心血管系統(tǒng)藥物-沈陽(yáng)藥科大學(xué)精品課程建設(shè)

心血管系統(tǒng)藥物1強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物

2抗高血壓藥物3.抗高脂蛋白血藥物和膽固醇生合成抑制藥

第一節(jié)強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs強(qiáng)心藥物(Cardiacagents)抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)

強(qiáng)心藥物(Cardiacagents)強(qiáng)心藥（正性肌力藥,按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑)①抑制膜結(jié)合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的強(qiáng)心苷類；②β-受體激動(dòng)作用的β-受體激動(dòng)劑類；③激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水平增高，從而促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜，增強(qiáng)心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑；④加強(qiáng)肌纖維絲對(duì)Ca＋的敏感性的鈣敏化藥。強(qiáng)心苷類紫花洋地黃強(qiáng)心苷類毛花洋地黃強(qiáng)心苷類毒毛旋花子強(qiáng)心苷類羊角拗強(qiáng)心苷類夾竹桃強(qiáng)心苷類鈴蘭強(qiáng)心苷類洋地黃毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)、鈴蘭毒苷(Convallatoxin)洋地黃毒苷(Digitoxin)

毛花苷C(LanatosideC)毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)

鈴蘭毒苷(Convallatoxin)強(qiáng)心苷的作用機(jī)理：心肌細(xì)胞漿內(nèi)Ca2+是觸發(fā)心肌興奮-收縮偶連聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，胞漿內(nèi)游離Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結(jié)合，解除向肌球蛋白(tropomysin)對(duì)肌動(dòng)蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，從而肌動(dòng)蛋白在橫橋間滑動(dòng)，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。

強(qiáng)心苷能升高胞漿內(nèi)Ca2+游離，其時(shí)相和動(dòng)作電位改變與收縮張力提高平行。這種作用被認(rèn)為與強(qiáng)心苷抑制細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶有關(guān)，Na+-K+ATP酶又稱為鈉泵，對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使3Na+個(gè)逆濃度梯度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，2個(gè)K+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。Na+-K+ATP酶受到抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+游離濃度升高，Na+/Ca2+交換加強(qiáng)，從而使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增多，細(xì)胞漿內(nèi)游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。所以強(qiáng)心苷藥物對(duì)Na+-K+ATP酶都有選擇性抑制作用。強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

卡烯內(nèi)酯(Cardenolide)

蟾二烯羥酸內(nèi)酯(Bufadienolide)由苷元和糖兩部分組成環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合B-C為反式稠合分子的形狀是以U型為特征分子中位于C-10和C-13的兩個(gè)甲基與3位羥基均為β-構(gòu)型3位羥基通常與糖相連接

強(qiáng)心苷的糖

