抗菌藥物的合理應(yīng)用課件

抗菌藥物的合理應(yīng)用抗菌藥物的合理應(yīng)用1抗菌藥物使用率衛(wèi)生部＜50%，WHO30%實際使用率：三級醫(yī)院：70%二級醫(yī)院：80%一級醫(yī)院：90%英國：22%美國：20%國內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀抗菌藥物使用率國內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀2疾病治愈抗菌藥物不合理應(yīng)用：不良反應(yīng)增多細(xì)菌耐藥性增長治療失敗

疾病治愈抗菌藥物不合理應(yīng)用：3抗菌藥物、致病原與機體相互關(guān)系機體抗菌藥物致病原抗菌作用耐藥吸收分布代謝排泄感良反應(yīng)不染吞噬免疫抗菌藥物、致病原與機體相互關(guān)系機體抗菌藥物致病原抗菌作用耐藥4主要內(nèi)容1.抗菌藥物品種的合理選擇2.PK/PD理論與抗菌藥物的合理應(yīng)用3.耐藥選擇窗與抗菌藥物的合理應(yīng)用4.特殊病理狀況下抗菌藥物的合理應(yīng)用5.抗菌藥物的不良反應(yīng)主要內(nèi)容1.抗菌藥物品種的合理選擇5抗菌藥物品種的

合理選擇抗菌藥物品種的

合理選擇6發(fā)病情況發(fā)病場所原發(fā)病灶基礎(chǔ)疾病病原菌選藥細(xì)菌耐藥狀況經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）發(fā)病情況發(fā)病場所原發(fā)病灶基礎(chǔ)疾病病原菌選藥細(xì)菌耐藥狀況經(jīng)驗用7第二代或第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯，阿莫西林/克拉維酸±大環(huán)內(nèi)酯，氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯需住院第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯，氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯廣譜青霉素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑±大環(huán)內(nèi)酯類重癥肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌衣原體、支原體軍團菌、G-桿菌社區(qū)獲得性肺炎第二代或第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯，需住院第三代頭孢菌素±大環(huán)8銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌屬鮑曼不動桿菌其它醫(yī)院獲得性肺炎第二代或第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯輕中癥氟喹諾酮類或氨基糖苷類聯(lián)合頭孢他啶、頭孢哌酮、哌拉西林廣譜β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）碳青霉烯類重癥銅綠假單胞菌醫(yī)院獲得性肺炎第二代或第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯輕9經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）藥物抗菌作用特點抗菌譜抗菌活性經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）藥物抗菌作用特點抗菌譜抗菌活性10各種頭孢菌素的抗菌譜比較抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋＋＋三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）各種頭孢菌素的抗菌譜比較抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋11

各代頭孢菌素抗菌活性比較病原菌第一代第二代第三代第四代頭孢氨芐頭孢唑林頭孢克羅頭孢呋新頭孢西丁頭孢他定頭孢噻肟頭孢吡肟金葡菌++++++++++++++化膿鏈球菌+++++++++++++++肺炎鏈球菌+++++++++++++糞腸球菌－－－－－－－－大腸埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌屬++++++++++++++++腸桿菌屬－－－－－+++++粘質(zhì)沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血桿菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不動桿菌屬－－－－－+-+銅綠假單胞菌－－－－－++-+++嗜麥芽窄食單胞菌－－－－－+-+類桿菌－－－－++-+－各代頭孢菌素抗菌活性比較病原菌第一代第二代第三代第四代頭12碳青霉烯類四代三代泰能美平克倍寧頭孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１

帕尼培南/倍他米?。玻矴+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋

G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不動＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厭氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超廣譜酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特點血血肝膽肝膽毒副作用神經(jīng)、腎臟輕腎臟>美平輕出血肝損引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用劑量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5

幾種強有力廣譜抗菌藥物的比較碳青霉烯類四代三代泰能美平克倍寧頭孢吡肟舒普深特治星抗菌活性13經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）吸收體內(nèi)過程特點分布代謝排泄經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）吸收體內(nèi)過程特點分布代謝排泄14第三代頭孢菌素比較頭孢他啶CAZ頭孢曲松CTRX頭孢噻肟CTX頭孢哌酮CPZ半衰期（hr）1.7821.7蛋白結(jié)合率（%）10-179535-4590抗腸桿菌科+++++~++++++++抗銅綠假單胞菌++++++++++抗G+菌*++++++厭氧菌—+++排泄腎肝、膽體內(nèi)代謝和腎肝、膽組織濃度高部位骨、腹腔、皮膚、CSF皮膚、CSF、肝、膽、腹水骨、CSF肝、膽、子宮、副鼻竇對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性耐耐耐不耐第三代頭孢菌素比較頭孢他啶頭孢曲松頭孢噻肟頭孢哌酮半衰期（h15經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）嚴(yán)重感染（敗血癥

等）：降階梯治療，先選擇強烈、廣譜、有效的抗菌藥物。重拳出擊，全面覆蓋經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）嚴(yán)重感染（敗血癥等）：重拳出擊，全面16根據(jù)藥敏結(jié)果選藥盡早留取標(biāo)本，查明感染病原。獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。廣譜：改用窄譜、敏感的藥目標(biāo)治療根據(jù)藥敏結(jié)果選藥目標(biāo)治療17了解細(xì)菌耐藥情況1熟悉抗菌藥物的天然耐藥譜2了解國內(nèi)、本地區(qū)、本單位的細(xì)菌耐藥情況3避免使用耐藥性高的藥物了解細(xì)菌耐藥情況12了解國內(nèi)、本地區(qū)、本單位的細(xì)菌耐藥情況318衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）

