豐梅君-注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析

注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析主講人：豐梅君日期：豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!前言風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路具體技術(shù)要求及案例分析小結(jié)豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!前言申報(bào)情況：申報(bào)量大變更原因多根據(jù)國(guó)家頒布的相關(guān)技術(shù)要求而產(chǎn)生的變更基于生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的回顧而產(chǎn)生的變更生產(chǎn)設(shè)備更新或生產(chǎn)技術(shù)革新帶來(lái)的變更...審評(píng)情況：

相關(guān)研究工作不完善，審評(píng)通過(guò)率較低豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路風(fēng)險(xiǎn)分析：制劑的特點(diǎn)變更的具體情況變更對(duì)藥品的影響程度申請(qǐng)人相關(guān)的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)

豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路一、風(fēng)險(xiǎn)分析：2、變更的具體情況處方變更：輔料來(lái)源、型號(hào)或者級(jí)別變更輔料用量變更輔料種類(lèi)變更工藝變更：生產(chǎn)過(guò)程控制變更生產(chǎn)設(shè)備變更滅菌工藝以外的生產(chǎn)工藝變更滅菌工藝變更豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路一、風(fēng)險(xiǎn)分析：4、申請(qǐng)人相關(guān)的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)是否有相關(guān)輔料的使用經(jīng)驗(yàn)是否有終端滅菌工藝的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)是否有無(wú)菌生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)......豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁(yè)!風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路二、總體研究思路：用研究和驗(yàn)證的結(jié)果證明：--擬進(jìn)行的處方工藝變更能夠解決所遇到的問(wèn)題--處方工藝變更對(duì)產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平、質(zhì)量和穩(wěn)定性、安全性和有效性不產(chǎn)生負(fù)面影響--變更后產(chǎn)品的質(zhì)量控制水平符合當(dāng)前的技術(shù)要求豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!三、具體技術(shù)要求及案例分析處方變更滅菌工藝以外的生產(chǎn)工藝變更滅菌工藝變更關(guān)聯(lián)變更處方研究工藝研究滅菌工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究局部安全性研究臨床研究豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析1、處方篩選研究：原研廠(chǎng)處方信息原料藥：關(guān)注與注射劑制備相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶解性、穩(wěn)定性等，是否為注射級(jí)別原料藥輔料：在處方中的作用、安全性、相容性關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)的比較研究：有關(guān)物質(zhì)檢查等。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析3、關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)--有關(guān)物質(zhì)檢查的研究：采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法，關(guān)注雜質(zhì)譜分析和已知雜質(zhì)的控制。常見(jiàn)問(wèn)題：