β-D-葡萄糖β-D-洋地黃毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用具有強(qiáng)心作用，但它卻可以改變配糖基的作用，3位羥基上的糖越少其強(qiáng)心作用越強(qiáng)。糖苷基與配糖基相連的鍵為α-體或β-體對(duì)活性無(wú)影響。強(qiáng)心苷的的結(jié)構(gòu)與與活性的的關(guān)系研研究17-位位的α,β-不飽和內(nèi)內(nèi)酯環(huán)和甾甾體環(huán)對(duì)于于的酶抑制制是非常重重要的飽和和的內(nèi)酯環(huán)環(huán)活性較低低，但此此內(nèi)酯環(huán)也也可以被立立體、電性性與內(nèi)酯環(huán)環(huán)相似的開(kāi)開(kāi)鏈不飽和和腈取代，，其活性還還有所提高高。2.強(qiáng)心心苷分子的的甾環(huán)部分分對(duì)于其活活性的貢獻(xiàn)獻(xiàn)也是必不不可少的，，單獨(dú)α,β-不飽和內(nèi)內(nèi)酯環(huán)是無(wú)無(wú)強(qiáng)心作用用的，特別別甾核的四四個(gè)環(huán)的結(jié)結(jié)合方式，，尤其是C-D環(huán)的的順式是至至關(guān)重要的的。在甾核上的的其他位置置引入羥基基，如在C1，C5，C11，12和C16等等位置可以以增加強(qiáng)心心苷的極性性，口服時(shí)時(shí)其吸收率率降低，因此此強(qiáng)心作用用持續(xù)較短短。若當(dāng)羥羥基酯化后后，口服生效速度較較快，蓄積積時(shí)間長(zhǎng)。。但靜脈注注射的強(qiáng)心心作用較游離的羥基基化合物弱弱。4.C19甲基被被氧化為羥羥甲基或醛醛基時(shí)則增增強(qiáng)活性，，若再進(jìn)一步氧化化為羧基，，則顯著地地降低活性性。若以氫氫置換19甲基，活性性也顯著降降低若將強(qiáng)強(qiáng)心苷水解解成苷元后后，水溶性減小，正正性肌力作作用明顯減減弱，苷元元脂溶性增增大易進(jìn)入中樞神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)產(chǎn)生嚴(yán)重的的中樞毒副副作用，因因此苷元不能作為治治療藥物。。地高辛Digoxin化學(xué)名：(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脫氧-ββ-D-核核-己吡喃喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫脫氧-β-D-核-己吡喃糖糖基)氧代代-12,14-二二羥基卡-20(22)烯內(nèi)內(nèi)酯(3β,5β,12β)-3-[(O-2,6-Dideoxy-ββ-D-ribo-hexopyranosyl-(1→→4)-O-2,6-dideo-xy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→→4)-2,6-dideoxy-ββ-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide治療血藥濃濃度為0.5ng/ml~1.5ng/ml，，而中毒血血藥濃度為為2ng/ml臨床上用于于治療急性性或慢性心心力衰竭，，尤其對(duì)心心房顫動(dòng)及及室上性心心動(dòng)過(guò)速β-受體激激動(dòng)劑類作用機(jī)理：：心肌上的腎腎上腺素受受體多為ββ1-受體體，當(dāng)興奮奮β1-受受體時(shí)，可可產(chǎn)生一個(gè)個(gè)有效的心心肌收縮作作用，其機(jī)機(jī)理在于能能激活腺苷苷環(huán)化酶，，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，，促進(jìn)鈣離離子進(jìn)入心心肌細(xì)胞膜膜，從而增增強(qiáng)心肌收收縮力。然然而，大多多數(shù)的腎上上腺素激動(dòng)動(dòng)劑由于可可加速心率率和產(chǎn)生血血管收縮作作用，限制制了治療心心衰的價(jià)值值。腎上腺素多巴胺多巴酚丁胺胺(Dobutamine)異波帕胺(Ibopamine)地諾帕明(Denopamine)多培沙明(Dopexamine)布托巴胺(Butopamine)磷酸二酯酶酶抑制劑磷酸二酯酶酶抑制劑(Phosphodiesterase,PDE)的作作用靶點(diǎn)；；為水解和滅滅活cAMP和cGMP，目目前已經(jīng)發(fā)發(fā)現(xiàn)7種同同工酶，其其中PDE-Ⅲ型位位于細(xì)胞膜膜，活性也也高、選擇擇性強(qiáng)，為為心肌細(xì)胞胞降解cAMP的主主要亞型，，抑制PDE-Ⅲ的的活性，將將明顯減少少心肌細(xì)胞胞cAMP降解而提提高AMP含量。氨力農(nóng)(Amirinone)米力農(nóng)(Milrinone)依洛昔酮(Enoximone)匹羅昔酮(Piroximone)對(duì)心臟有正正性肌力作作用，對(duì)血血管平滑肌肌和支氣管管平滑肌有有松弛作用用，對(duì)血小小板聚集有有抑制作用用，并能增增加心排出出量，減輕輕前后負(fù)荷荷，緩解CHF癥狀狀。