硝酸酯類(lèi)藥物的合理應(yīng)用羅曉亮課件

硝酸酯類(lèi)藥物的合理應(yīng)用

阜外醫(yī)院心內(nèi)科羅曉亮硝酸酯類(lèi)藥物的合理應(yīng)用阜外醫(yī)院心內(nèi)科硝酸酯的歷史和在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用硝酸酯的歷史和在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物的代謝

硝酸酯類(lèi)藥的血管擴(kuò)張作用是由其血管代謝為一氧化氮（NO）所產(chǎn)生硝酸酯類(lèi)藥物的代謝硝酸酯類(lèi)藥的血管擴(kuò)張作用是由其血管代謝為硝酸酯類(lèi)藥物的代謝硝酸酯類(lèi)藥物的代謝硝酸酯類(lèi)藥產(chǎn)生的NO與EDRF不同硝酸酯產(chǎn)生的NOEDRF外源性?xún)?nèi)源性在冠心病中增加活性在冠心病中釋放減少具有全身作用局部性作用有長(zhǎng)期血液循環(huán)影響對(duì)循環(huán)的影響短暫有耐藥性未證明有耐藥性硝酸酯類(lèi)藥產(chǎn)生的NO與EDRF不同硝酸酯產(chǎn)生的NOEDRF外硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-1低劑量的硝酸酯類(lèi)藥物活化時(shí)細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)的醛脫氫酶-2（aldehydedehydrogenase-2，ALDH-2）其中NOx或S-亞硝基硫醇作為活性中間介質(zhì)激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（solubleguanylylcyclase,sGC）而引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-1低劑量的硝酸酯類(lèi)藥物活化時(shí)細(xì)胞線(xiàn)粒硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-2高劑量硝酸酯類(lèi)藥物活化時(shí)需通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝產(chǎn)生引起血管活性作用的中間介質(zhì)硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-2高劑量硝酸酯類(lèi)藥物活化時(shí)需通過(guò)細(xì)胞硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-3在非酶途徑中，低分子量的巰基化合物直接與硝酸酯類(lèi)的相互作用也是該類(lèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的重要途徑硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-3在非酶途徑中，低分子量的巰基化合物硝酸酯類(lèi)藥物的失活途徑主要通過(guò)谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶代謝完成所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物包括無(wú)機(jī)亞硝酸鹽、無(wú)機(jī)硝酸鹽、硝基甘油硝酸酯類(lèi)藥物的失活途徑主要通過(guò)谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽-S-硝酸酯類(lèi)藥的作用機(jī)制

血流再分布-

前負(fù)荷下降1冠狀血管擴(kuò)張1，優(yōu)先增加灌注減少區(qū)的血流量抑制血小板活性2，抗血栓作用細(xì)胞水平的作用機(jī)制，NO和S-亞硝酸巰基化合物1.JonathanAbrams:ArchInternMedVol155(4),Feb27,1995p.357-642.JonathanAbrams:AmJCardiol1992Sep24;70(8):30B-42B硝酸酯類(lèi)藥的作用機(jī)制血流再分布-前負(fù)荷下降11.Jon硝酸酯擴(kuò)血管的劑量依賴(lài)性很小劑量（0.5μg/kg/min)：擴(kuò)VLV前后負(fù)荷

LVEDP小劑量（1~2μg/kg/min)：擴(kuò)冠脈側(cè)枝循環(huán)冠脈血流中劑量（5μg/kg/min)：擴(kuò)張動(dòng)脈傳導(dǎo)血管LV后負(fù)荷（如冠脈）大劑量（20μg/kg/min)：擴(kuò)張動(dòng)脈外周阻力，BP硝酸酯擴(kuò)血管的劑量依賴(lài)性很小劑量（0.5μg/kg/min)硝酸酯類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥冠心病急性冠脈綜合征慢性穩(wěn)定型心絞痛無(wú)癥狀性心肌缺血在PCI手術(shù)中的應(yīng)用心力衰竭