簡(jiǎn)單的按照變更前樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行變更前后的檢測(cè)未進(jìn)行必要的雜質(zhì)譜分析未進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證未進(jìn)行已知雜質(zhì)的研究和控制未關(guān)注單個(gè)未知雜質(zhì)的控制是否符合要求未與原研制劑進(jìn)行比較研究豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析研究工作：（1）文獻(xiàn)調(diào)研：同品種臨床使用時(shí)血管刺激性情況；已上市同品種處方信息（2）處方分析：結(jié)合原料藥的溶解性，水中不溶，堿性條件下溶解性好，處方中需加入pH調(diào)節(jié)劑，并嚴(yán)格控制注射液pH值。（3）處方研究：對(duì)多種pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了篩選，除常規(guī)指標(biāo)外，考察了pH值控制情況、主藥溶解情況、影響因素試驗(yàn)條件下的比較情況；評(píng)估新增輔料安全性。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析案例二：XXX注射液變更內(nèi)容：處方中增加抗氧劑變更理由：有效期內(nèi)雜質(zhì)增加比較明顯，接近質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制限度研究工作：選擇注射劑常用的抗氧劑亞硫酸氫鈉，采用常規(guī)用量0.1%，按照已批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)檢查方法對(duì)變更前后樣品進(jìn)行檢測(cè)和穩(wěn)定性研究，顯示變更后樣品的雜質(zhì)水平有所降低。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析案例三：XXX注射液變更內(nèi)容：刪除處方中苯甲醇原處方新處方XXX0.250kg0.250kg苯甲醇0.15kg----注射用油（茶油）8.99kg或加至10000ml8.99kg或加至10000ml存在問(wèn)題：處方中注射用油（茶油）的使用是否合理，質(zhì)量控制情況？安全性？豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析工藝研究和工藝驗(yàn)證：整個(gè)生產(chǎn)工藝的變更：對(duì)工藝進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證。局部生產(chǎn)工藝的變更：針對(duì)變更的工藝步驟進(jìn)行篩選研究和驗(yàn)證，同時(shí)關(guān)注對(duì)其他生產(chǎn)步驟的影響。關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究中間體質(zhì)量控制的研究豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析（3）生產(chǎn)工藝研究加強(qiáng)各氨基酸原料藥的質(zhì)量控制；根據(jù)原料藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、降解途徑和相關(guān)文獻(xiàn)，重點(diǎn)對(duì)不穩(wěn)定氨基酸相關(guān)工藝參數(shù)進(jìn)行篩選研究，如加料順序、溫度、時(shí)間等；篩選確定了配液、灌封等生產(chǎn)過(guò)程中充氮?dú)獾南嚓P(guān)工藝參數(shù)，如壓力、時(shí)間等，確定了氧殘留量控制限度；嚴(yán)格控制滅菌過(guò)程對(duì)變更后的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了工藝驗(yàn)證工藝研究中的考察指標(biāo)包括性狀、顏色、含量測(cè)定、部分氨基酸降解雜質(zhì)（4）質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究：重點(diǎn)關(guān)注性狀、顏色、含量測(cè)定、部分氨基酸降解雜質(zhì)建立并驗(yàn)證了相關(guān)檢測(cè)方法豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析存在問(wèn)題：未充分分析增加活性炭吸附步驟合理性和必要性。未對(duì)活性炭的質(zhì)量進(jìn)行良好的控制（如：活性炭供應(yīng)商、種類(lèi)、規(guī)格、質(zhì)控要求等）未對(duì)活性炭吸附步驟進(jìn)行詳細(xì)的研究（如：活性炭的用量，攪拌的溫度、時(shí)間、攪拌方式等）考慮指標(biāo)未包括熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素、不溶性微粒等相關(guān)項(xiàng)目豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析1、滅菌工藝篩選研究（1）基本原則：化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）首選終端滅菌工藝：如能夠耐受過(guò)度殺滅法（F0≥12），則首選過(guò)度殺滅法；如不能耐受過(guò)度殺滅的條件，可采用殘存概率法（8≤F0≤12）。均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。對(duì)于有充分依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的品種，可采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，無(wú)菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析（3）明確滅菌工藝參數(shù)和過(guò)程控制參數(shù)：終端滅菌工藝：滅菌溫度滅菌時(shí)間F0值微生物負(fù)荷溶液配制結(jié)束至滅菌開(kāi)始可以放置的時(shí)間......豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析2、滅菌工藝驗(yàn)證：（1）終端滅菌工藝驗(yàn)證：滅菌前微生物負(fù)荷的控制：污染菌數(shù)量及耐熱性熱分布試驗(yàn)與熱穿透試驗(yàn)：探頭分布情況；裝載方式和所用樣品信息；溫度；冷點(diǎn)；F0值等微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)；生物指示劑的來(lái)源、種類(lèi)、規(guī)格（D值與菌數(shù)量）、檢驗(yàn)結(jié)果，所用生物指示劑應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析（2）無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證：過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證：過(guò)濾前后的濾膜完整性測(cè)試：檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果微生物截留試驗(yàn)：挑戰(zhàn)微生物情況、過(guò)濾的具體操作、截留過(guò)濾器、檢驗(yàn)結(jié)果；相容性研究：對(duì)于普通的溶液型注射液，可考慮提供濾器供應(yīng)商的濾器相容性研究資料；對(duì)于特殊的注射液，單獨(dú)進(jìn)行藥液與濾器的相容性研究。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析(3)重點(diǎn)考察項(xiàng)目：對(duì)比較研究中采用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行了驗(yàn)證，對(duì)主要降解雜質(zhì)已知雜質(zhì)Ⅰ進(jìn)行了研究和控制，按照雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則要求完善了單個(gè)未知雜質(zhì)控制限度。（4）對(duì)其他生產(chǎn)過(guò)程控制的研究：pH的控制、是否充氮的控制(5)滅菌工藝驗(yàn)證：制定了滅菌工藝驗(yàn)證方案，并完成了滅菌工藝驗(yàn)證，對(duì)滅菌前微生物污染水平、熱分布和熱穿透等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均進(jìn)行了評(píng)估(6)變更后樣品的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究：完善有關(guān)物質(zhì)檢查并修訂了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，與原研產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比研究豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析存在問(wèn)題：該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)目控制不全面，僅控制總雜質(zhì)未結(jié)合主成分結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、降解途徑、相關(guān)文獻(xiàn)等進(jìn)行雜質(zhì)譜分析（主成分結(jié)構(gòu)中含有一酯鍵，可能會(huì)產(chǎn)生水解雜質(zhì)，為主要降解雜質(zhì)）未結(jié)合雜質(zhì)譜分析進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證（未對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證）未進(jìn)行已知雜質(zhì)和單個(gè)未知雜質(zhì)的檢測(cè)和控制研究數(shù)據(jù)不能支持變更后滅菌工藝的可行性，不能全面反映變更后樣品的質(zhì)量和穩(wěn)定性情況豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析未按照選定的滅菌工藝進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證如：篩選確定的滅菌工藝為121℃/10min，提供了121℃/15min的滅菌工藝驗(yàn)證資料滅菌工藝驗(yàn)證不全面或者不規(guī)范如：殘存概率法終端滅菌工藝未進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，過(guò)濾除菌工藝未進(jìn)行過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證未對(duì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)或者驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析如：滅菌驗(yàn)證報(bào)告顯示滅菌過(guò)程中溫度差異較大、F0值差異較大。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析（五）穩(wěn)定性研究：重點(diǎn)關(guān)注：根據(jù)變更對(duì)產(chǎn)品影響程度及化合物的穩(wěn)定性，一般采用3批變更后樣品進(jìn)行6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察對(duì)于微小變更，可適當(dāng)減少研究批次和研究時(shí)間穩(wěn)定性研究的樣品應(yīng)具有代表性，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包含關(guān)鍵質(zhì)量控制項(xiàng)目，檢測(cè)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證關(guān)注與變更前樣品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較根據(jù)研究結(jié)果，確認(rèn)變更后樣品包材可行性、貯藏條件和有效期豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁(yè)!風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路一、風(fēng)險(xiǎn)分析：1、制劑特點(diǎn)直接入血或者與人體組織接觸臨床使用較多，引起的不良反應(yīng)也較高對(duì)輔料、無(wú)菌保證水平、雜質(zhì)控制水平等要求嚴(yán)格豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁(yè)!風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路一、風(fēng)險(xiǎn)分析：3、變更對(duì)藥品的影響程度注射劑的處方變更：大多屬于Ⅲ類(lèi)變更注射劑的工藝變更：Ⅲ類(lèi)變更

