制藥(五)膜分離課件

第五章膜分離

Chapter5Membraneseparation中空纖維膜分離器（工業(yè)用）概述1分離原理：利用具有一定選擇性透過特性的過濾介質(zhì)進(jìn)行物質(zhì)的分離純化。Separationprinciple：asemi-permeablemembraneactsasaselectivebarrierretainingthemolecules/particlesbiggerthantheporesizewhileallowingthesmallermoleculestopermeatethroughthepores.2特點(diǎn)—均相分離、無相變；無需加入化學(xué)物質(zhì)；濃縮與純化同時進(jìn)行）3發(fā)展史1748年發(fā)現(xiàn)；1850’年天然膜應(yīng)用；1864年第一張人工無機(jī)膜—亞鐵氰化銅誕生；1930’有機(jī)膜出現(xiàn)……1960年美國加利福尼亞大學(xué)發(fā)明了第一代高性能的非對稱性醋酸纖維素膜，大規(guī)模商業(yè)應(yīng)用從海水淡化開始。目前２１世紀(jì)的十大高科技產(chǎn)業(yè)之一，世界膜產(chǎn)品年銷售額超１００億美圓，食品工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)、生物工程、石油化工、環(huán)保等領(lǐng)域５應(yīng)用與進(jìn)展Applicationandadvance:

1）反滲透膜主要用于醫(yī)藥用水的制備和低分子量物質(zhì)的分離。鏈霉素的濃縮工藝2）超濾膜分離、精制、脫鹽與濃縮，細(xì)菌、病毒及熱源過濾。甲氧頭孢菌素Ｃ＼抗血友病因子＼干擾素＼3）微孔濾膜除菌、澄清和過濾。４）生物工程６－ＡＰＡ聚砜中空纖維膜酶反應(yīng)器6膜的功能（Functionofmembrane)物質(zhì)的識別與透過；界面；反應(yīng)場。第一節(jié)各種膜分離法及原理

Variousmembrane

separationprocesses一、膜分離技術(shù)分類Classification：藥物分離中最常用的膜分離技術(shù)是：超濾、微濾和反滲透。二、常用的膜分離技術(shù)

１、反滲透Reverseosmosis主要應(yīng)用于純水的生產(chǎn)及海水淡化。Reverseosmosis,orhyperfiltration,separatesionicsolutestypicallylessthan1nm.Primarilyappliedtotheproductionofpurewater,andseawaterdesalination反滲透：定義：在溶質(zhì)濃度高的一側(cè)施加超過滲透壓的壓力，使溶劑透過膜的操作。RO膜無明顯的孔道結(jié)構(gòu)，透過機(jī)理尚不十分清楚。膜結(jié)構(gòu)：非對稱膜膜孔徑：0.5—10nm操作壓力：2—10MPa優(yōu)先吸附—毛細(xì)孔流動模型示意圖溶解—擴(kuò)散理論模型示意圖溶液溶質(zhì)溶劑反滲透膜３、超濾和微濾

MicrofiltrationandultrafiltrationUF膜和MF膜有明顯的孔道結(jié)構(gòu)，主要用于截留高分子溶質(zhì)或固體微粒。微濾Microfiltration膜孔徑大，用于懸浮液過濾，廣泛用于菌體分離與濃縮；膜兩側(cè)滲透壓可忽略，甚至可在常壓下操作。Beusedforseparationofparticles,typically0.01~10mindiameter.1）微孔膜分離

定義：在一定壓力條件下，溶液中各微粒依據(jù)尺寸大小選擇性透過半透性薄膜的過程。分離機(jī)理：篩分

εd2ΔpJ=————32μL膜材：纖維素酯類（醋酸纖維素、硝酸纖維素等）超濾Ultrafiltration膜孔徑比MF膜小，用于處理不含固形成分料液，根據(jù)高分子溶質(zhì)間或高分子溶質(zhì)與小分子溶質(zhì)間分子量差別進(jìn)行分離；膜兩側(cè)滲透壓較小，操作壓力較低。Separatespolymericsolutesinthe0.001~0.05mrange.Microfiltrationandultrafiltrationarewidelyusedintheprimaryrecoverystagesofdownstreamprocessing.2）超級膜分離