但氨力力農(nóng)僅限于于洋地黃等等藥物治療療無(wú)效的住住院患者心心衰時(shí)短期期治療。限限制其臨床床應(yīng)用的原原因是副作作用較多，，主要為血血小板下降降，肝酶異異常，心律律失常及嚴(yán)嚴(yán)重低血壓壓等抗心律失常常藥物(AntiarrhythmicDrugs)心律失常是是心動(dòng)規(guī)律律和頻率異異常，此時(shí)時(shí)心房心室室正常激活活和運(yùn)動(dòng)順順序發(fā)生障障礙。心律律失常分為為心動(dòng)過(guò)速速和心動(dòng)過(guò)過(guò)緩型兩種種抗心律失常常藥物的作作用機(jī)理心臟電生理理活動(dòng)的正正常節(jié)律受受到很多因因素的影響響。起搏細(xì)細(xì)胞功能失調(diào)調(diào)或房室節(jié)節(jié)傳導(dǎo)阻滯滯都可以引引起心律失失常。一些些疾病如動(dòng)脈脈粥樣硬化化、甲狀腺腺機(jī)能亢進(jìn)進(jìn)以及肺病病都可能是是誘發(fā)因素。。心律失常?？捎蓻_動(dòng)動(dòng)形成障礙礙和沖動(dòng)傳傳導(dǎo)障礙或或二者兼有所所引起。心心肌細(xì)胞的的靜息膜電電位，膜內(nèi)內(nèi)負(fù)于膜外外約-90mV，處于于極化狀態(tài)態(tài)。心肌細(xì)細(xì)胞興奮是是哦，發(fā)生生除極和復(fù)極，形形成動(dòng)作電電位。它分為5個(gè)個(gè)時(shí)相，0相為除極極，是Na+快速內(nèi)內(nèi)所致。1相為快速速?gòu)?fù)極初期期，由K+短暫外流流所致。2相平臺(tái)期期，緩慢復(fù)復(fù)極，由Ca2+及及少量Na+經(jīng)慢通道內(nèi)流流與K+外外流所致。。3相為快速速?gòu)?fù)極末期期，由K+外流所致致。0相至3相相的時(shí)程合合為稱為動(dòng)動(dòng)作電位時(shí)時(shí)間(actionpotentialduration,APD)。4相為靜息息期，非自自律細(xì)胞中中膜電位維維持在靜息息水平，在自自律細(xì)胞則則為自發(fā)性性舒張期除除極，是特特殊Na+內(nèi)內(nèi)流所至，其通通道在-50mV開(kāi)開(kāi)始開(kāi)放，，它除極達(dá)達(dá)到閾電位位就重新激激發(fā)動(dòng)作電電位。復(fù)極過(guò)程中中膜電位恢恢復(fù)到-60mV~-50mV時(shí)，細(xì)細(xì)胞才對(duì)刺刺激發(fā)生可可發(fā)生擴(kuò)布布動(dòng)作電位位。從除極極開(kāi)始到這這以前的一一段時(shí)間即即為有效不不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod,ERP)，，它反映快快鈉通道恢恢復(fù)有效開(kāi)開(kāi)放所需要要的最短時(shí)時(shí)間，其時(shí)時(shí)間長(zhǎng)短一一般與AOD的長(zhǎng)短短變化相應(yīng)應(yīng)，但程度度可有所不不同。一個(gè)個(gè)APD中中，ERP數(shù)值大，，就意味著著心肌不起起反映的時(shí)時(shí)間延長(zhǎng)，，不易發(fā)生生快速性心心律失常。。①降低自律律性藥物抑制快快反應(yīng)細(xì)胞胞4相Na+內(nèi)流或或抑制慢反反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流就就能降低自自律性。藥藥物促使K＋外流，，增大最大大舒張電位位，使其較較遠(yuǎn)離閾電電位，也降降低自律性性。②減少后除除極與觸發(fā)發(fā)活動(dòng)早后后除極的發(fā)發(fā)生與Ca2＋內(nèi)流流增多有關(guān)關(guān)，因此鈣鈣拮抗劑藥藥物對(duì)之有有效。遲后后除極所致致的觸發(fā)活活動(dòng)與細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+過(guò)多和和短暫Na+內(nèi)流有有關(guān)，因此此鈣拮抗劑劑藥物和鈉鈉通道阻滯滯藥對(duì)之有有效③改變膜反反應(yīng)性而改改變傳導(dǎo)性性增強(qiáng)膜反應(yīng)應(yīng)性改善傳傳導(dǎo)或減弱弱膜反應(yīng)性性，而減弱弱傳導(dǎo)都能能取消折返返激動(dòng)，前前者因改善善傳導(dǎo)而取取消單向阻阻滯，因此此，停止折折返激動(dòng)，，某些促K+外流加加大最大舒舒張電位的的藥物如；；苯妥英鈉鈉有此作用用；后者因因減慢傳導(dǎo)導(dǎo)而使單向向傳導(dǎo)阻滯滯發(fā)展成雙雙向傳導(dǎo)阻阻滯，從而而停止折返返激動(dòng)，某某些抑制Na+內(nèi)流流的藥如奎奎尼丁有此此作用。