作用于膽堿能受體的藥物

關(guān)于作用于膽堿能受體的藥物第一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日第八章擬膽堿和抗膽堿藥物

Cholinergic

Anticholinergic

Drugs擬膽堿藥cholinergicdrugs抗膽堿藥anticholinergicdrugs第二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日

傳入神經(jīng)

外周神經(jīng)

傳出神經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)第三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日Ach:乙酰膽堿NA:去甲腎腺素第四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日§1.擬膽堿藥CholinergicDrugs一.概述乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝突觸前膜突觸間隙突觸后膜第五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日第六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿的代謝:(酯酶水解)第七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過(guò)速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌第八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日二.藥物擬膽堿藥的分類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯酶抑制劑第九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日1.膽堿受體激動(dòng)劑:膽堿受體—與乙酰膽堿結(jié)合M-膽堿受體N-膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上骨骼肌細(xì)胞膜上毒蕈堿(Muscarine)尼古丁(Nicotine)

M樣作用N樣作用第十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日1.膽堿酯類M受體激動(dòng)劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留第十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日（1）乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對(duì)M-受體和N-受體均有作用,選擇性不高.

發(fā)現(xiàn)過(guò)程第十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究:第十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過(guò)五個(gè)原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲?；?，氨基給電子，對(duì)羰基碳的親電性降低BethanecholChloride第十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質(zhì)：1.S（+）＞R（-）氯貝膽堿

（BethanecholChloride）2.合成3.對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾乎無(wú)影響第十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日2.生物堿類M受體激動(dòng)劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥第十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日硝酸毛果云香堿性質(zhì)：

1．兩個(gè)手性碳原子，3S－cis2．酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活用途：為M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.15第十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日3.選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病第十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日M受體亞型的選擇性激動(dòng)劑Arecoline第十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日乙酰膽堿酯酶抑制劑第二十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑第二十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿

季銨類：溴新斯的明第二十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日溴新斯的明(NeostigmineBromide)化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨

3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide第二十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)第二十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化第二十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日理化性質(zhì)第二十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日合成路線(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3第二十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日第二十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日作用機(jī)制第二十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日臨床用途溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑.用于重癥肌無(wú)力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留.大劑量時(shí)可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等,可用阿托品對(duì)抗.抗老年癡呆藥(非經(jīng)典)經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物對(duì)AChE的親和力比乙酰膽堿更強(qiáng),藥物本身不是AChE催化反應(yīng)的底物,只是在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解.(可逆性AChE抑制劑)第三十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日溴新斯的明同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide第三十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日1.他克林(Tacrine):氨基丫啶類；對(duì)AChE的抑制強(qiáng)度比毒扁豆堿弱,對(duì)AD癥狀有明顯改善；1993年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療AD癥的第一個(gè)藥物.2.多萘培齊(Donepezil):對(duì)AChE具有高度專一性,對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較輕,無(wú)肝毒性.1997年批準(zhǔn)上市的第二個(gè)用于治療AD癥的藥物.口服1次/日,用藥方便.乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥第三十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日3.雷沃斯的明(Rivastigmine):1997年在瑞士上市第三種用于治療AD癥藥物.4.美曲磷脂(Metrifonate):前藥→體內(nèi)經(jīng)非酶促反應(yīng)→活性物質(zhì)敵敵畏→抑制AChE；口服1次/周(緩釋藥物)第三十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日5.氫溴酸加蘭他敏膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強(qiáng)。治療范圍廣，毒性較小，病人較易耐受臨床上可用于治療脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無(wú)力等，也可用于兒童腦型麻痹。2000年英國(guó)上市6.石杉?jí)A甲可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥肌無(wú)力，改善腦功能，對(duì)腦血管硬化、血管性或早老性記憶障礙。1996年我國(guó)第三十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑第三十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日1.M膽堿受體阻斷劑： 莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿， 丁溴東莨菪堿 合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑 中樞：氯唑沙宗 外周：第二節(jié)抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫(kù)銨，泮庫(kù)溴銨第三十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日硫酸阿托品莨菪醇（托品）: 有3個(gè)手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性 莨菪酸(α－羥甲基苯乙酸)：Vitali反應(yīng) 一個(gè)手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過(guò)0.4叔胺，堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)Ph.加1％氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃注意滅菌溫度4.用途：對(duì)于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救 等。毒性大。123456*化學(xué)名：α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物第三十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，合成品654-2特點(diǎn)：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強(qiáng)于阿托品第三十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日特點(diǎn)：山莨宕醇（不對(duì)稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿6-羥基：極性大，難以透過(guò)血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。第三十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日丁溴東莨菪堿1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶2. 顯莨菪酸的特征反應(yīng)3. 為東莨菪堿的季銨化物，中樞作 用較弱，為外周抗膽堿藥，用于 胃腸道痙攣等。4. 口服不吸收，肌注或靜注給藥。第四十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透過(guò)血腦屏障，中 樞副作用小3.主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。

1.酯鍵：水解遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光第四十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”1．在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周圍是一個(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團(tuán)，通過(guò)疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)如果環(huán)狀基團(tuán)太大，R1和R2為萘基時(shí)無(wú)活性，可能是立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過(guò)形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH

3.X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。第四十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日4．大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好，第四十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日5．環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。

總之，簡(jiǎn)單地說(shuō)，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長(zhǎng)度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來(lái)，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。發(fā)展方向M1受體拮抗劑第四十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎第四十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕otenzepad喜巴辛himbacineM2，竇性心動(dòng)過(guò)緩，心傳導(dǎo)阻滯第四十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日M受體亞型選擇性拮抗劑索利那新solifenacin達(dá)非那新darifenacinM3，治療尿頻、尿失禁咪達(dá)那新imidafenacin第四十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日二、N受體拮抗劑N受體的結(jié)構(gòu)及功能：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。第四十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無(wú)內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。第四十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日合成N2膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫(kù)銨甾類N受體拮抗劑泮庫(kù)溴銨第五十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日苯磺阿曲庫(kù)銨AtracuriumBesylate

避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問(wèn)題。非去極化型肌松作用強(qiáng)度高，起效快（1~2min），維持時(shí)間短（約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能，無(wú)蓄積性，是比較安全的肌松藥。第五十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)4手性碳，異構(gòu)體混合物在體內(nèi)經(jīng)Hofmann消除和酯解代謝，副作用小阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)影響，可用于腎衰病人，副作用小。

第五十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日阿曲庫(kù)銨的主要代謝方式a:Hofmann消除反應(yīng)