定義：在一定壓力條件下，溶液中溶質(zhì)依據(jù)分子量大小選擇性透過半透性薄膜的過程。分離機(jī)理：篩分εd2ΔpJ=————32μL

ε3ΔpJ=————————k’(1-ε)2S02μL４、透析定義：利用透析膜（具有一定孔徑大小，高分子溶質(zhì)不能透過的親水膜）將料液與透析液（純水或緩沖液）分隔，在濃差作用下，料液中小分子溶質(zhì)進(jìn)入透析液，而透析液中的水進(jìn)入料液。應(yīng)用：臨床上常用于血液透析；生物分離中主要用于生物大分子溶液的脫鹽。特點(diǎn)：以濃差為推動力，膜透過通量很小，不適于大規(guī)模生物分離過程，多在實(shí)驗(yàn)室中應(yīng)用。應(yīng)用：工業(yè)上多用于海水淡化及廢水處理；生物分離中可用于氨基酸和有機(jī)酸等小分子的分離及溶液脫鹽。Application：canbeusedforpurificationofchargedsmallbiomolecules.６、滲透氣化Pervaporation定義：通過滲透氣化膜，在膜兩側(cè)溶質(zhì)分壓差的作用下，根據(jù)溶質(zhì)間透過速度的不同，并在透過側(cè)發(fā)生氣化，使液體混合物得到分離的膜分離法。特點(diǎn)：溶質(zhì)發(fā)生相變，消除了滲透壓的作用，可在較低壓力下進(jìn)行，適于高濃度混合物的分離；特別適用于共沸物和揮發(fā)度相差較小的雙組分溶液的分離。Principle:separationofsolutesisdeterminedbydifferencesintheirvapourpressureandbythepermeabilityofthemembrane.Application:recoveryandconcentrationofvolatileproducts.Principle:separationofsolutesisdeterminedbydifferencesintheirvapourpressureandbythepermeabilityofthemembrane.Application:recoveryandconcentrationofvolatileproducts.第二節(jié)膜及其特性一、膜的定義與分類二、膜材料三、膜的結(jié)構(gòu)特性四、表征膜性能的參數(shù)一、膜的定義與分類１定義在一定流體相中，有一薄層凝聚相物質(zhì)，把流體相分隔成為兩部分，這一薄層物質(zhì)稱為膜。２分類二、膜材料三、膜結(jié)構(gòu)對稱膜非對稱膜——均相、非均相（復(fù)合膜）二膜材料Membranematerials無機(jī)物亞鐵氰化銅、陶瓷、多孔玻璃等有機(jī)物天然物及其衍生物：獸類的膀胱、禽類的素囊、醋酸纖維素、硝酸纖維素等人工合成聚合物：聚砜類、聚酰胺類、聚碳酸酯等特殊材料聚電解質(zhì)復(fù)合物、ZrO2/聚丙烯酸、ZrO2/碳等Membranematerialscommonlyused為實(shí)現(xiàn)高效分離，對膜材料的要求：

Idealmaterialsshouldmeettheexpectationsasfollows：有效膜厚度小，UF和MF膜孔隙率高，過濾阻力小；

Effectivemembranethicknessisthin,andporedensityishigh;膜材料為惰性，不易污染和堵塞；Inertmaterials；適用的pH和溫度范圍廣，穩(wěn)定性高，使用壽命長；

AdaptableforawidescopeofpHandtemperature；容易通過清洗恢復(fù)透過性能；

Faciletobecleaned；能滿足實(shí)現(xiàn)分離目的的各種要求。

Canmeetvariousseparationdestination.超濾和微濾膜的孔道特性可通過電子顯微鏡直接觀察測定。

Determination:directlyobservebyelectronmicroscopeformicrofiltrationorultrafiltrationmembrane.除核孔微濾膜孔徑較均一外，其他膜的孔徑均有較大的分布范圍。Generallyspeaking,thereisawiderdistributionrangeofporediameterforalmostallofthemembrane.