④改變有效效不應(yīng)期及及動(dòng)作電位位時(shí)程而減減少折返抗心律失常常藥的分類類分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動(dòng)作電位時(shí)間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無(wú)影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長(zhǎng)心肌動(dòng)脈電位時(shí)程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流①I(mǎi)A類抗抗心律失常常藥物奎尼丁(Quinidine)治療陣發(fā)性性心動(dòng)過(guò)速速、心房顫顫動(dòng)和早搏搏的藥物化學(xué)名為(9S)-6’-甲甲氧基辛可可寧-9-醇(9S)-6’’-Methoxycinchonan-9-ol)。?？岫〉睦砝砘再|(zhì)；；奎尼丁游離離堿為白色色無(wú)定形粉粉末，味苦苦。微溶于于水，溶于于乙醇、乙乙醚、氯仿仿，奎尼丁丁硫酸鹽為為白色針狀狀結(jié)晶見(jiàn)光光變暗，溶溶于水、沸沸水、乙醇醇、氯仿，，不溶于乙乙醚。在不不同的溶劑劑中，其比比旋度不同同，[]25D+212°(95%乙乙醇)，，[]25D+260°(HCl)其游離離堿的pka15.4，pka210.0。。1%的的硫酸鹽鹽水溶液液的pH6.0~6.8?？岫》址肿又杏杏袃蓚€(gè)氮氮原子，，其中奎奎寧環(huán)的的叔氮原原子堿性性較強(qiáng)。?？芍瞥沙筛鞣N鹽鹽類應(yīng)用用，常用用的有硫硫酸鹽、、葡萄糖糖酸鹽、、聚半乳乳糖醛酸酸鹽等。。口服時(shí)時(shí)這些鹽鹽都有較較好的吸吸收(大大約95%)，，由于硫硫酸鹽水水溶性小小，只適適宜于制制作片劑劑。而葡葡萄糖酸酸鹽則水水溶性大大、刺激激性少適適于制成成注射液液，但在在臨床上上奎尼丁丁的注射射液使用用較少。。雙氫奎尼尼丁藥物代謝謝奎尼丁主主要發(fā)生生在肝臟臟2-羥基基奎尼丁丁O-去甲基基奎尼丁丁乙乙烯基基氧化物物化學(xué)名為為4-氨氨基-N-[2-(二乙乙胺)乙乙基]苯苯甲酰胺胺鹽酸鹽鹽。又名名奴氟卡卡因胺。。4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidemonohydrochloride。普魯卡因因胺Procainamide普魯卡因因胺源于于發(fā)現(xiàn)局局麻藥物物普魯卡卡因具有有短效的的抗心律律失常作作用，但但由于普普魯卡因因的中樞樞毒性、、作用時(shí)時(shí)間短以以及由于于在體內(nèi)內(nèi)迅速的的水解和和酶解不不能口服服的缺點(diǎn)點(diǎn)，限制制其在此此方面的的臨床價(jià)價(jià)值。因因此將酯酯基以其其電子等等排體酰酰胺基置置換得到到了普魯魯卡因胺胺。它對(duì)對(duì)血漿的的酯酶和和化學(xué)水水解都比比較穩(wěn)定定，因此此可以口口服，生生物利用用度可達(dá)達(dá)70~80%。普魯卡因因體內(nèi)代代謝主要要發(fā)生在在肝臟，，其產(chǎn)物物為對(duì)氨氨基苯甲甲酸和有有肝臟中中的N-乙?；D(zhuǎn)移酶酶催化生生成N-乙?；蒸斂ㄒ虬罚?，后者為為活性代代謝物，，被稱為為乙?？峋哂杏锌剐穆陕墒С；罨钚?，屬屬于III類抗抗心律失失常藥物物。這種種乙?；饔檬苁芑蛘{(diào)調(diào)控，因因此存在在個(gè)體差差異。普魯卡因因用于治治療陣發(fā)發(fā)性心動(dòng)動(dòng)過(guò)速、、頻發(fā)早早搏，心心房顫動(dòng)動(dòng)和心房房撲動(dòng)、、快速型型室性和和房性心心律失常常。IB類抗心律失失常藥物主要有利多多卡因(Lidocaine)、美西西律(Meixletine)、妥卡卡胺(Tocainide)和苯妥英(Phenytoin)IC類抗心律失失常藥物IC類抗心律失失常藥物降降低去極化化最大速率率，對(duì)動(dòng)作作電位時(shí)間間無(wú)影響醋酸氟卡尼尼FlecainideAcetate化學(xué)名為(±)N-(2-哌哌啶基甲基基)2,5-雙(2,2,2-三氟氟乙氧基)苯甲酰胺胺((±)-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有兩兩種光學(xué)異異構(gòu)體，R型為左旋旋[α]26D-3.30°°(甲醇)，mp.102~104℃℃，其鹽酸酸鹽[α]26D-20.0°，S型為右旋旋[α]26D26D+3.4°(甲甲醇)，mp.104~105℃，其其鹽酸鹽[α]26D+20.0°。。普羅帕酮(Propafenone)化學(xué)名為1-[2-[2-羥羥基-3-(丙胺基基)丙氧基基]苯基]-3-苯苯基-1-丙酮1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-1-propanone。。普羅帕酮的的作用特點(diǎn)點(diǎn)：可抑制心肌肌Na+、、K+內(nèi)流流，具有膜膜穩(wěn)定作用用，可降低低快反應(yīng)、、慢反應(yīng)動(dòng)動(dòng)作點(diǎn)為O和4相除除極速率，，降低心房房和心室的的興奮性，，降低自律律性和抑制制房室結(jié)的的傳導(dǎo)性。。