Ⅱ類(lèi)變更Ⅰ類(lèi)變更豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁(yè)!風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路二、總體研究思路：申請(qǐng)人是變更及變更研究的主體熟知產(chǎn)品及處方工藝變更的原因進(jìn)行處方工藝變更的風(fēng)險(xiǎn)分析設(shè)計(jì)研究方案，開(kāi)展一系列研究工作對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)估豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁(yè)!風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）國(guó)家局頒布的其他技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）（國(guó)家局[2008]7號(hào)文）EMA關(guān)于變更的指導(dǎo)原則電子刊物......豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析（一）處方變更：注射劑處方變更通常對(duì)產(chǎn)品安全有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究。1、說(shuō)明變更的具體情況，闡述變更的依據(jù).2、進(jìn)行詳細(xì)的處方篩選研究和必要的工藝研究，確定變更后的處方工藝。3、對(duì)變更后樣品進(jìn)行質(zhì)量研究（包括必要的方法學(xué)驗(yàn)證），變更后樣品質(zhì)量不低于原研產(chǎn)品。4、對(duì)變更后樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究，確定有效期和貯藏條件、內(nèi)包材。5、進(jìn)行必要的局部安全性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析2、輔料：在滿(mǎn)足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類(lèi)和用量應(yīng)盡可能少應(yīng)盡可能采用常用的注射用輔料應(yīng)采用符合注射要求的輔料關(guān)注主輔料相容性重點(diǎn)關(guān)注變更的輔料和新增的輔料，也需要關(guān)注處方中其他輔料使用的合理性豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析案例一：XXX注射液變更內(nèi)容：調(diào)整處方中pH調(diào)節(jié)劑原處方新處方作用XXX300.00mg300.00mg乙二胺77.00mgpH調(diào)節(jié)劑，增溶劑氨丁三醇95.00mgpH調(diào)節(jié)劑，增溶劑注射用水加至12.0ml12.0ml變更原因：臨床使用時(shí)血管刺激性較大；乙二胺易燃易爆，腐蝕性強(qiáng)，不利于日常生產(chǎn)和勞動(dòng)保護(hù)豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析（4）工藝研究：重點(diǎn)研究主輔料的加入順序，配液步驟的工藝參數(shù)。（5）滅菌工藝的確認(rèn)：采用終端滅菌工藝（6）變更后樣品的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究：重點(diǎn)對(duì)性狀、溶液澄清度、pH、有關(guān)物質(zhì)已知雜質(zhì)，單個(gè)未知雜質(zhì)，總雜質(zhì)、含量進(jìn)行研究。（7）變更后樣品的局部安全性研究：對(duì)變更前后樣品進(jìn)行比較研究。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析存在問(wèn)題：未對(duì)變更前樣品有關(guān)物質(zhì)增加的原因進(jìn)行研究分析，導(dǎo)致無(wú)法有針對(duì)性的進(jìn)行處方工藝的改進(jìn)。未對(duì)抗氧劑的種類(lèi)和用量進(jìn)行篩選研究未對(duì)變更后樣品的雜質(zhì)情況進(jìn)行全面的研究未對(duì)抗氧劑進(jìn)行含量測(cè)定的研究和控制豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析（二）滅菌工藝以外的生產(chǎn)工藝變更：大部分變更對(duì)產(chǎn)品安全有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究。1、說(shuō)明變更的具體情況，闡述變更的依據(jù)。2、進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究和工藝驗(yàn)證，確定變更后的生產(chǎn)工藝。3、對(duì)變更后樣品進(jìn)行質(zhì)量研究（包括必要的方法學(xué)驗(yàn)證），變更后樣品質(zhì)量不低于原研產(chǎn)品4、對(duì)變更后樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究，確定有效期和貯藏條件、內(nèi)包材。5、進(jìn)行必要的局部安全性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析案例四：復(fù)方氨基酸注射液變更內(nèi)容：生產(chǎn)工藝變更，調(diào)整加料順序和溫度等工藝參數(shù)，增加充氮和氧殘留量等生產(chǎn)過(guò)程控制變更理由：部分氨基酸含量變化過(guò)大，溶液顏色變化明顯研究工作：