急性心力衰竭慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓硝酸酯類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥冠心病急性冠硝酸酯類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的禁忌癥硝酸酯類(lèi)藥過(guò)敏嚴(yán)重低血壓（收縮壓﹤90mmHg）限制性心肌病急性下壁伴右室心肌梗死心包填塞及縮窄性心包炎肥厚性梗阻型心肌病重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄已使用磷酸二酯酶抑制劑（西地那非等）顱內(nèi)壓增高硝酸酯類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的禁忌癥硝酸酯類(lèi)藥過(guò)敏以下情況慎用硝酸酯類(lèi)藥物循環(huán)低灌注狀態(tài)心室率﹤50次/分，或﹥110次/分青光眼肺心病合并動(dòng)脈低氧血癥重度貧血以下情況慎用硝酸酯類(lèi)藥物循環(huán)低灌注狀態(tài)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性

（一）巰基耗竭學(xué)說(shuō)多項(xiàng)離體實(shí)驗(yàn)的支持補(bǔ)充N(xiāo)-乙酰半胱氨酸（NAC）或蛋氨酸（細(xì)胞內(nèi)巰基供體），在一定程度上改善NTG的耐藥近年來(lái)相反意見(jiàn)，在硝酸酯耐藥的Wistar大鼠，血漿和血管壁組織勻漿中巰基含量與未耐藥組比較無(wú)顯著差異硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（一）巰基耗竭學(xué)說(shuō)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（二）神經(jīng)激素激活學(xué)說(shuō)由于壓力反射器作用，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活,交感縮血管活性物質(zhì)如腎素（PRA）、血管緊張素II（AII）、兒茶酚胺（CA），加壓素（AVP）等釋放增加，反向調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)硝酸酯的反應(yīng)，產(chǎn)生耐藥性發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激素激活時(shí)間主要在持續(xù)應(yīng)用NTG后24-48h內(nèi)，而冠脈對(duì)NTG的反應(yīng)幾乎喪失的時(shí)間是在持續(xù)應(yīng)用NTG72h后，呈非線(xiàn)性關(guān)系硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（二）神經(jīng)激素激活學(xué)說(shuō)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（三）血管對(duì)多種縮血管活性物質(zhì)敏感性增高學(xué)說(shuō)（內(nèi)皮功能障礙）離體主動(dòng)脈環(huán)不僅對(duì)交感神經(jīng)遞質(zhì)敏感性增加，對(duì)5-羥色胺（5-HT）、NE和AII敏感性也增加在NTG耐藥性的VSMC中存在大量的ET-1和BigET，ET能增強(qiáng)離體主動(dòng)脈血管環(huán)對(duì)5-HT，AII和NE的敏感性，導(dǎo)致NTG耐藥的血管環(huán)對(duì)其反應(yīng)性下降硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（三）血管對(duì)多種縮血管活性物質(zhì)敏感性增高學(xué)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性(四)氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物會(huì)使血管組織活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的生成增加，造成氧化應(yīng)激

O2-是一種經(jīng)典的NO滅活物，它能和NO迅速生成過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-），ONOO-是一種介導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性的高反應(yīng)物質(zhì)，可引起多種組織的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性(四)氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)(四)氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)(圖示)(四)氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)(圖示)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（五）血管內(nèi)容量擴(kuò)張學(xué)說(shuō)可能繼發(fā)于持續(xù)性毛細(xì)血管后靜脈擴(kuò)張，液體由血管外轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)是血漿容量增加的原因根據(jù)Startling定律，血漿容量擴(kuò)張將降低NTG對(duì)心臟前負(fù)荷作用，出現(xiàn)NTG耐藥與利尿劑合用，則可部分避免NTG產(chǎn)生耐藥硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（五）血管內(nèi)容量擴(kuò)張學(xué)說(shuō)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（六）可溶性GC敏感性降低