由于結(jié)構(gòu)構(gòu)中含有ββ-受體阻阻斷劑的結(jié)結(jié)構(gòu)片斷，，所以有一一定程度的的β-阻滯滯活性并還還具有鈣拮拮抗活性因其具有兩兩個(gè)對(duì)映的的旋光異構(gòu)構(gòu)體(R)和(S)，在藥效效和藥物代代謝動(dòng)力學(xué)學(xué)方面存在在明顯的立立體選擇性性差異，兩兩者均具有有鈉通道阻阻滯作用，，但(S)型異構(gòu)體體的β-受受體阻斷作作用是(R)型異構(gòu)構(gòu)體的100倍，單單次應(yīng)用(S)型體體和(R)型體時(shí)，，(S)型型異構(gòu)體的的代謝清除除率大于(R)型異異構(gòu)體。但但長(zhǎng)期應(yīng)用用消旋體的的制劑后，，(S)型型體的代謝謝清除率又又小于(R)型體，，在體內(nèi)的光光學(xué)異構(gòu)體體的相互作作用。(R)型異構(gòu)構(gòu)體通過(guò)競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)CYP2D6減減慢(S)型異構(gòu)體體的代謝，，(S)型型異構(gòu)體在在體內(nèi)的消消除減少，，而(R)型異構(gòu)體體的消除增增大，(R)型異構(gòu)構(gòu)體競(jìng)爭(zhēng)性性抑制(S)型異構(gòu)構(gòu)體的體內(nèi)內(nèi)消除。兩異構(gòu)體在在體內(nèi)氧化化過(guò)程均由由細(xì)胞色素素P450ⅡD6酶酶所介導(dǎo)，，(R)型型異構(gòu)體與與(S)型型異構(gòu)體均均與細(xì)胞色色素P450ⅡD6酶結(jié)合并并發(fā)生相互互抑制作用用，但(R)型異構(gòu)構(gòu)體對(duì)酶的的親和力大大于(S)型異構(gòu)體體，所以先先于與酶的的結(jié)合位點(diǎn)點(diǎn)作用，其其自身代謝謝有所加強(qiáng)強(qiáng)，減少(S)型異異構(gòu)體與酶酶的結(jié)合機(jī)機(jī)率，從而而使(S)型異構(gòu)體體的消除減減慢，血藥藥濃度增加加?？诜胀晖耆?，肝內(nèi)內(nèi)迅速代謝謝，代謝產(chǎn)產(chǎn)物為5-羥基丙胺胺苯丙酮，，也有抗心心律失常作作用。普羅帕酮臨臨床上用于于室性或室室上性異位位搏動(dòng)和心心動(dòng)過(guò)速，，預(yù)激綜合合征等普羅羅帕帕酮酮的的合合成成④鉀鉀通通道道阻阻斷斷劑劑鉀通通道道阻阻斷斷劑劑也也被被稱稱為為ⅢⅢ類類藥藥物物，，它它可可使使APD延延長(zhǎng)長(zhǎng)效效應(yīng)應(yīng)，，這這主主要要取取決決于于對(duì)對(duì)各各種種鉀鉀外外流流通通道道的的抑抑制制作作用用。。這這類類藥藥物物的的作作用用原原理理是是選選擇擇作作用用于于心心肌肌延延遲遲整整流流鉀鉀通通道道，，延延長(zhǎng)長(zhǎng)動(dòng)動(dòng)作作電電位位的的時(shí)時(shí)程程，，既既二二期期(平平臺(tái)臺(tái))的的延延長(zhǎng)長(zhǎng)鹽酸酸胺胺碘碘酮酮AmiodaroneHydrochloride化學(xué)學(xué)名名為為(2-丁丁基基-3-苯苯并并呋呋喃喃基基)[4-[2-(二二乙乙氨氨基基)乙乙氧氧基基]-3,5-二二碘碘苯苯基基]甲甲酮酮鹽鹽酸酸鹽鹽((2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5-diiodophenyl]methanonehydro-chloride)。。天然然產(chǎn)產(chǎn)物物凱凱林林具有有解解痙痙和和擴(kuò)擴(kuò)冠冠作作用用胺碘碘酮酮的的主主要要代代謝謝物物為為去去乙乙基基胺胺碘碘酮酮，，與與胺胺碘碘酮酮有有類類似似藥藥理理作作用用主要要作作用用是是延延長(zhǎng)長(zhǎng)房房室室結(jié)結(jié)、、心心房房肌肌和和心心室室肌肌的的動(dòng)動(dòng)作作電電位位時(shí)時(shí)間間和和有有效效不不應(yīng)應(yīng)期期。。胺胺碘碘酮酮還還有有抗抗顫顫動(dòng)動(dòng)作作用用。。對(duì)對(duì)其其它它抗抗心心律律失失常常藥藥無(wú)無(wú)效效的的頑頑固固性性陣陣發(fā)發(fā)性性心心動(dòng)動(dòng)過(guò)過(guò)速速常常能能奏奏效效。。Ⅱ類類ββ-受受體體阻阻斷斷劑劑和和ⅣⅣ類類鈣鈣離離子子拮拮抗抗劑劑三、、抗抗心心絞絞痛痛藥藥物物(AntianginalDrugs)心絞絞痛痛原原因因多多為為冠冠狀狀動(dòng)動(dòng)脈脈粥粥樣樣硬硬化化引引起起的的心心肌肌缺缺血血的的短短暫暫發(fā)發(fā)作作。。