì)照品品的合成或或外購。3.2.S.3特特性鑒定363.2.S.3.2雜質(zhì)（（續(xù)）雜質(zhì)譜分析析的方法：：結(jié)合起始原原料的合成成工藝分析析其中的雜雜質(zhì)根據(jù)工藝路路線推測(cè)可可能的副反反應(yīng)產(chǎn)物根據(jù)副產(chǎn)物物的結(jié)構(gòu)推推測(cè)副產(chǎn)物物的后續(xù)產(chǎn)產(chǎn)物其他：副產(chǎn)物與終終產(chǎn)品的進(jìn)進(jìn)一步反應(yīng)應(yīng)產(chǎn)物？不同步驟的的副產(chǎn)物之之間的相互互反應(yīng)產(chǎn)物物？3.2.S.3特特性鑒定373.2.S.3.2雜質(zhì)（（續(xù)）雜質(zhì)譜分析析舉例———異煙肼合成成中的雜質(zhì)質(zhì)譜分析3.2.S.3特特性鑒定4-氰基吡吡啶異煙酰胺異煙肼工藝雜質(zhì)分分析：-起始原料4-氰基吡吡啶引入的的雜質(zhì)-水解反應(yīng)步步驟產(chǎn)生的的雜質(zhì)-縮合反應(yīng)步步驟產(chǎn)生的的雜質(zhì)38異煙肼雜質(zhì)質(zhì)譜分析（（續(xù)）起始原料4-氰基吡吡啶中的雜雜質(zhì)分析4-氰基吡吡啶的合成成：起始原料中中可能存在在的雜質(zhì)：：3.2.S.3特特性鑒定4-甲基吡吡啶3-甲甲基吡啶3-氰氰基吡啶異異煙酸異異煙酰酰胺39異煙酸：異煙酰胺胺進(jìn)一步水水解產(chǎn)生煙酰胺：3-氰基基吡啶水解解產(chǎn)物3.2.S.3特特性鑒定異煙肼雜質(zhì)質(zhì)譜分析（（續(xù)）水解反應(yīng)步步驟雜質(zhì)分分析4-氰基吡吡啶：未反應(yīng)的的起始原料料403-吡啶甲甲酰肼：煙酰胺縮縮合產(chǎn)物物3.2.S.3特性性鑒定異煙肼雜雜質(zhì)譜分分析（續(xù)續(xù)）縮合反應(yīng)應(yīng)步驟雜雜質(zhì)分析析413.2.S.3特性性鑒定異煙酸和和異煙肼肼發(fā)生的的副反應(yīng)應(yīng)異煙肼雜雜質(zhì)譜分分析（續(xù)續(xù)）縮合反應(yīng)應(yīng)步驟產(chǎn)產(chǎn)生的雜雜質(zhì)？423.2.S.3特性性鑒定異煙肼雜雜質(zhì)譜分分析（續(xù)續(xù)）縮合反應(yīng)應(yīng)步驟產(chǎn)產(chǎn)生的雜雜質(zhì)異煙酸：異煙酰酰胺進(jìn)一一步水解解產(chǎn)生異煙酰胺胺：未反應(yīng)應(yīng)的中間間體肼：反應(yīng)試試劑3-吡啶啶甲酰肼肼：煙酰胺縮縮合產(chǎn)物物433.2.S.3特性性鑒定異煙肼雜雜質(zhì)情況況分析表表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3-甲基吡啶及后續(xù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物起始原料中的雜質(zhì)及后續(xù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物…………4-甲基吡啶起始原料中的雜質(zhì)…………4-氰基吡啶未反應(yīng)的起始原料…………443.2.S.3特性性鑒定異煙肼雜雜質(zhì)情況況分析表表（續(xù)））雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異煙酸起始原料中的雜質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物…………異煙酰胺起始原料中的雜質(zhì)、未反應(yīng)的中間體、降解產(chǎn)物……………………………………45小結(jié)：原料藥都都應(yīng)進(jìn)行行雜質(zhì)譜譜分析，，為工藝藝的優(yōu)化化、過程程控制措措施的建建立與雜雜質(zhì)分析析方法的的選擇提提供依據(jù)據(jù)原料藥雜雜質(zhì)情況況一般與與原料藥藥的生產(chǎn)產(chǎn)工藝和