2006-2007年度報告本年度共收集臨床分離108137株細(xì)菌的藥敏監(jiān)測結(jié)果，其中：革蘭陽性菌33278株，占30.8%革蘭陰性菌74859株，占69.2%衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）

2006-20019革蘭陰性菌分布革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動桿菌（10.2%）74859株革蘭陰性菌分布革蘭陰性菌分布革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（282020987株大腸埃希菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉2006-2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）報告。2007年8月20987株大腸埃希菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/2113720株銅綠假單胞菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟13720株銅綠假單胞菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮2210533株肺炎克雷伯菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉10533株肺炎克雷伯菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮237613株鮑曼不動桿菌耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟7613株鮑曼不動桿菌耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒244157株陰溝腸桿菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉4157株陰溝腸桿菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒253147株嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟3147株嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌261362株奇異變形菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉1362株奇異變形菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒272007年院內(nèi)常見G-菌耐藥率排名表-衛(wèi)生部舒普深亞胺培南哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟頭孢曲松大腸桿菌28.856.3肺克8.60.71519.340.9陰溝腸桿菌24.253.9綠膿桿菌21.333.232.325.3無抗菌譜不動桿菌13.423.448.850無抗菌譜嗜麥芽窄食單胞菌1798.446.553無抗菌譜耐藥率低于30%耐藥率高于30%2007年院內(nèi)常見G-菌耐藥率排名表-衛(wèi)生部舒普深亞胺培南哌28嗜麥芽窄食單胞菌在全國檢出率較高，可能跟碳青霉烯類使用較多有關(guān)，需要引起警惕。常見陰性桿菌（大腸埃希菌、銅綠假單胞菌）對氟喹諾酮類藥物（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）呈現(xiàn)高耐藥率（30%-70%），48、38號文件特別提出對該類藥物臨床使用指導(dǎo)意見。不同抗菌藥物對不同致病菌耐藥率相差較大，因此臨床藥敏檢測及藥物選擇非常重要。嗜麥芽窄食單胞菌在全國檢出率較高，可能跟碳青霉烯類使用較多有29《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（2009）38號《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》30氟喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用腸道感染社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染社區(qū)獲得性感染經(jīng)驗性治療其余感染參照藥敏或本地區(qū)耐藥監(jiān)測結(jié)果氟喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用腸道感染社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染社區(qū)獲31采取干預(yù)措施細(xì)菌耐藥率＞30%通報本院＞40%慎重經(jīng)驗用藥＞50%參照藥敏＞75%暫停使用采取干預(yù)措施細(xì)＞30%通報本院＞40%慎重經(jīng)驗用藥＞50%參32品種更換一般觀察72h重癥觀察48h品種和方案調(diào)整品種更換一般觀察72h重癥觀察48h品種和方案調(diào)整33某醫(yī)院外科治療一膽囊炎患者，7天使用了5種抗菌藥，有的僅用一天就換藥。品種更換某醫(yī)院外科治療一膽囊炎患者，7天使用了5種抗菌藥，有的僅用一34PK/PD理論與

抗菌藥物的合理應(yīng)用PK/PD理論與

抗菌藥物的合理應(yīng)用35AUCCmaxCminT1/2PK參數(shù)藥動學(xué)/藥效學(xué)（Pharmacokinetics/PharmacodynamicsPK/PD）AUCCmaxCminT1/2PK參數(shù)藥動學(xué)/藥效學(xué)（Ph36MICMBCPAEPD參數(shù)不能反映抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程MICMBCPAEPD參數(shù)不能反映抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程37PK/PDCmax/MICAUC/MICT>MICMICPK/PDCmax/MICAUC/MICT>MICMIC38根據(jù)PK/PD特點選藥抗菌藥物濃度依賴型時間依賴型根據(jù)PK/PD特點選藥抗菌藥物濃度依賴型時間依賴型39Cmax/MIC依賴型：Cmax/MIC＞10效佳，氨基苷類抗生素屬此類，基于此，每日一次用藥。AUC/MIC和峰濃度依賴型：AUC0-24h/MIC＞125和Cmax/MIC＞10效佳），喹諾酮類藥物屬此類。濃度依賴型抗菌藥物Cmax/MIC依賴型：Cmax/MIC＞10效佳，氨基40抗菌藥物Cmax/MICAUC/MIC司帕沙星200mg365左氧氟沙星500mg3-624-48加替沙星400mg17140莫西沙星400mg27302四種喹諾酮類藥物在肺等組織中的藥物濃度與血漿濃度之比大于1四種喹諾酮對肺炎鏈球菌的PK/PD參數(shù)抗菌藥物Cmax/MICAUC/MIC司帕沙星200mg3641環(huán)丙沙星AUC/MIC與療效的關(guān)系疾病AUC/MIC細(xì)菌清除時間(d)治愈率(%)肺炎<125