其其病病理理生生理理基基礎(chǔ)礎(chǔ)為為氧氧的的供供需需平平衡衡失失調(diào)調(diào)，，心心肌肌耗耗氧氧量量增增加加、、冠冠脈脈供供氧氧不不足足或或血血攜攜氧氧能能力力降降低低等等均均可可誘誘發(fā)發(fā)心心絞絞痛痛的的發(fā)發(fā)作作治療療心心絞絞痛痛的的合合理理途途徑徑是是增增加加供供氧氧或或降降低低耗耗氧氧抗心心絞絞痛痛藥藥物物分分類類：：硝酸酸酯酯基基亞亞硝硝酸酸酯酯類類；；鈣拮拮抗抗劑劑β受受體體阻阻斷斷劑劑及及其其他他類類型型的的抗抗心心絞絞痛痛藥藥物物本類類藥藥物物都都是是醇醇或或多多元元醇醇與與硝硝酸酸或或亞亞硝硝酸酸而而成成的的酯酯硝酸酸酯酯和和亞亞硝硝酸酸酯酯類類硝酸酸甘甘油油亞亞硝硝酸酸異異戊戊酯酯丁丁四四硝硝酯酯戊四硝硝酯硝硝酸異異山梨梨酯硝酸酯酯類藥藥物通通過(guò)生生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化形形成一一氧化化氮(NO)，，NO具有有高度度的脂脂溶性性，能能通過(guò)過(guò)細(xì)胞胞膜，，激活活鳥(niǎo)苷苷酸環(huán)環(huán)化酶酶，使使細(xì)胞胞內(nèi)cGMP的的含量量增加加，激激動(dòng)依依賴性性的蛋蛋白激激酶引引起相相應(yīng)底底物的的磷酸酸化狀狀態(tài)的的改變變，結(jié)結(jié)果導(dǎo)導(dǎo)致肌肌凝蛋蛋白輕輕鏈去去磷酸酸化。。由于于肌凝凝蛋白白輕鏈鏈去磷磷酸化化過(guò)程程調(diào)控控平滑滑肌細(xì)細(xì)胞收收縮狀狀態(tài)的的維持持，因因此，，松弛弛血管管平滑滑肌?！，F(xiàn)已已證明明，NO既既為內(nèi)內(nèi)皮衍衍生的的松馳馳因子子(EDRF)在冠冠狀粥粥樣硬硬化以以及急急性缺缺血時(shí)時(shí)，EDRF釋釋放減減少，，外源源性硝硝酸酯酯可以以補(bǔ)充充內(nèi)源源性NO的的不足足，這這些非非內(nèi)皮皮依賴賴性的的NO供體體，對(duì)對(duì)冠狀狀動(dòng)脈脈病變變處于于痙攣攣狀態(tài)態(tài)血管管的松松馳作作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)強(qiáng)于對(duì)對(duì)正常常血管管段的的作用用硝酸酯酯類藥藥物的的起效效時(shí)間間、最最大有有效時(shí)時(shí)間和和作用用時(shí)程程的關(guān)關(guān)系藥物起效時(shí)間(min)最大有效時(shí)間(min)作用時(shí)程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330硝酸酯酯類藥藥物連連續(xù)用用藥后后可出出現(xiàn)耐耐受性性。原原因是是“硝硝酸酯酯受體體”中中的巰巰基被被耗竭竭有關(guān)關(guān)，給給與硫硫化物物還原原劑能能迅速速反轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)這一一耐受受現(xiàn)象象。此類口口服吸吸收較較好，，大經(jīng)經(jīng)肝臟臟首過(guò)過(guò)效應(yīng)應(yīng)后大大部分分已被被代謝謝，因因此血血藥濃濃度極極低。。其藥藥物代代謝動(dòng)動(dòng)力學(xué)學(xué)特點(diǎn)點(diǎn)是吸吸收快快，起起效快快。本本類藥藥物在在肝臟臟被谷谷胱甘甘肽、、有機(jī)機(jī)硝酸酸酯還還原酶酶降解解，脫脫去硝硝基成成為硝硝酸鹽鹽而失失效，，并與與葡萄萄糖酸酸結(jié)合合，經(jīng)經(jīng)腎排排泄。。主要要為腎腎臟排排泄，，其次次為膽膽汁排排泄硝酸異異山梨梨酯IsosorbideDinitrate化學(xué)名名為1，4，：：3，，6-二脫脫水-D-山梨梨醇-2，，5-二硝硝酸酯酯1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol2,5-dinitrate。。又名硝硝異梨醇醇，消心心痛。硝酸異山山梨酯的的結(jié)晶有有穩(wěn)定型型和不穩(wěn)穩(wěn)定型兩兩種2-硝酸酸異山梨梨醇酯，，半衰期為為1.8~2h5-硝酸酸異山梨梨醇酯，，半衰期為為5~7.6h硝酸異山山梨酯的的合成5-單硝硝酸異山山梨醇酯酯的合成成第二節(jié)抗抗高血血壓藥物物(AntihypertensiveAgents)高血壓是是指動(dòng)脈脈血壓升升高超過(guò)過(guò)正常值值，根據(jù)據(jù)世界衛(wèi)衛(wèi)生組織織(WHO)建建議，成成年人血血壓(收收縮壓/舒張壓壓)超過(guò)過(guò)140/90mmHg為高高血壓診診斷標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。高血血壓是腦腦卒中、、心力衰衰竭、腎腎衰竭的的主要危危險(xiǎn)因素素，與冠冠心病和和糖尿病病關(guān)系密密切。90%以以上的高高血壓病病因不明明，成為為原發(fā)性性高血壓壓。部分分病人的的高血壓壓是腎臟臟或內(nèi)分分泌疾病病的癥狀狀之一，，成為癥癥狀性高高血壓。。常見(jiàn)伴伴有癥狀狀性高血血壓的疾疾病有腎腎動(dòng)脈狹狹窄、嗜嗜鉻細(xì)胞胞瘤、原原發(fā)性醛醛固酮增增多癥和和妊娠中中毒癥等等。原發(fā)發(fā)性高血血壓病因因一般不不明，但但合理通通過(guò)應(yīng)用用抗高血血壓藥物物控制血血壓，能能大幅度度減少腦腦卒中的的危險(xiǎn)性性和高血血壓引起起的心力力衰竭、、腎衰竭竭等心臟臟和腎臟臟的并發(fā)發(fā)癥的發(fā)發(fā)生率，，從而延延長(zhǎng)高血血壓患者者的壽命命?？