1孔道結(jié)構(gòu)Porestructure因膜材料和制造方法而異，對膜的透過通量和耐污染能力等操作性能有重要影響。

圖2對稱膜圖3非對稱膜圖5對稱膜圖6非對稱膜2孔道特性Poreproperty包括孔徑、孔徑分布和孔隙率。Parameters:porediameter,distributingofporediameter,andporedensityonthesurfaceofmembrane.圖1對稱膜圖2非對稱膜不對稱膜活性層：孔隙在1nm左右，厚0.2—0.5μm支持層：孔隙在0.1－1μm，厚0.05—0.2nm3對稱膜和不對稱膜

對稱膜，即膜截面的膜厚方向上孔道結(jié)構(gòu)均勻，傳質(zhì)阻力大，透過通量低，容易污染，清洗困難，微濾膜大多為對稱膜；Symmetricmembrane:thestructureofporeissymmetricalongthedirectionofthicknessonthesectionofmembrane.Themajorityofmicrofiltrationmembranearethistypeofstructure;不對稱膜，由表面活性層(0.2～0.5m)和惰性層(50~100m)構(gòu)成，透過通量大，膜孔不易堵塞，容易清洗，目前超濾和反滲透膜多為不對稱膜。Asymmetricmembrane:constructedwithsurfaceactivelayer(0.2~0.5m)andinertlayer(50~100m).Themajorityofultrafiltrationandreverseosmosismembraneareasymmetricnowadays.4水通量定義：在一定條件下（一般壓力為0.1MPa，溫度為20℃)，單位時間透過單位膜面積的純水體積。膜材料、生產(chǎn)工藝和膜孔徑影響水通量大小。實(shí)際操作中由于溶質(zhì)吸附、膜孔堵塞及濃度極化等原因會使透過通量大幅度降低。四、表征膜性能的參數(shù)

水通量（J）（m3/m2·s）截留率（σ）

σ=1—CP/CB截留分子量（MWCO，MolecularWeightCutOff）：

相當(dāng)于一定截留率（90%以上）的最小被截留溶質(zhì)的分子量。CPCBpH適用范圍熱穩(wěn)定抗溶劑能力第三節(jié)膜組件

Membranemodule定義：由膜、固定膜的支撐體、間隔物及收納這些部件的容器構(gòu)成的一個單元,亦稱膜裝置

。目前市售商品膜組件主要有

Commercialmembranemodules：一、管式膜組件

Hollow-fibreandtubemembranemodule結(jié)構(gòu)：將膜固定在圓管狀支撐體上構(gòu)成管式膜，管式膜并聯(lián)或串聯(lián)，收納在筒狀容器內(nèi)即構(gòu)成管式膜組件。Hollow-fibremembranemodule:操作：(10-20根并聯(lián)管）

.應(yīng)用：

A、UF、MF，B、適合于處理懸浮液較高的料液。特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：結(jié)構(gòu)簡單，適合于處理懸浮物含量較高的料液，清洗也比較容易；缺點(diǎn)：A、單位體積的過濾表面積在各種膜組件中最小，B、投資大，操作費(fèi)用高，保留體積大，C、壓力降大。

Tubemembranemodule:Thestructureissimple,anditiseasytobecleanedbutthecostisexpensive.二、平板式膜組件

Plateandspirywindingmembranemodule結(jié)構(gòu)：與板式換熱器或加壓葉濾機(jī)相似。由多枚平板膜間隔重疊加工而成，膜間襯設(shè)多孔薄膜，供料液或?yàn)V液流動。Characteristic:Filtrationareasofthetwotypesaregreat,butnotbeusedwidely.Platemembranemoduleisprimarilyusedformicrofiltrationandultrafiltraiton,andtheotherismainlyappliedtoreverseosmosis.Millipore公司板式膜分離器（實(shí)驗(yàn)室用）板式膜組件板式膜分離器（實(shí)驗(yàn)室用）應(yīng)用：