NO是維持血管基本張力的主要調(diào)節(jié)劑，但需激活GC，增加VSMC的cGMP含量，松弛平滑肌當(dāng)GC敏感性降低時(shí)，生成cGMP減少，胞漿內(nèi)游離鈣離子濃度增加，使硝酸酯類(lèi)藥產(chǎn)生耐藥性硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（六）可溶性GC敏感性降低硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（一）小劑量給藥長(zhǎng)期大劑量口服硝酸酯類(lèi)易產(chǎn)生耐藥性臨床應(yīng)用宜從小劑量開(kāi)始，以最小有效劑量維持較好療效每日給2-3次比一日4次的療效佳硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（一）小劑量給藥硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（二）間歇給藥間歇給藥主要是提供無(wú)硝酸鹽期，即24h內(nèi)至少有6h的無(wú)藥期(洗出期)部分病人在無(wú)藥期不能維持治療作用，可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，可酌情加用-阻滯劑或鈣拮抗劑硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（二）間歇給藥硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（三）聯(lián)合用藥與卡托普利合用，可防止NTG耐藥，卡托普利除提供巰基外，尚可對(duì)抗RAS激活可與-阻滯劑，鈣拮抗劑，氧自由基清除劑（VitE，VitC），AII受體拮抗劑等合用硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（三）聯(lián)合用藥硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（四）補(bǔ)充巰基提供巰基供體（NAC或蛋氨酸），可防止和逆轉(zhuǎn)耐藥性的發(fā)生這種方法雖可部分恢復(fù)硝酸酯類(lèi)的反應(yīng)，但需要的劑量較大，無(wú)臨床使用價(jià)值硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（四）補(bǔ)充巰基硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（五）抗氧化治療（1）肼屈嗪（hydralazine）類(lèi)藥物通過(guò)直接擴(kuò)張血管而產(chǎn)生降壓作用肼屈嗪能顯著減少硝酸酯類(lèi)藥物誘導(dǎo)的超氧陰離子和過(guò)氧化亞硝酸鹽等ROS的形成，并能恢復(fù)被抑制的ALDH-2的活性，從而促進(jìn)硝酸酯類(lèi)轉(zhuǎn)化為NO，減輕或延緩耐藥發(fā)生硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（五）抗氧化治療（1）硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（五）抗氧化治療（2）硫辛酸（thiocticacid）為一種天然化合物具有很強(qiáng)的抗氧化活性，甚至強(qiáng)于維生素A，維生素C和維生素E，主要作用環(huán)節(jié)亦為ALDH-2硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（五）抗氧化治療（2）硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（五）抗氧化治療（3）卡維地洛（carvedilol）屬于第三代β受體阻滯劑研究表明卡維地洛的代謝物BM920228能清除氧自由基，阻止離體血管對(duì)硝酸甘油的耐受，具體作用原理有待進(jìn)一步研究硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（五）抗氧化治療（3）硝酸酯類(lèi)藥的副作用

用藥初期有頭痛，發(fā)生率為約20-30%，連服數(shù)日后，癥狀可消失初期大劑量時(shí)可引起血壓下降，反射性心動(dòng)過(guò)速偶有惡心，嘔吐，面紅長(zhǎng)期大量使用可罕見(jiàn)高鐵血紅蛋白血癥硝酸酯類(lèi)藥的副作用用藥初期有頭痛，發(fā)生率為約20-30%，結(jié)束語(yǔ)-1硝酸酯類(lèi)藥物做為NO的供體不僅具有擴(kuò)張外周血管和冠脈作用，對(duì)靜脈血管和較大的冠脈分支有較高的選擇性又是強(qiáng)有力的抗血小板聚集抑制劑這些作用無(wú)疑在冠心病的治療中發(fā)揮不可忽視的重要作用結(jié)束語(yǔ)-1硝酸酯類(lèi)藥物做為NO的供體結(jié)束語(yǔ)-2迄今尚無(wú)一種學(xué)說(shuō)能夠完整解釋硝酸酯類(lèi)藥物耐藥這一現(xiàn)象硝酸酯類(lèi)藥物耐藥的產(chǎn)生機(jī)制很可能是多方面與多層次的，仍有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究和闡明臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)個(gè)體病人的情況，適當(dāng)調(diào)整給藥時(shí)間與劑量，以到達(dá)最佳療效和最小的不良反應(yīng)結(jié)束語(yǔ)-2迄今尚無(wú)一種學(xué)說(shuō)能夠完整解釋硝酸酯類(lèi)藥物耐藥這謝謝！謝謝！硝酸酯類(lèi)藥物的合理應(yīng)用

阜外醫(yī)院心內(nèi)科羅曉亮硝酸酯類(lèi)藥物的合理應(yīng)用阜外醫(yī)院心內(nèi)科硝酸酯的歷史和在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用硝酸酯的歷史和在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物的代謝