垢哐獕簤核幬锇窗雌渥饔糜脵C(jī)理分分類為：：抗交感感神經(jīng)藥藥物、血血管擴(kuò)張張藥物、、作用于于腎素血血管緊張張素系統(tǒng)統(tǒng)的藥物物、鈣離離子通道道拮抗劑劑、利尿尿藥等一、交感神經(jīng)經(jīng)藥物SympatholyticDrugs交感神經(jīng)經(jīng)藥物主主要包括括中樞作作用的降降壓藥物物、神經(jīng)經(jīng)節(jié)的阻阻斷藥物物、β-腎上腺腺素受體體拮抗劑劑、α-腎上腺腺素受體體拮抗劑劑、混合合α/ββ-腎上上腺素受受體拮抗抗劑及腎腎上腺素素能神經(jīng)經(jīng)元阻滯滯劑此類藥物物多為具具有高度度脂溶性性，可通通過(guò)血腦腦屏障，，產(chǎn)生中中等強(qiáng)度度的降壓壓作用鹽酸可樂(lè)樂(lè)定胍胍那那芐胍胍法辛選擇性的的激動(dòng)延延髓孤束束核次級(jí)級(jí)神經(jīng)元元突觸后后膜的αα2-受受體和延延髓服外外側(cè)核吻吻側(cè)端的的I1-咪唑啉啉受體，，使外周周交感神神經(jīng)活性性降低從從而導(dǎo)致致血壓下下降鑒于發(fā)現(xiàn)現(xiàn)鹽酸可可樂(lè)定和和其結(jié)構(gòu)構(gòu)類似物物所產(chǎn)生生的中樞樞降壓作作用為刺刺激α2-腎上上腺素受受體和I1-咪咪唑啉受受體，導(dǎo)導(dǎo)致了新新一代中中樞抗高高血壓藥藥物的開(kāi)開(kāi)發(fā)，既既I1-咪唑啉受受體拮抗劑劑的研究，，莫索尼定定(Mixonidine)和利美尼尼定(Rilmenidine)對(duì)I1-咪唑啉受受體顯示出出高度的親親和性，而而對(duì)α2-腎上腺素素受體的親親和性較弱弱，因此在在產(chǎn)生抗高高血壓作用用時(shí)，幾乎乎沒(méi)有像鹽鹽酸可樂(lè)定定等激動(dòng)αα2-腎上上腺素受體體所產(chǎn)生那那樣的鎮(zhèn)靜靜、心動(dòng)過(guò)過(guò)緩和精神神抑郁副作作用。莫索尼定利利美尼定定莫索尼定為為鹽酸可樂(lè)樂(lè)定結(jié)構(gòu)中中的苯環(huán)置置換為嘧啶啶環(huán)后的衍衍生物。莫莫索尼定降降壓作用可可靠，療效效與鹽酸可可樂(lè)定相當(dāng)當(dāng)。利美尼尼定為噁唑唑類化合物物，是咪唑唑經(jīng)生物電電子等排置置換后所得得。對(duì)咪唑唑啉受體I亞型的親親和力是a2-受體體的2.5倍，不抑抑制心臟收收縮，不改改變腎功能能，副作用用較小。利利美尼定的的另一重要要作用是減減少鈉潴留留2.作用用于神經(jīng)末末梢的藥物物利舍平Reserpine化學(xué)名為11，17-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基基苯甲酰)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯(11,17-Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)-3b,20a-yohimban-16b-carobxylicacidmethylerter)。作用特點(diǎn)；；利舍平抑制制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶的活性性以影響去去甲腎上腺腺素、腎上上腺素、多多巴胺、5-羥色胺胺進(jìn)入神經(jīng)經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊囊束泡中儲(chǔ)儲(chǔ)存，使這這些神經(jīng)遞遞質(zhì)不能被被重新吸收收、儲(chǔ)存以以備再次利利用，而被被單胺氧化化酶很快破破壞失活，，導(dǎo)致神經(jīng)經(jīng)末稍遞質(zhì)質(zhì)耗竭，腎腎上腺素能能傳遞受阻阻，降低交交感緊張和和引起血管管舒張，因因而表現(xiàn)出出降壓作用用。其降壓壓作用的特特點(diǎn)是緩慢慢、溫和而而持久。利利舍平能進(jìn)進(jìn)入中樞神神經(jīng)系統(tǒng)，，耗竭中樞樞的神經(jīng)遞遞質(zhì)去甲腎腎上腺素和和5-羥色色胺，也可可以治療某某些精神疾疾病。利舍平的理理化性質(zhì)；略溶于水，，易溶于氯氯仿、二氯氯甲烷、冰冰乙酸，溶溶于甲醇、、乙醇、乙乙醚等。利利舍平具有有旋光性[]23D––118°°(CHCl3);[]26D––164°°(C=0.96吡啶啶中);[]26D–168°(C=0.624inDMF)，具有弱弱堿性，pKb6.6。mp.264~265℃。利血平C15,C20上的氫氫和C17上的甲氧氧基為α-構(gòu)型。根根據(jù)利舍平平酸易形成成γ-內(nèi)酯酯而不發(fā)生生轉(zhuǎn)向的事事實(shí)，證明明C16和和C18的取代基基處于同邊邊為-β構(gòu)構(gòu)型。在光和熱的的影響下，，利舍平的的3β-H能發(fā)生差差向異構(gòu)化化，生成無(wú)無(wú)效的3-異利舍平平(3-Isoreserpine)。