A、UF、MF、PV，

B、適合于處理懸浮液較高的料液。優(yōu)點(diǎn)：保留體積小，操作費(fèi)用低，壓力降小，流液穩(wěn)定，比較成熟。缺點(diǎn)：

A、投資費(fèi)用高，

B、大的固體含量會堵塞進(jìn)料液流通，撤卸清洗管道費(fèi)時。三、螺旋卷式膜組件

Plateandspirywinding結(jié)構(gòu)：將兩張平板膜固定在多孔性濾液隔網(wǎng)上，兩端密封，膜上下分別襯設(shè)一張料液隔網(wǎng)，卷繞在空心管上構(gòu)成。membranemoduleCharacteristic:Filtrationareasofthetwotypesaregreat,butnotbeusedwidely.Platemembranemoduleisprimarilyusedformicrofiltrationandultrafiltraiton,andtheotherismainlyappliedtoreverseosmosis.卷式膜分離器（工業(yè)用）應(yīng)用：

A、RO、UF、MF，B、適用于低固體含量的料液。優(yōu)點(diǎn)：

A、結(jié)構(gòu)簡單，更新膜容易，比表面積大，B、價格低，操作費(fèi)用低。缺點(diǎn)：

A、料液需預(yù)處理，B、壓力降大，C、易污染，難清洗，D、液流不易控制。四、中空纖維（毛細(xì)管）式膜組件結(jié)構(gòu)：由數(shù)百至數(shù)百萬根中空纖維膜（內(nèi)徑40－80m)或毛細(xì)管膜（內(nèi)徑0.25~2.5mm）固定在圓筒形容器內(nèi)構(gòu)成。

中空纖維膜分離器（實(shí)驗(yàn)室用）中空纖維膜分離器（工業(yè)用）應(yīng)用：A、毛細(xì)管式：UF、MF、PV，

B、中空纖維式(能耐高壓)：RO，DS(大規(guī)模透析，人工腎)，

C、適合于處理低固體含量的料液。優(yōu)點(diǎn)：A、比表面積最大，效率高，B、可以逆流操作，壓力較小，C、設(shè)備投資低。缺點(diǎn)：A、料液需預(yù)處理、易堵塞，B、單根管的損壞常使整個組件報(bào)廢，C、不夠成熟。小結(jié)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)管式易清洗，無死角，適宜于處理含固體較多的料液，單根管子可以調(diào)換保留體積大，單位體積中所含膜面積較小，壓力降大中空纖維式保留體積小，單位體積中所含膜面積大，可以逆洗，操作壓力較低（＜2.53×105Pa)動力消耗較低料液需要預(yù)處理，單根纖維損壞時，需調(diào)換整個膜件卷式單位體積中所含膜面積大，更換新膜容易料液需要預(yù)處理，壓力降大，易污染，清洗困難平板式保留體積小，能量消耗介于管式和卷式之間死體積較大第四節(jié)

操作特性一、濃度極化模型二、超濾膜的分子截留作用一、濃度極化模型１適應(yīng)范圍：反滲透、超濾和微濾２形成原因：

在膜分離操作中，所有溶質(zhì)均被透過液傳送到膜表面，不能完全透過膜的溶質(zhì)受到膜的截留作用，在膜表面附近濃度升高。這種在膜表面附近濃度高于主體濃度的現(xiàn)象謂之濃度極化或濃差極化

３濃度極化模型方程：濃度極化模型方程滲透通量：單位時間內(nèi)通過單位膜面積的透過物量（Ｌ／m2·d)4凝膠極化模型：膜表面附近濃度升高，增大了膜兩側(cè)的滲透壓差，使有效壓差減小，透過通量降低。當(dāng)膜表面附近的濃度超過溶質(zhì)的溶解度時，溶質(zhì)會析出，形成凝膠層。當(dāng)分離含有菌體、細(xì)胞或其他固形成分的料液時，也會在膜表面形成凝膠層。這種現(xiàn)象稱為凝膠極化。凝膠極化模型方程：

當(dāng)壓力很高時，溶質(zhì)在膜表面形成凝膠極化層，此時得：

形成凝膠層時，溶質(zhì)的透過阻力極大，透過液濃度cb很小，可忽略不計(jì)，故上式可改寫為

5克服濃差極化措施濃差極化現(xiàn)象不但引起流速下降，同時影響到膜的選擇透過性、降低膜的運(yùn)行效果，因此把濃差極化效應(yīng)減到最低程度是重要的。