>32d>250

<2d重癥感染12569%25080%125～250

6.6d>250

1.9d環(huán)丙沙星AUC/MIC與療效的關(guān)系疾病AUC/MIC細(xì)菌42時間依賴型抗菌藥物抗菌作用主要決定于藥物濃度超過MIC的時間，即T>MIC越大,抗菌作用越好。如β內(nèi)酰胺類。只有血中藥物濃度大于最低抑菌濃度所持續(xù)的時間（T＞MIC）超過給藥間隔的40%（如青霉素，每天三次，間隔時間8小時，8小時的40%為3.2小時）至50%（頭孢類），才能較好地發(fā)揮藥效作用。時間依賴型抗菌藥物抗菌作用主要決定于藥物濃度超過MIC的時間43如何使β-內(nèi)酰胺類達到最大藥效？增加劑量多次給藥延長輸注時間？！?。?！如何使β-內(nèi)酰胺類達到最大藥效？增加劑量多次給藥延長輸注時間44頭孢他啶2g,q8h和1g,q8h比峰濃度有所增加，但療效并未成倍增加，因為T>MIC沒有增加β-內(nèi)酰胺類關(guān)注對細(xì)菌作用的時間頭孢他啶2g,q8h和1g,q8h比峰濃度45無效，血培養(yǎng)持續(xù)陽性，氯唑西林敏感氯唑西林2g+100ml液體，VD，3/日有效，血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)金葡菌感染氯唑西林6g+1000ml液體，VD，1/日T＞MIC延長無效，血培養(yǎng)持續(xù)陽性，氯唑西林敏感氯唑西林2g+100ml液46劑量和給藥間隔不變輸注時間：0.5→3hT>MIC延長30－40％如何使β-內(nèi)酰胺類達到最大藥效？劑量和給藥間隔不變輸注時間：0.5→3hT>MIC延長30－47特點與分類代表藥物投藥方法時間依賴殺菌作用非濃度依賴無PAE青霉素類第一、二、三代頭孢菌素，氨曲南縮短投藥間隔，盡量延長T>MIC時間濃度依賴有較好PAE氨基苷類喹諾酮類提高血藥濃度，延長投藥間隔時間，可每日應(yīng)用一次（氨基苷類）介于二者之間殺菌作用非濃度依賴有一定PAE碳青霉烯類，第四代頭孢，大環(huán)內(nèi)酯，林可霉素，萬古霉素介于二者之間時間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分特點與分類代表藥物投藥方法時間依賴青霉素類縮短投藥間隔，盡量48克林霉素1.8g，VD，1/日。哌拉西林/舒巴坦，9g，VD，1次/日。臨床實例劑量和給藥間隔錯誤克林霉素1.8g，VD，1/日。臨床實例劑量和給藥間隔錯誤49患者，男，76歲，因“腰腿痛伴活動受限2月，加重伴不能行走2天”入院。入院第5天行“后路減壓椎弓根螺釘系統(tǒng)矯形術(shù)”。手術(shù)當(dāng)天胸片示：左側(cè)胸水，疑左下肺感染。手術(shù)當(dāng)天始給予克林霉素1.8g，VD，1/日，頭孢地嗪鈉3g，VD，2/日。應(yīng)用抗生素4天后臨床藥師會診。典型病例患者，男，76歲，因“腰腿痛伴活動受限2月，加重伴不能行走250治療天數(shù)12345678910111213克林霉素1.8g,VD,1/日0.6g,VD,3/日（t1/23h）頭孢地嗪3g,VD,2/日1.5g,VD,3/日（t1/22.5h）體溫（℃）37.0-37.5體溫正常白細(xì)胞11.3，N：89.6%14.8，N：82.2%11，N：66.8%會診治療12345678910111213克林霉素1.8g,VD51耐藥選擇窗與抗菌藥物的合理應(yīng)用耐藥選擇窗與52耐藥突變預(yù)防濃度理論的提出

2001年，美國學(xué)者Zhao等首先提出了細(xì)菌耐藥突變預(yù)防濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)和突變選擇窗或耐藥選擇窗(mutantselectionwindow，MSW)理論

1.BAQUEROF.JEurUrol.1990;17(suppl1):3-12.2.DONGY,eta1.AntimicrobAgentsChemother.1999;43：1756-1758．3.ZHA0X,DRLICAK.infectDis.2OO2;185(4)：561-565．4.ZHAOX.ClinInfectDis，2001；33：S147-156．5.DRLICAK.ASMNews，2001;67:27-33.耐藥突變預(yù)防濃度理論的提出1.BAQUEROF.JEu53MPC和MSW的慨念MPC是指防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低的抗菌濃度。MSW指MIC與MPC之間的濃度范圍。在此范圍內(nèi)，耐藥菌株可以選擇性擴增。MSW越寬，越容易出現(xiàn)耐藥菌株。MPC和MSW的慨念MPC是指防止第一步耐藥突變菌株選擇性增54用藥后時間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍

藥物濃度在該范圍內(nèi)時抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖用藥后時間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于M55當(dāng)臨床已顯示出療效,其實耐藥菌仍然存在。對氟喹諾酮類敏感性降低的大腸桿菌，在患者出院后持續(xù)定植的中位時間是80天(8～172天)

。病好了，菌還在！當(dāng)臨床已顯示出療效,其實耐藥菌仍然存在。對氟喹諾酮類敏感性降56感染治療的經(jīng)典原則面臨挑戰(zhàn)傳統(tǒng)上,臨床治愈或微生物學(xué)治愈即表明抗生素有效。這種“治愈”所需抗生素的劑量可能僅為清除突變株所需劑量的一半,繼而導(dǎo)致突變株定植和復(fù)發(fā)。感染治療的經(jīng)典原則面臨挑戰(zhàn)傳統(tǒng)上,臨床治愈或微生物學(xué)治愈即表57PK/PD理論與MSW理論的區(qū)別

治愈疾病

MIC為抗菌活性的指標(biāo)

抗菌藥物濃度低于MIC時，耐藥突變菌株易被誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥PK/PDMSW

