藥物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治療課件

藥物性肝病

及其N-乙酰半胱氨酸治療

上海南京軍區(qū)肝病研究中心陳成偉

肝臟是藥物代謝主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝損害：

約占黃疸住院病人中的2%～5%“急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可達20%以上歐美國家急性肝功衰竭30%～40%背景中毒性：可預測，直接毒性，劑量依賴，

可復制特異體質性：不可預測性，非劑量依賴，

不可復制分為：過敏性(免疫特異質):可伴過敏癥狀代謝性(代謝特異質):與藥酶遺傳多態(tài)性相關藥物性肝損害機制

藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而發(fā)病。特征為：（1）多數(shù)給藥時間較長出現(xiàn),不伴過敏癥狀（2）多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關。（二）代謝特異質兩種機制均與氧應激有關氧原子(O) 氧分子（O2）超氧化陰離子（O-2·）

自由基：獨自存在，含有一個或多個不配對電子的原子或原子團。受磁場吸引、具高度活性，可捕獲相臨穩(wěn)定分子中電子，使后者成為自由基。

活性氧體系（ROS）：各種活性分子氧（氧自由基）及其他自由基總稱。

在生物氧化過程中，分子氧單電子獲得，生成自由基。（三）氧應激與氧應激相關的肝病病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝啟動因子

中毒與藥物性肝病氧應激形式AIH、PBC、PSC中心靶位移植肝缺血再灌注細胞對氧應激反應肝癌對乙酰氨基酚（PAPA）

通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很??；

＞10g引起肝功能衰竭；

常量與葡萄糖醛酸或硫酸結合

過量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6氧化生成NAPQI(N-乙酰-對-苯醌胺)經(jīng)谷胱甘肽解毒過量NAPQI與高分子共價結合致肝細胞壞死酒精可誘導CYP2E1產(chǎn)生NAPQI增加，嗜酒者低劑量可引起肝損。藥物性肝病舉例

立即停用有關藥物和可疑藥物 輕度可短期康復 重癥者和肝功衰竭者按肝功衰竭處理非特異性解毒劑可選用N-乙酰半胱氨酸、 易善復、利加隆、維生素E肝內膽汁淤積可用優(yōu)思弗，慎用糖皮質激素藥物性肝病的治療

(三）代謝特異性

治療困難,多數(shù)2月以上,甚至超過1年除肝炎、淤膽外尚可致癌(口服避孕藥)、脂肪肝和肝竇阻塞綜合征（前稱靜脈閉塞性疾病，常由中草藥和抗癌藥等引起）急性期可用N-乙酰半胱氨酸。藥物性肝病的治療化學式C5H9NO3S分子量163.2吸收迅速，半衰期5-6小時生物活性歸因于結構中的巰基(-SH)，而乙?；鶆t使其免受氧化和代謝細胞保護作用主要與其在細胞內轉化為代謝產(chǎn)物GSH有關。用于藥物性肝衰竭被英國藥典1993和1998版收錄，療效和安全性得到肯定是美國FDA唯一批準治療AAP中毒的藥物N-乙酰半胱氨酸（NAC）的應用NAC的藥理作用(A)1、直接的抗氧化：還原性巰基，直接捕獲未成對電子，阻止O2-。的生成2、補充細胞內源性GSH，增強細胞解毒功能3、改善線粒體三羧酸循環(huán)，改善肝細胞的功能4、NO(A)效應：NAC在體內能與NO生成亞硝基硫醇（SNT），后者作為NO載體促進收縮的微循環(huán)血管擴張NAC通過抑制iNOS的過度表達（mRNA）抑制NO產(chǎn)生，減少NO的產(chǎn)生

5、抑制NF-kB（B）的激活，減少NO損傷

抑制NF-kB介導的ICAM-l、VCAM-1、誘生性NO合酶(iNOS)病理情況下的過度表達，保護細胞免受損傷。

6、保護DNA（1）直接與烷化劑結合（2）抑制環(huán)氧合酶（3）抑制脂質過氧化反應NAC的藥理作用(B)A、NOS:結構型（CNOS神經(jīng)內皮型）存在于組織誘導型(iNOS)受刺激表達，主要在炎細胞B、NF-kB：多向轉錄調節(jié)蛋白，在細胞因子和炎癥介質相關發(fā)病中起重要做用；NACGSH結構分子量1個羧基，氨基被封閉163.202個羧基，1個氨基307.32脂溶性偏脂溶性，易進細胞偏水溶性，不易進細胞轉運藥動學易化擴散半減期5.6h。肝、腎、肺、肌肉分布廣主動轉運（借助載體）肝、腎、皮膚、脾為多（VD）代謝30%從尿排出,在細胞內脫去乙?；?合成GSH70%從尿排出，被酶降解作用顯著提高紅細胞、肝細胞、肺上皮細胞內GSH含量較難提高細胞內GSH含量NAC與還原型谷胱甘肽的比較N-乙酰半胱氨酸（NAC)臨床應用的三個階段