克服措施：增高流速、填料法、裝湍流促進(jìn)器、脈沖法、攪拌法等。

二、超濾膜的分子截流作用１截留率：表示膜對溶質(zhì)的截留能力，可用小數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示。

真實(shí)截留率R0：在實(shí)際膜分離過程中，由于存在濃度極化現(xiàn)象，真實(shí)截留率為：表觀截留率R：由于膜表面的極化濃度cm不易測定，通常只能測定料液的體積濃度，因此常用表觀截留率：

如果不存在濃度極化現(xiàn)象，R=R0。

如果R=1，則Cp=0，即溶質(zhì)完全被截留，不能透過膜。

如果R=0，則Cp=Cb，即溶質(zhì)可自由透過膜，不被膜截留。２平板膜的截留率測定：可用攪拌池型超濾器間歇測量，避免濃差極化。３影響截留率（表觀截留率）的因素（1）膜的截留相對分子質(zhì)量（ＭＷＣＯ）截留曲線：通過測定相對分子質(zhì)量不同的球狀蛋白或水溶性聚合物的截留率而獲得的膜的截留率與溶質(zhì)相對分子質(zhì)量之間的關(guān)系曲線。ＭＷＣＯ，一般指截留曲線上截留率為９０％的溶質(zhì)相對分子質(zhì)量（２）分子特性：相對分子質(zhì)量相同時，呈線狀的分子截留率較低，有支鏈的分子截留率較高，球形分子的截留率最大。對于荷電膜，具有與膜相反電荷的分子截留率較低，反之則較高。若膜對溶質(zhì)具有吸附作用時，溶質(zhì)的截留率增大。（３）其他高分子溶質(zhì)的影響：由于①競爭性抑制②濃度極化現(xiàn)象使膜表面的濃度高于主體濃度。（４）操作條件：溫度升高，粘度下降，則截留率降低。膜面流速增大，則濃度極化現(xiàn)象減輕，截留率減小。

第五節(jié)影響膜分離速度的因素

Thefactorsofinfluencing

separationvelocity

一、操作方式Operatingmode傳統(tǒng)過濾操作Traditionalfiltration

：采用終端過濾(Dead-endfiltration)形式，即料液流向與膜面垂直。Almostallaredead-endfiltration,i.e.thefeedflowsontothemembrane.缺點(diǎn)：膜表面濾餅阻力大，透過通量很低。Disadvantage：thecakegrowsinthicknesswithtime,thatmaketheflowthroughthefilterreduce.

超濾和微濾操作microfiltrationandultrafiltration

：采用錯流過濾(Cross-flowfiltration)

Cross-flowfiltrationisavailable,here,aflowofthefeedstreamismaintainedparalleltotheseparation：形式，即料液流向與膜面平行。優(yōu)點(diǎn)：可大大減輕濃度極化現(xiàn)象，使透過通量維持在較高水平。Advantage：thecakethicknessislimitedtoathinlayerascomparedtothedeadendmode.

surface.二、流速流速對透過通量的影響反映在傳質(zhì)系數(shù)上，主要影響傳質(zhì)系數(shù)k，從而影響透過通量?；ぴ碇杏性S多經(jīng)驗(yàn)公式描述傳質(zhì)系數(shù)與流速的關(guān)系，流速增大，傳質(zhì)系數(shù)提高，透過通量也增大。另外，流速增大，也有減弱濃度極化或凝膠極化的作用。適合條件：對蛋白質(zhì)溶液以及小分子有效，但對細(xì)胞和膠體粒子的懸浮液無效