治愈疾病+阻止耐藥

MIC和MPC

抗菌藥物濃度高于MIC低于MPC時，才導(dǎo)致耐藥突變菌株選擇性富集

可能選擇耐藥菌PK/PD理論與MSW理論的區(qū)別58臨床關(guān)注點療效預(yù)防耐藥新境界臨床關(guān)注點療效預(yù)防耐藥新境界59MPC、MSW的臨床應(yīng)用細(xì)菌出現(xiàn)耐藥，是抗菌藥物存在MIC和MPC之間的MSW，要避免細(xì)菌耐藥，就必須關(guān)閉MSW。MSW越小，抗菌藥物在該窗口的時間越短，細(xì)菌耐藥的可能性越小。MPC、MSW的臨床應(yīng)用細(xì)菌出現(xiàn)耐藥，是抗菌藥物存在MIC和60關(guān)閉MSW的途徑提高給藥劑量盡量選擇MSW窄的抗菌藥通過聯(lián)合用藥關(guān)閉MSW關(guān)閉MSW的途徑提高給藥劑量61提高給藥劑量？？？提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終保持在MPC之上這樣既可以殺滅所有細(xì)菌，也可以克服耐藥菌的出現(xiàn)但實際上，由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限制的提高用藥劑量因此該方法實際難以在臨床加以推廣應(yīng)用提高給藥劑量？？？提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終保持在MP62盡量選擇耐藥窗窄的抗菌藥物氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異，不同藥物MPC和MSW差別明顯8.SmithHJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2004,48:3954-3958藥物MPC50MPC90MIC50MIC90MPC50/MIC50MPC90/MIC90莫西沙星120.1250.125816加替沙星240.1250.251616司巴沙星480.1250.253232左氧沙星880.50.51616環(huán)丙沙星16320.513232氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌的MPC(mg/L)選擇指數(shù)＝MPC/MIC，越小越好盡量選擇耐藥窗窄的抗菌藥物氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異，不同63特殊病理狀況下

抗菌藥物的合理應(yīng)用特殊病理狀況下

抗菌藥物的合理應(yīng)用641盡量避免用腎毒性抗菌藥物。2選用無腎毒或腎毒性低的抗菌藥物。3調(diào)整給藥劑量及方法。腎功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用

1盡量避免用腎毒性抗菌藥物。2選用無腎毒或腎毒性低的抗菌藥物65典型病例患者，女，85歲，呼吸機相關(guān)肺炎。痰培養(yǎng)+藥敏：糞腸球菌，對萬古敏感。BUN17.5mmol/L，Cr149μmol/L典型病例患者，女，85歲，呼吸機相關(guān)肺炎。66簡化MDRD公式：GFR（ml/min）=175×Pcr-1.234（mg/dl）×age-0.179×0.79計算GFR：32.66ml/min萬古霉素日劑量0.5g/24h簡化MDRD公式：67治療天數(shù)123456789萬古霉素0.5VD1/日

0.5VD1/日

0.5VD1/日

Cr（μmol/ml）149

123萬古霉素濃度

峰39.3μg/ml

谷18.3μg/ml

谷10.8μg/ml治療天數(shù)123456789萬古霉素0.5VD1/日0.68由肝臟清除肝功減退清除減少無明顯毒性謹(jǐn)慎、減量紅霉素等明顯毒性避免使用氯霉素、利福平肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用

由肝臟清除肝功減退清除無明顯毒性謹(jǐn)慎、減量紅霉素等明顯毒性避69由肝、腎清除肝功減退清除減少毒性不大減量β-內(nèi)酰胺類肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用

腎功減退不需調(diào)整氨基糖苷由腎清除肝功減退由肝、腎肝功減退清除毒性不大減量β-內(nèi)酰胺類肝功能減退患者抗70抗菌藥物的不良反應(yīng)

抗菌藥物的不良反應(yīng)

71湖北省2008年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告2008年ADR總計11089例湖北省2008年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告2008年ADR總計1172湖北省2008年ADR報告涉及給藥途徑湖北省2008年ADR報告涉及給藥途徑73湖北省2008年ADR報告前6位藥品湖北省2008年ADR報告前6位藥品74不良反應(yīng)的表現(xiàn)例數(shù)皮疹11肝功能異常5腎功能異常7（急性腎衰4例）胃腸道反應(yīng)2發(fā)熱1靜脈炎12008年某醫(yī)院19例克林霉素不良反應(yīng)的表現(xiàn)不良反應(yīng)的表現(xiàn)例數(shù)皮疹11肝功能異常5腎功能異常7（急性腎衰755例克林霉素相關(guān)嚴(yán)重ADR的情況用法不良反應(yīng)名稱后果克林霉素1.8g+250mlNS，VD，1/日×2天血尿；皮疹；肝功能損害導(dǎo)致住院克林霉素+帕珠沙星，靜滴3天，劑量不詳急性腎衰；皮疹導(dǎo)致住院克林霉素1.8g，VD，1/日×2天，聯(lián)用氨曲南2g，VD，2/日×2天急性腎衰住院時間延長克林霉素1.8g，VD，1/日×2天肝功異常、血尿、急性腎衰住院時間延長克林霉素1.8g+10%GS250ml，VD，1/日×1天，聯(lián)用頭孢甲肟2g，VD，2/日溶血性貧血，急性腎衰住院時間延長5例克林霉素相關(guān)嚴(yán)重ADR的情況用法不良反應(yīng)名稱后果克林霉素76案例克林霉素1.8g+250ml溶媒0.5h內(nèi)滴注完畢滴注結(jié)束時猝死滴速60mg/min滴速20mg/min可致死正確用法：0.6g+100mlNS或5%GS，VD，2-3/日案例克林霉素1.8g+250ml溶媒0.5h內(nèi)滴注完畢滴注結(jié)77案例配伍禁忌頭孢曲松鈉含鈣劑白色渾濁液靜滴后死亡+案例配伍禁忌頭孢曲松鈉含鈣劑白色渾濁液靜滴后死亡+78抗菌藥物ADR圖片抗菌藥物ADR圖片79環(huán)丙沙星致皮下出血環(huán)丙沙星致皮下出血80