上世紀60年代——祛痰治療（巰基將粘蛋白的二硫鍵裂解，粘痰溶解）

70年代——對乙酰氨基酚（撲熱息痛）過量中毒所致急性肝衰竭的解毒

90年代——其它：肝衰竭、急性肺損傷、急性心梗、神經(jīng)缺氧修復、艾滋?。ㄑ鯌敝翪D+凋亡）結果2：肝損高?；颊撸ǚ脤σ阴０被雍?h血藥濃度≥300g/ml，15h血藥濃度≥45g/ml）：給予支持治療89%出現(xiàn)嚴重肝損害，而10h內給予NAC治療33例中只有1例出現(xiàn)嚴重肝損害。PrescottLF.ArchInternMed1981;141:386-389

NAC治療AAP肝損—臨床研究（1）B結果3：中毒10h內靜脈給予NAC還能明顯改善血清膽紅素及凝血酶原時間比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止腎功能損害的發(fā)生。PrescottLF.ArchInternMed1981;141:386-389

NAC治療AAP肝損—臨床研究（1）C對中毒后15h患者NAC解毒治療的前瞻性研究：KeaysR,etal.BMJ1991;303:1026-9NAC組對照組P病例數(shù)2525治療前PT115140生存率48%（12/25）20%（5/25）＜0.05腦水腫發(fā)生率40%68%＜0.05需要縮血管藥48%80%＜0.01NAC治療AAP肝損—臨床研究（3）1、中毒早期，價值最大2、10-80h給藥，仍安全有效結論：NAC治療AAP肝損—臨床研究NAC對于抗結核藥等藥物性肝損害及酒精性肝炎有效C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性中毒所致肝腎損傷，改善肝功能。NAC對于金、銀、銅、汞、鉛和砷引起的重金屬中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干擾素也有效果NAC對其它中毒性肝腎損害治療

———臨床研究（B）NAC對肝衰竭的輔助治療——臨床研究（1）15例急、慢性肝衰竭者治療組：NAC150mg/kg（250ml5%GS，15minVD）隨后50mg/kg（250ml5%GS，45minVD）對照組：前列環(huán)素5ng/kg/min，60minVD結果：NAC組15例中有13例患者(87%)的ICG明顯提高，對照組無明顯變化。DevlinJ,etal.CritCareMed1997;25:236-242慢性重型病毒性肝炎88例，對照組前列腺素E1。NAC：7.5g/250ml靜滴1小時，1次/d，前列腺素E1：0.1～0.2mg/500ml靜滴8～12小時，1次/d，療程均為約一個月。結果：NAC顯效率為63.6%，對照組為45.4%，P<0.05；治療后血清膽紅素顯著下降，NAC也優(yōu)于對照組(P<0.05)，不良反應較輕。何健軍，黃肪。中國現(xiàn)代應用藥學雜志2000；17（4）：327-329NAC對肝衰竭的輔助治療——臨床研究（3）治療結果主要療效指標觀察結果

對總膽紅素(TBil)的影響

對凝血酶原活動度（PTa)的影響NAC對慢乙肝重度多中心

——臨床研究P值：（0.0812）（0.0147）（0.0110）總膽紅素實測值(umol/L)TBIL值下降的時間過程凝血酶原活性提升率（%）PTA提升率的時間過程結論

NAC聯(lián)合綜合支持治療慢性乙型肝炎(重度)及慢性重型肝炎(早期）患者:

明顯降低血清膽紅素提升凝血酶原活動度作用顯著明顯縮短療程乙酰半胱氨酸不良反應率較低、安全性好

原發(fā)性移植肝無功能：

NAC可顯著減輕肝細胞缺血/再灌注損傷，明顯改善移植肝的功能，同時血清轉氨酶較低，微循環(huán)狀況較好，增強肝細胞合成作用，減低原發(fā)性無功能肝的發(fā)生，表明NAC臨床上可改善肝移植成功率NAC在肝病的其它應用——臨床研究(1)ThiesJC,etal.TransplInt1998;11（Suppl1）:S390-392NAC對肝細胞的保護作用1、增加谷胱甘肽（GSH）合成2、線性增強次牛磺酸（HTau）生成3、通過補充GSH貯存量，刺激丙酮酸脫氧酶（PDH）的碳流量，改善線粒體三羧酸循環(huán)ZwingmannC,etal.Hepatology,2006,4