無效性原因：

A、錯流過濾使凝膠層剝離和流動，從而實(shí)際的凝膠層比凝膠極化模型的計(jì)算值??；

B、菌體物理性質(zhì)(形狀,大小,硬度和填充物等)和生物性質(zhì)(粘性物質(zhì),C膜,壁結(jié)構(gòu)成分,自溶等)不同.三、壓力壓力較小時，無濃度極化現(xiàn)象發(fā)生，Jv與p呈線性關(guān)系：

p逐漸增大，膜面出現(xiàn)濃度極化現(xiàn)象,Jv與p不再呈線性關(guān)系：

p繼續(xù)增大至出現(xiàn)凝膠極化現(xiàn)象時，Jv接近常數(shù)Jlim：四、料液濃度由濃度極化模型可知Jv與-ln(Cb-Cp)呈線性關(guān)系，Jv隨Cb的增大而減小。由凝膠極化模型可知，Cb=Cg時，Jv=0。故可根據(jù)穩(wěn)態(tài)操作條件下Jv與Cb的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，推算溶質(zhì)形成凝膠層的濃度Cg值。第六節(jié)膜分離操作一、濃縮操作用于菌體或蛋白質(zhì)濃縮的膜分離過程有三種操作方式：開路循環(huán)、閉路循環(huán)和連續(xù)操作。1開路循環(huán)全部溶液用給料泵送回料液槽，只有透過液排出到系統(tǒng)外的操作方式。對系統(tǒng)進(jìn)行物料衡算得：其中：V、c和Q分別為料液體積、濃度和透過液流量；CF和REC分別為目標(biāo)產(chǎn)物的濃縮倍數(shù)和收率；R為目標(biāo)產(chǎn)物的截留率。2閉路循環(huán)濃縮液不返回料液槽，而是利用循環(huán)泵送回到膜組件中的操作方式。特點(diǎn)：缺點(diǎn)：循環(huán)液中目標(biāo)產(chǎn)物濃度的增加較快，透過通量小于開路循環(huán)。優(yōu)點(diǎn)：膜組件內(nèi)的流速可不依靠料液泵的供應(yīng)速度進(jìn)行獨(dú)立的優(yōu)化設(shè)計(jì)。3連續(xù)操作

在閉路循環(huán)操作的基礎(chǔ)上，將濃縮液不斷排出到系統(tǒng)之外的操作方式。

特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)現(xiàn)自動化，節(jié)省人力。缺點(diǎn)：效率最低，透過通量最小?？衫枚嗉壌?lián)操作改善透過通量。二、洗濾操作除去菌體或高分子溶液中的小分子溶質(zhì)為目的時，需采用洗濾操作。洗濾又稱透析過濾或透濾。目的：脫鹽、去雜質(zhì)。

洗濾過程需向料液槽連續(xù)加入水或緩沖液。若保持料液量和透過通量不變，則對系統(tǒng)進(jìn)行物料衡算得：其中：s0、s和Rs分別為小分子溶質(zhì)的初始濃度、洗濾后濃度和截留率；VD為流加水或緩沖液的體積（透過液體積）。

V越小，VD也越小。因此，一般在洗濾前需濃縮料液，以減少洗濾液用量。第七節(jié)膜的污染與清洗膜分離過程中的最大問題是膜的污染。膜污染是膜技術(shù)應(yīng)用的最大限制因素。

一、膜的污染造成污染的主要原因：凝膠極化現(xiàn)象引起的凝膠層；阻力為Rg溶質(zhì)在膜表面的吸附；阻力為Ras膜孔堵塞；阻力為Rp膜孔內(nèi)的溶質(zhì)吸附。阻力為Rap影響：透過通量大幅度下降；降低目標(biāo)產(chǎn)物的回收率。二、膜的清洗清洗劑：水、鹽溶液、稀酸、稀堿、表面活性劑、絡(luò)合劑、氧化劑和酶溶液等。清洗劑選用要求：優(yōu)先考慮水；具有良好的去污能力；不損害膜的過濾性能。方法：反向清洗，試劑置換，化學(xué)降解消化。中空纖維膜組件常采用反洗和循環(huán)清洗。防止或減輕膜污染的措施：膜的預(yù)處理(用乙醇浸泡聚砜膜)，料液預(yù)處理(調(diào)pH，預(yù)過濾)，開發(fā)抗污染膜，臨界壓力操作等三、預(yù)防措施第八節(jié)工業(yè)應(yīng)用實(shí)例膜分離在制藥工業(yè)