環(huán)丙沙星致光敏性皮炎

環(huán)丙沙星致光敏性皮炎

81頭孢唑啉致對稱性出血疹頭孢唑啉致對稱性出血疹82

阿奇霉素致全身性皮疹

阿奇霉素致全身性皮疹

83

克林霉素致大皰疹

克林霉素致大皰疹

84

強的松＋泰能致二重感染（霉菌性肺炎）

強的松＋泰能致二重感染（霉菌性肺炎）

85環(huán)孢霉素A致牙齦增生環(huán)孢霉素A致牙齦增生86

過敏性肺炎（磺胺＋克林霉素＋左氧氟沙星）

過敏性肺炎（磺胺＋克林霉素＋左氧氟沙星）

87大皰性類天皰瘡（磺胺＋克林霉素＋左氧氟沙星）

大皰性類天皰瘡88典型病例

環(huán)丙沙星＋諾氟沙星

過敏性紫癜急性腎功能衰竭典型病例環(huán)丙沙星＋諾氟沙星89病情概述患者，女，67歲。急性胃腸炎入院。晚間23:00用0.2%環(huán)丙沙星注射液100ml靜滴，口服諾氟沙星0.2g，3/日。次日8:00再用環(huán)丙沙星靜滴。第1次輸液時感手背及面部發(fā)癢，第2次輸液后即刻出現(xiàn)雙面頰、雙手背、雙下肢、雙足對稱性出血性紫癜，尿量減少（<500ml/24h）。病情概述患者，女，67歲。90抗菌藥物的合理應(yīng)用課件91白細(xì)胞12.3×109/L，中性91%，Plt37×109/LBUN20.25mmol/L，Cr278.7μmol/L。大便潛血試驗陽性。診斷：①藥物性血小板減少性紫癜②急性腎功能衰竭③急性胃腸炎白細(xì)胞12.3×109/L，中性91%，Plt37×109/92分析喹諾酮Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)（細(xì)胞毒型變態(tài)反應(yīng)）過敏性紫癜累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)、腎分析喹諾酮Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)（細(xì)胞毒型變態(tài)反應(yīng)）過敏性紫癜累及皮膚931去除致敏原。2合理使用糖皮質(zhì)激素：大劑量、短療程，快上快下。3抗過敏及對癥治療。治療原則12合理使用糖皮質(zhì)激素：3抗過敏及對癥治療。治療原則94用藥停用喹諾酮類藥物。10%GS250ml+地米10mg,VD,1/日×5d。10%GS250ml+Vc3g，VD,1/日×14d。潑尼松10mg，3/日×14d，10mg，2/日×3d。云南白藥0.5g，3/日×12d。阿伐斯?。ㄐ旅魳罚?mg，3/日×14d。10%枸櫞酸鉀10ml，3/日×14d。結(jié)果：18d皮疹消褪，血小板、腎功正常。用藥停用喹諾酮類藥物。95結(jié)語不良反應(yīng)的監(jiān)護選擇合適的給藥方案選擇合適的抗菌藥物正確診斷結(jié)語不良反應(yīng)的監(jiān)護選擇合適的給藥方案選擇合適的抗菌藥物正確診96謝謝！謝謝！97抗菌藥物的合理應(yīng)用抗菌藥物的合理應(yīng)用98抗菌藥物使用率衛(wèi)生部＜50%，WHO30%實際使用率：三級醫(yī)院：70%二級醫(yī)院：80%一級醫(yī)院：90%英國：22%美國：20%國內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀抗菌藥物使用率國內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀99疾病治愈抗菌藥物不合理應(yīng)用：不良反應(yīng)增多細(xì)菌耐藥性增長治療失敗

疾病治愈抗菌藥物不合理應(yīng)用：100抗菌藥物、致病原與機體相互關(guān)系機體抗菌藥物致病原抗菌作用耐藥吸收分布代謝排泄感良反應(yīng)不染吞噬免疫抗菌藥物、致病原與機體相互關(guān)系機體抗菌藥物致病原抗菌作用耐藥101主要內(nèi)容1.抗菌藥物品種的合理選擇2.PK/PD理論與抗菌藥物的合理應(yīng)用3.耐藥選擇窗與抗菌藥物的合理應(yīng)用4.特殊病理狀況下抗菌藥物的合理應(yīng)用5.抗菌藥物的不良反應(yīng)主要內(nèi)容1.抗菌藥物品種的合理選擇102抗菌藥物品種的

合理選擇抗菌藥物品種的

合理選擇103發(fā)病情況發(fā)病場所原發(fā)病灶基礎(chǔ)疾病病原菌選藥細(xì)菌耐藥狀況經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）發(fā)病情況發(fā)病場所原發(fā)病灶基礎(chǔ)疾病病原菌選藥細(xì)菌耐藥狀況經(jīng)驗用104第二代或第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯，阿莫西林/克拉維酸±大環(huán)內(nèi)酯，氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯需住院第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯，氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯廣譜青霉素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑±大環(huán)內(nèi)酯類重癥肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌衣原體、支原體軍團菌、G-桿菌社區(qū)獲得性肺炎第二代或第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯，需住院第三代頭孢菌素±大環(huán)105銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌屬鮑曼不動桿菌其它醫(yī)院獲得性肺炎第二代或第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯輕中癥氟喹諾酮類或氨基糖苷類聯(lián)合頭孢他啶、頭孢哌酮、哌拉西林廣譜β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）碳青霉烯類重癥銅綠假單胞菌醫(yī)院獲得性肺炎第二代或第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯輕106經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）藥物抗菌作用特點抗菌譜抗菌活性經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）藥物抗菌作用特點抗菌譜抗菌活性107各種頭孢菌素的抗菌譜比較抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋＋＋三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）各種頭孢菌素的抗菌譜比較抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋108