硝酸酯類(lèi)藥的血管擴(kuò)張作用是由其血管代謝為一氧化氮（NO）所產(chǎn)生硝酸酯類(lèi)藥物的代謝硝酸酯類(lèi)藥的血管擴(kuò)張作用是由其血管代謝為硝酸酯類(lèi)藥物的代謝硝酸酯類(lèi)藥物的代謝硝酸酯類(lèi)藥產(chǎn)生的NO與EDRF不同硝酸酯產(chǎn)生的NOEDRF外源性?xún)?nèi)源性在冠心病中增加活性在冠心病中釋放減少具有全身作用局部性作用有長(zhǎng)期血液循環(huán)影響對(duì)循環(huán)的影響短暫有耐藥性未證明有耐藥性硝酸酯類(lèi)藥產(chǎn)生的NO與EDRF不同硝酸酯產(chǎn)生的NOEDRF外硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-1低劑量的硝酸酯類(lèi)藥物活化時(shí)細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)的醛脫氫酶-2（aldehydedehydrogenase-2，ALDH-2）其中NOx或S-亞硝基硫醇作為活性中間介質(zhì)激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（solubleguanylylcyclase,sGC）而引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-1低劑量的硝酸酯類(lèi)藥物活化時(shí)細(xì)胞線(xiàn)粒硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-2高劑量硝酸酯類(lèi)藥物活化時(shí)需通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝產(chǎn)生引起血管活性作用的中間介質(zhì)硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-2高劑量硝酸酯類(lèi)藥物活化時(shí)需通過(guò)細(xì)胞硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-3在非酶途徑中，低分子量的巰基化合物直接與硝酸酯類(lèi)的相互作用也是該類(lèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的重要途徑硝酸酯類(lèi)藥物的活化途徑-3在非酶途徑中，低分子量的巰基化合物硝酸酯類(lèi)藥物的失活途徑主要通過(guò)谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶代謝完成所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物包括無(wú)機(jī)亞硝酸鹽、無(wú)機(jī)硝酸鹽、硝基甘油硝酸酯類(lèi)藥物的失活途徑主要通過(guò)谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽-S-硝酸酯類(lèi)藥的作用機(jī)制

血流再分布-

前負(fù)荷下降1冠狀血管擴(kuò)張1，優(yōu)先增加灌注減少區(qū)的血流量抑制血小板活性2，抗血栓作用細(xì)胞水平的作用機(jī)制，NO和S-亞硝酸巰基化合物1.JonathanAbrams:ArchInternMedVol155(4),Feb27,1995p.357-642.JonathanAbrams:AmJCardiol1992Sep24;70(8):30B-42B硝酸酯類(lèi)藥的作用機(jī)制血流再分布-前負(fù)荷下降11.Jon硝酸酯擴(kuò)血管的劑量依賴(lài)性很小劑量（0.5μg/kg/min)：擴(kuò)VLV前后負(fù)荷

LVEDP小劑量（1~2μg/kg/min)：擴(kuò)冠脈側(cè)枝循環(huán)冠脈血流中劑量（5μg/kg/min)：擴(kuò)張動(dòng)脈傳導(dǎo)血管LV后負(fù)荷（如冠脈）大劑量（20μg/kg/min)：擴(kuò)張動(dòng)脈外周阻力，BP硝酸酯擴(kuò)血管的劑量依賴(lài)性很小劑量（0.5μg/kg/min)硝酸酯類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥冠心病急性冠脈綜合征慢性穩(wěn)定型心絞痛無(wú)癥狀性心肌缺血在PCI手術(shù)中的應(yīng)用心力衰竭

急性心力衰竭慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓硝酸酯類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥冠心病急性冠硝酸酯類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的禁忌癥硝酸酯類(lèi)藥過(guò)敏嚴(yán)重低血壓（收縮壓﹤90mmHg）限制性心肌病急性下壁伴右室心肌梗死心包填塞及縮窄性心包炎肥厚性梗阻型心肌病重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄已使用磷酸二酯酶抑制劑（西地那非等）顱內(nèi)壓增高硝酸酯類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的禁忌癥硝酸酯類(lèi)藥過(guò)敏以下情況慎用硝酸酯類(lèi)藥物循環(huán)低灌注狀態(tài)心室率﹤50次/分，或﹥110次/分青光眼肺心病合并動(dòng)脈低氧血癥重度貧血以下情況慎用硝酸酯類(lèi)藥物循環(huán)低灌注狀態(tài)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性