（1）對(duì)原料藥的分析：部分氨基酸穩(wěn)定性較差，對(duì)溫度、氧氣等影響因素比較敏感（2）對(duì)原生產(chǎn)工藝的分析：未在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)影響主成分穩(wěn)定性的各種因素進(jìn)行良好的控制。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析案例五：XXX注射液變更內(nèi)容：工藝中增加活性炭吸附除熱原步驟，同時(shí)主藥過(guò)量12%投料。變更理由：

加入活性炭起脫色和除熱原作用，提高產(chǎn)品質(zhì)量；活性炭對(duì)主藥有吸附作用，需過(guò)量投料。研究?jī)?nèi)容：三批采用活性炭的樣品數(shù)據(jù)，顯示主藥含量較投料量相比，下降約10%。過(guò)量投料12%重新生產(chǎn)三批樣品，主藥含量在100%左右。提供了三批采用活性炭和三批不采用活性炭的樣品的比較檢測(cè)結(jié)果，性狀、pH、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、含量均基本無(wú)差別。豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析（三）滅菌工藝的變更：1、滅菌工藝篩選研究2、滅菌工藝驗(yàn)證3、案例4、常見(jiàn)問(wèn)題豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析（2）滅菌工藝篩選研究：原料藥的穩(wěn)定性不同滅菌工藝的比較研究處方包材等對(duì)變更后滅菌工藝的適應(yīng)性同品種的滅菌工藝情況......豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析無(wú)菌生產(chǎn)工藝：除菌過(guò)濾系統(tǒng)的基本信息：供應(yīng)商、過(guò)濾器種類(lèi)和型號(hào)、材質(zhì)和孔徑、過(guò)濾面積等除菌過(guò)濾步驟的具體工藝參數(shù)：過(guò)濾壓力、速度、溫度、時(shí)間等過(guò)濾系統(tǒng)使用期限：過(guò)濾批次或過(guò)濾液體積等溶液配制結(jié)束至過(guò)濾開(kāi)始、過(guò)濾開(kāi)始至灌封結(jié)束藥液放置時(shí)間過(guò)濾前微生物負(fù)荷的控制過(guò)濾前后濾膜完整性測(cè)試......豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析（2）無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證：培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：試驗(yàn)時(shí)間、批次、培養(yǎng)基種類(lèi)、灌裝數(shù)量、灌裝工藝參數(shù)、檢驗(yàn)結(jié)果等。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮實(shí)際生產(chǎn)的最差條件豐梅君--注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析共45頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁(yè)!具體技術(shù)要求及案例分析3、案例六：XXX注射液：滅菌工藝100℃/30min→121℃/12min(1)原料