各代頭孢菌素抗菌活性比較病原菌第一代第二代第三代第四代頭孢氨芐頭孢唑林頭孢克羅頭孢呋新頭孢西丁頭孢他定頭孢噻肟頭孢吡肟金葡菌++++++++++++++化膿鏈球菌+++++++++++++++肺炎鏈球菌+++++++++++++糞腸球菌－－－－－－－－大腸埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌屬++++++++++++++++腸桿菌屬－－－－－+++++粘質(zhì)沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血桿菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不動桿菌屬－－－－－+-+銅綠假單胞菌－－－－－++-+++嗜麥芽窄食單胞菌－－－－－+-+類桿菌－－－－++-+－各代頭孢菌素抗菌活性比較病原菌第一代第二代第三代第四代頭109碳青霉烯類四代三代泰能美平克倍寧頭孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１

帕尼培南/倍他米隆２３G+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋

G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不動＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厭氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超廣譜酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特點血血肝膽肝膽毒副作用神經(jīng)、腎臟輕腎臟>美平輕出血肝損引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用劑量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5

幾種強有力廣譜抗菌藥物的比較碳青霉烯類四代三代泰能美平克倍寧頭孢吡肟舒普深特治星抗菌活性110經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）吸收體內(nèi)過程特點分布代謝排泄經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）吸收體內(nèi)過程特點分布代謝排泄111第三代頭孢菌素比較頭孢他啶CAZ頭孢曲松CTRX頭孢噻肟CTX頭孢哌酮CPZ半衰期（hr）1.7821.7蛋白結(jié)合率（%）10-179535-4590抗腸桿菌科+++++~++++++++抗銅綠假單胞菌++++++++++抗G+菌*++++++厭氧菌—+++排泄腎肝、膽體內(nèi)代謝和腎肝、膽組織濃度高部位骨、腹腔、皮膚、CSF皮膚、CSF、肝、膽、腹水骨、CSF肝、膽、子宮、副鼻竇對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性耐耐耐不耐第三代頭孢菌素比較頭孢他啶頭孢曲松頭孢噻肟頭孢哌酮半衰期（h112經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）嚴(yán)重感染（敗血癥

等）：降階梯治療，先選擇強烈、廣譜、有效的抗菌藥物。重拳出擊，全面覆蓋經(jīng)驗用藥（≠隨意用藥）嚴(yán)重感染（敗血癥等）：重拳出擊，全面113根據(jù)藥敏結(jié)果選藥盡早留取標(biāo)本，查明感染病原。獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。廣譜：改用窄譜、敏感的藥目標(biāo)治療根據(jù)藥敏結(jié)果選藥目標(biāo)治療114了解細(xì)菌耐藥情況1熟悉抗菌藥物的天然耐藥譜2了解國內(nèi)、本地區(qū)、本單位的細(xì)菌耐藥情況3避免使用耐藥性高的藥物了解細(xì)菌耐藥情況12了解國內(nèi)、本地區(qū)、本單位的細(xì)菌耐藥情況3115衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）

2006-2007年度報告本年度共收集臨床分離108137株細(xì)菌的藥敏監(jiān)測結(jié)果，其中：革蘭陽性菌33278株，占30.8%革蘭陰性菌74859株，占69.2%衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）

2006-200116革蘭陰性菌分布革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動桿菌（10.2%）74859株革蘭陰性菌分布革蘭陰性菌分布革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（2811720987株大腸埃希菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉2006-2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）報告。2007年8月20987株大腸埃希菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/11813720株銅綠假單胞菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟13720株銅綠假單胞菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮11910533株肺炎克雷伯菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉10533株肺炎克雷伯菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮1207613株鮑曼不動桿菌耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟7613株鮑曼不動桿菌耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒1214157株陰溝腸桿菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉4157株陰溝腸桿菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒1223147株嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟3147株嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌1231362株奇異變形菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉1362株奇異變形菌的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒1242007年院內(nèi)常見G-菌耐藥率排名表-衛(wèi)生部舒普深亞胺培南哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟頭孢曲松大腸桿菌28.856.3肺克8.60.71519.340.9陰溝腸桿菌24.253.9綠膿桿菌21.333.232.325.3無抗菌譜不動桿菌13.423.448.850無抗菌譜嗜麥芽窄食單胞菌1798.446.553無抗菌譜耐藥率低于30%耐藥率高于30%2007年院內(nèi)常見G-菌耐藥率排名表-衛(wèi)生部舒普深亞胺培南哌125嗜麥芽窄食單胞菌在全國檢出率較高，可能跟碳青霉烯類使用較多有關(guān)，需要引起警惕。常見陰性桿菌（大腸埃希菌、銅綠假單胞菌）對氟喹諾酮類藥物（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）呈現(xiàn)高耐藥率（30%-70%），48、38號文件特別提出對該類藥物臨床使用指導(dǎo)意見。不同抗菌藥物對不同致病菌耐藥率相差較大，因此臨床藥敏檢測及藥物選擇非常重要。嗜麥芽窄食單胞菌在全國檢出率較高，可能跟碳青霉烯類使用較多有126《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（2009）38號《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》127氟喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用腸道感染社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染社區(qū)獲得性感染經(jīng)驗性治療其余感染參照藥敏或本地區(qū)耐藥監(jiān)測結(jié)果氟喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用腸道感染社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染社區(qū)獲128采取干預(yù)措施細(xì)菌耐藥率＞30%通報本院＞40%慎重經(jīng)驗用藥＞50%參照藥敏＞75%暫停使用采取干預(yù)措施細(xì)＞30%通報本院＞40%慎重經(jīng)驗用藥＞50%參129品種更換一般觀察72h重癥觀察48h品種和方案調(diào)整品種更換一般觀察72h重癥觀察48h品種和方案調(diào)整130某醫(yī)院外科治療一膽囊炎患者，7天使用了5種抗菌藥，有的僅用一天就換藥。品種更換某醫(yī)院外科治療一膽囊炎患者，7天使用了5種抗菌藥，有的僅用一131PK/PD理論與