（一）巰基耗竭學(xué)說(shuō)多項(xiàng)離體實(shí)驗(yàn)的支持補(bǔ)充N(xiāo)-乙酰半胱氨酸（NAC）或蛋氨酸（細(xì)胞內(nèi)巰基供體），在一定程度上改善NTG的耐藥近年來(lái)相反意見(jiàn)，在硝酸酯耐藥的Wistar大鼠，血漿和血管壁組織勻漿中巰基含量與未耐藥組比較無(wú)顯著差異硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（一）巰基耗竭學(xué)說(shuō)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（二）神經(jīng)激素激活學(xué)說(shuō)由于壓力反射器作用，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活,交感縮血管活性物質(zhì)如腎素（PRA）、血管緊張素II（AII）、兒茶酚胺（CA），加壓素（AVP）等釋放增加，反向調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)硝酸酯的反應(yīng)，產(chǎn)生耐藥性發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激素激活時(shí)間主要在持續(xù)應(yīng)用NTG后24-48h內(nèi)，而冠脈對(duì)NTG的反應(yīng)幾乎喪失的時(shí)間是在持續(xù)應(yīng)用NTG72h后，呈非線(xiàn)性關(guān)系硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（二）神經(jīng)激素激活學(xué)說(shuō)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（三）血管對(duì)多種縮血管活性物質(zhì)敏感性增高學(xué)說(shuō)（內(nèi)皮功能障礙）離體主動(dòng)脈環(huán)不僅對(duì)交感神經(jīng)遞質(zhì)敏感性增加，對(duì)5-羥色胺（5-HT）、NE和AII敏感性也增加在NTG耐藥性的VSMC中存在大量的ET-1和BigET，ET能增強(qiáng)離體主動(dòng)脈血管環(huán)對(duì)5-HT，AII和NE的敏感性，導(dǎo)致NTG耐藥的血管環(huán)對(duì)其反應(yīng)性下降硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（三）血管對(duì)多種縮血管活性物質(zhì)敏感性增高學(xué)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性(四)氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物會(huì)使血管組織活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的生成增加，造成氧化應(yīng)激

O2-是一種經(jīng)典的NO滅活物，它能和NO迅速生成過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-），ONOO-是一種介導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性的高反應(yīng)物質(zhì)，可引起多種組織的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性(四)氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)(四)氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)(圖示)(四)氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)(圖示)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（五）血管內(nèi)容量擴(kuò)張學(xué)說(shuō)可能繼發(fā)于持續(xù)性毛細(xì)血管后靜脈擴(kuò)張，液體由血管外轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)是血漿容量增加的原因根據(jù)Startling定律，血漿容量擴(kuò)張將降低NTG對(duì)心臟前負(fù)荷作用，出現(xiàn)NTG耐藥與利尿劑合用，則可部分避免NTG產(chǎn)生耐藥硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（五）血管內(nèi)容量擴(kuò)張學(xué)說(shuō)硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（六）可溶性GC敏感性降低

NO是維持血管基本張力的主要調(diào)節(jié)劑，但需激活GC，增加VSMC的cGMP含量，松弛平滑肌當(dāng)GC敏感性降低時(shí)，生成cGMP減少，胞漿內(nèi)游離鈣離子濃度增加，使硝酸酯類(lèi)藥產(chǎn)生耐藥性硝酸酯類(lèi)藥的耐藥性（六）可溶性GC敏感性降低硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（一）小劑量給藥長(zhǎng)期大劑量口服硝酸酯類(lèi)易產(chǎn)生耐藥性臨床應(yīng)用宜從小劑量開(kāi)始，以最小有效劑量維持較好療效每日給2-3次比一日4次的療效佳硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（一）小劑量給藥硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（二）間歇給藥間歇給藥主要是提供無(wú)硝酸鹽期，即24h內(nèi)至少有6h的無(wú)藥期(洗出期)部分病人在無(wú)藥期不能維持治療作用，可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，可酌情加用-阻滯劑或鈣拮抗劑硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（二）間歇給藥硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（三）聯(lián)合用藥與卡托普利合用，可防止NTG耐藥，卡托普利除提供巰基外，尚可對(duì)抗RAS激活可與-阻滯劑，鈣拮抗劑，氧自由基清除劑（VitE，VitC），AII受體拮抗劑等合用硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（三）聯(lián)合用藥硝酸酯類(lèi)藥的合理使用（四）補(bǔ)充巰基提供巰基供體（NAC或蛋氨酸），可防止和逆轉(zhuǎn)耐藥性的發(fā)生這種方法雖可部分恢復(fù)硝酸酯類(lèi)的反應(yīng)，但需要的劑量較大，無(wú)臨床使用價(jià)值硝酸酯類(lèi)