抗菌藥物的合理應(yīng)用PK/PD理論與

抗菌藥物的合理應(yīng)用132AUCCmaxCminT1/2PK參數(shù)藥動學(xué)/藥效學(xué)（Pharmacokinetics/PharmacodynamicsPK/PD）AUCCmaxCminT1/2PK參數(shù)藥動學(xué)/藥效學(xué)（Ph133MICMBCPAEPD參數(shù)不能反映抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程MICMBCPAEPD參數(shù)不能反映抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程134PK/PDCmax/MICAUC/MICT>MICMICPK/PDCmax/MICAUC/MICT>MICMIC135根據(jù)PK/PD特點選藥抗菌藥物濃度依賴型時間依賴型根據(jù)PK/PD特點選藥抗菌藥物濃度依賴型時間依賴型136Cmax/MIC依賴型：Cmax/MIC＞10效佳，氨基苷類抗生素屬此類，基于此，每日一次用藥。AUC/MIC和峰濃度依賴型：AUC0-24h/MIC＞125和Cmax/MIC＞10效佳），喹諾酮類藥物屬此類。濃度依賴型抗菌藥物Cmax/MIC依賴型：Cmax/MIC＞10效佳，氨基137抗菌藥物Cmax/MICAUC/MIC司帕沙星200mg365左氧氟沙星500mg3-624-48加替沙星400mg17140莫西沙星400mg27302四種喹諾酮類藥物在肺等組織中的藥物濃度與血漿濃度之比大于1四種喹諾酮對肺炎鏈球菌的PK/PD參數(shù)抗菌藥物Cmax/MICAUC/MIC司帕沙星200mg36138環(huán)丙沙星AUC/MIC與療效的關(guān)系疾病AUC/MIC細(xì)菌清除時間(d)治愈率(%)肺炎<125

>32d>250

<2d重癥感染12569%25080%125～250

6.6d>250

1.9d環(huán)丙沙星AUC/MIC與療效的關(guān)系疾病AUC/MIC細(xì)菌139時間依賴型抗菌藥物抗菌作用主要決定于藥物濃度超過MIC的時間，即T>MIC越大,抗菌作用越好。如β內(nèi)酰胺類。只有血中藥物濃度大于最低抑菌濃度所持續(xù)的時間（T＞MIC）超過給藥間隔的40%（如青霉素，每天三次，間隔時間8小時，8小時的40%為3.2小時）至50%（頭孢類），才能較好地發(fā)揮藥效作用。時間依賴型抗菌藥物抗菌作用主要決定于藥物濃度超過MIC的時間140如何使β-內(nèi)酰胺類達到最大藥效？增加劑量多次給藥延長輸注時間？?。。。∪绾问功?內(nèi)酰胺類達到最大藥效？增加劑量多次給藥延長輸注時間141頭孢他啶2g,q8h和1g,q8h比峰濃度有所增加，但療效并未成倍增加，因為T>MIC沒有增加β-內(nèi)酰胺類關(guān)注對細(xì)菌作用的時間頭孢他啶2g,q8h和1g,q8h比峰濃度142無效，血培養(yǎng)持續(xù)陽性，氯唑西林敏感氯唑西林2g+100ml液體，VD，3/日有效，血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)金葡菌感染氯唑西林6g+1000ml液體，VD，1/日T＞MIC延長無效，血培養(yǎng)持續(xù)陽性，氯唑西林敏感氯唑西林2g+100ml液143劑量和給藥間隔不變輸注時間：0.5→3hT>MIC延長30－40％如何使β-內(nèi)酰胺類達到最大藥效？劑量和給藥間隔不變輸注時間：0.5→3hT>MIC延長30－144特點與分類代表藥物投藥方法時間依賴殺菌作用非濃度依賴無PAE青霉素類第一、二、三代頭孢菌素，氨曲南縮短投藥間隔，盡量延長T>MIC時間濃度依賴有較好PAE氨基苷類喹諾酮類提高血藥濃度，延長投藥間隔時間，可每日應(yīng)用一次（氨基苷類）介于二者之間殺菌作用非濃度依賴有一定PAE碳青霉烯類，第四代頭孢，大環(huán)內(nèi)酯，林可霉素，萬古霉素介于二者之間時間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分特點與分類代表藥物投藥方法時間依賴青霉素類縮短投藥間隔，盡量145克林霉素1.8g，VD，1/日。哌拉西林/舒巴坦，9g，VD，1次/日。臨床實例劑量和給藥間隔錯誤克林霉素1.8g，VD，1/日。臨床實例劑量和給藥間隔錯誤146患者，男，76歲，因“腰腿痛伴活動受限2月，加重伴不能行走2天”入院。入院第5天行“后路減壓椎弓根螺釘系統(tǒng)矯形術(shù)”。手術(shù)當(dāng)天胸片示：左側(cè)胸水，疑左下肺感染。手術(shù)當(dāng)天始給予克林霉素1.8g，VD，1/日，頭孢地嗪鈉3g，VD，2/日。應(yīng)用抗生素4天后臨床藥師會診。典型病例患者，男，76歲，因“腰腿痛伴活動受限2月，加重伴不能行走2147治療天數(shù)12345678910111213克林霉素1.8g,VD,1/日0.6g,VD,3/日（t1/23h）頭孢地嗪3g,VD,2/日1.5g,VD,3/日（t1/22.5h）體溫（℃）37.0-37.5體溫正常白細(xì)胞11.3，N：89.6%14.8，N：82.2%11，N：66.8%會診治療12345678910111213克林霉素1.8g,VD148耐藥選擇窗與抗菌藥物的合理應(yīng)用耐藥選擇窗與149耐藥突變預(yù)防濃度理論的提出

2001年，美國學(xué)者Zhao等首先提出了細(xì)菌耐藥突變預(yù)防濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)和突變選擇窗或耐藥選擇窗(mutantselectionwindow，MSW)理論

1.BAQUEROF.JEurUrol.1990;17(suppl1):3-12.2.DONGY,eta1.AntimicrobAgentsChemother.1999;43：1756-1758．3.ZHA0X,DRLICAK.infectDis.2OO2;185(4)：561-565．4.ZHAOX.ClinInfectDis，2001；33：S147-156．5.DRLICAK.ASMNews，2001;67:27-33.耐藥突變預(yù)防濃度理論的提出1.BAQUEROF.JEu150MPC和MSW的慨念MPC是指防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低的抗菌濃度。MSW指MIC與MPC之間的濃度范圍。在此范圍內(nèi)，耐藥菌株可以選擇性擴增。MSW越寬，越容易出現(xiàn)耐藥菌株。MPC和MSW的慨念MPC是指防止第一步耐藥突變菌株選擇性增151用藥后時間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍

藥物濃度在該范圍內(nèi)時抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖用藥后時間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于M152當(dāng)臨床已顯示出療效,其實耐藥菌仍然存在。對氟喹諾酮類敏感性降低的大腸桿菌，在患者出院后持續(xù)定植的中位時間是80天(8～172天)

。病好了，菌還在！當(dāng)臨床已顯示出療效,其實耐藥菌仍然存在。對氟喹諾酮類敏感性降153感染治療的經(jīng)典原則面臨挑戰(zhàn)傳統(tǒng)上,臨床治愈或微生物學(xué)治愈即表明抗生素有效。這種“治愈”所需抗生素的劑量可能僅為清除突變株所需劑量的一半,繼而導(dǎo)致突變株定植和復(fù)發(fā)。感染治療的經(jīng)典原則面臨挑戰(zhàn)傳統(tǒng)上,臨床治愈或微生物學(xué)治愈即表154PK/PD理論與MSW理論的區(qū)別

治愈疾病

MIC為抗菌活性的指標(biāo)

抗菌藥物濃度低于MIC時，耐藥突變菌株易被誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥PK/PDMSW

治愈疾病+阻止耐藥

MIC和MPC

抗菌藥物濃度高于MIC低于MPC時，才導(dǎo)致耐藥突變菌株選擇性富集

可能選擇耐藥菌PK/PD理論與MSW理論的區(qū)別155臨床關(guān)注點療效預(yù)防耐藥新境界臨床關(guān)注點療效預(yù)防耐藥新境界156MPC、MSW的臨床應(yīng)用細(xì)菌出現(xiàn)耐藥，是抗菌藥物存在MIC和MPC之間的MSW，要避免細(xì)菌耐藥，就必須關(guān)閉MSW。MSW越小，抗菌藥物在該窗口的時間越短，細(xì)菌耐藥的可能性越小。MPC、MSW的臨床應(yīng)用細(xì)菌出現(xiàn)耐藥，是抗菌藥物存在MIC和157關(guān)閉MSW的途徑提高給藥劑量盡量選擇MSW窄的抗菌藥通過聯(lián)合用藥關(guān)閉MSW關(guān)閉MSW的途徑提高給藥劑量158提高給藥劑量？？？提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終保持在MPC之上這樣既可以殺滅所有細(xì)菌，也可以克服耐藥菌的出現(xiàn)但實際上，由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限制的提高用藥劑量因此該方法實際難以在臨床加以推廣應(yīng)用提高給藥劑量？？？提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終保持在MP159盡量選擇耐藥窗窄的抗菌藥物氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異，不同藥物MPC和MSW差別明顯8.SmithHJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2004,48:3954-3958藥物MPC50MPC90MIC50MIC90MPC50/MIC50MPC90/MIC90莫西沙星120.1250.125816加替沙星240.1250.251616司巴沙星480.1250.253232左氧沙星880.50.51616環(huán)丙沙星16320.513232氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌的MPC(mg/L)選擇指數(shù)＝MPC/MIC，越小越好盡量選擇耐藥窗窄的抗菌藥物氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異，不同160特殊病理狀況下

抗菌藥物的合理應(yīng)用特殊病理狀況下

抗菌藥物的合理應(yīng)用1611盡量避免用腎毒性抗菌藥物。2選用無腎毒或腎毒性低的抗菌藥物。3調(diào)整給藥劑量及方法。腎功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用

1盡量避免用腎毒性抗菌藥物。2選用無腎毒或腎毒性低的抗菌藥物162典型病例患者，女，85歲，呼吸機相關(guān)肺炎。痰培養(yǎng)+藥敏：糞腸球菌，對萬古敏感。BUN17.5mmol/L，Cr149μmol/L典型病例患者，女，85歲，呼吸機相關(guān)肺炎。163簡化MDRD公式：GFR（ml/min）=175×Pcr-1.234（mg/dl）×age-0.179×0.79計算GFR：32.66ml/min萬古霉素日劑量0.5g/24h簡化MDRD公式：164治療天數(shù)123456789萬古霉素0.5VD1/日

0.5VD1/日

0.5VD1/日

Cr（μmol/ml）149

123萬古霉素濃度

峰39.3μg/ml

谷18.3μg/ml

谷10.8μg/ml治療天數(shù)123456789萬古霉素0.5VD1/日0.165