本品及其水水溶液都比比較穩(wěn)定，，最穩(wěn)定的的pH為3.0。但但在酸、堿堿催化下水水溶液可發(fā)發(fā)生水解。。堿性水解解斷裂兩個(gè)個(gè)酯基，生生成利舍平平酸(Reserpicacid)。研究表表明，利舍舍平酸也有有活性。本品體內(nèi)代代謝途徑較較為復(fù)雜。。尿中含有有多種分解解產(chǎn)物，如如11-去去甲氧利舍舍平酸，11-去甲甲氧利舍平平，3,4,5-三三甲氧基苯苯甲酸，3,5-二二甲氧基-4-羥基基苯甲酸。。利舍平的構(gòu)構(gòu)效關(guān)系研研究：16位、18位的酯基基、17位位的甲氧基基對(duì)于其抗抗高血壓活活性是至關(guān)關(guān)重要的，，將酯鍵水水解或脫甲甲基其活性性均減弱或或消失，加加分子中的的C、D環(huán)環(huán)芳構(gòu)化活活性也消失失，將11位或17位的甲氧氧基除去仍仍保持活性性。利舍平進(jìn)行行逆合成分分析利舍平的合合成3.神經(jīng)經(jīng)節(jié)阻斷藥藥神經(jīng)節(jié)阻斷斷藥的作用用主要是與與乙酰膽堿堿競(jìng)爭(zhēng)受體體，切斷神神經(jīng)沖動(dòng)的的傳導(dǎo)，引引起血管舒舒張，血壓壓下降。這這類藥物主主要為具有有位阻的胺胺類或季銨銨類化合物物，如美卡卡拉明(mecamylamine)，潘必定定(Pempidine)等等。神經(jīng)節(jié)節(jié)阻斷藥的的降壓作用用強(qiáng)而可靠靠，但起對(duì)對(duì)腎上腺素素能神經(jīng)和和膽堿能神神經(jīng)均可產(chǎn)產(chǎn)生重大作作用，沒(méi)有有選擇性，，故副作用用多，如口口干、便秘秘、排尿困困難及視力力模糊等。。季胺類藥藥物口服給給藥吸收效效果差，故故一般是注注射應(yīng)用，，其作用發(fā)發(fā)生快，作作用強(qiáng)，一一般用于高高血壓危象象，由于近近年來(lái)其他他較新降壓壓藥的出現(xiàn)現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)節(jié)阻斷劑對(duì)對(duì)于一般性性高血壓已已少應(yīng)用。。美卡拉明潘潘必必定二、血管擴(kuò)擴(kuò)張藥物(Vasodilators)血管擴(kuò)張藥藥為不通過(guò)過(guò)調(diào)節(jié)血壓壓的交感神神經(jīng)和體液液系統(tǒng)而直直接松馳血血管平滑肌肌的藥物，，此類藥物物具有較強(qiáng)強(qiáng)的降壓作作用，并且且由于不抑抑制交感神神經(jīng)活性，，所以體位位性低血壓壓作用不明明顯此類藥物有有鉀通道調(diào)調(diào)節(jié)劑和NO供體藥藥物1.鉀通通道調(diào)節(jié)劑劑苯并肽嗪類類衍生物肼屈嗪雙雙肼屈嗪托托屈屈嗪布布屈屈嗪苯并肽嗪類類藥物的作作用靶點(diǎn)激激活A(yù)TP敏感鉀通通道，通過(guò)過(guò)激活此通通道在血管管平滑肌上上產(chǎn)生直接接松弛作用用，這種激激活增加了了來(lái)自引起起血管平滑滑肌細(xì)胞超超極化，細(xì)細(xì)胞的鉀離離子外流，，延長(zhǎng)了鉀鉀通道的開(kāi)開(kāi)放，導(dǎo)致致在動(dòng)脈比比靜脈更大大的松弛作作用。苯并肽嗪嗪類藥物物在胃腸腸道吸收收較好，，其代謝謝反應(yīng)乙乙?；?、、羥基化化和葡萄萄糖醛酸酸共軛。。此類藥物物的乙酰?；芑蛘{(diào)控控，分為為快乙酰?；吐阴；瘍深悾?，因此應(yīng)應(yīng)依于其其代謝速速度調(diào)整整其使用用劑量。米諾地爾爾又名長(zhǎng)長(zhǎng)壓定，，其本身身無(wú)藥理理活性，，米諾地地爾在胃胃腸道被被收吸收收，在肝肝臟中經(jīng)經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶酶(sulfotranaferase)代謝生生成活性性代謝物物米諾地地爾硫酸酸酯，使使血管平平滑肌細(xì)細(xì)胞上的的ATP敏感性性鉀通道道開(kāi)放，，發(fā)揮降降壓作用用。米諾諾地爾口口服吸收收后，30分鐘鐘內(nèi)起效效，2~8小時(shí)時(shí)其作用用達(dá)最大大，持續(xù)續(xù)時(shí)間為為2~5天，這這種持續(xù)續(xù)的降壓壓作用為為其活性性代謝物物的貢獻(xiàn)獻(xiàn)。鉀通道開(kāi)開(kāi)放劑是是氰胍類類的吡那那地爾Pinacidil吡那地爾爾的基本本結(jié)構(gòu)為為三取代代胍，其其取代基基分別為為吡啶基基、氰基基和烷基基。其構(gòu)構(gòu)效關(guān)系系大致如如下，氰氰基亞胺胺基團(tuán)被被硫和-NH-取代后后，活性性較低；；吡啶基基與胍基基連接的的位置，，以3位位吡啶基基取代活活性相應(yīng)應(yīng)較好。。吡啶基基雖可以以由苯環(huán)環(huán)置換，，但苯環(huán)環(huán)的對(duì)位位應(yīng)有NO2或或CN取取代；烷烷基一般般是短的的支鏈烷烷基。吡吡那地爾爾結(jié)構(gòu)有有一個(gè)手手性碳原原子，藥藥用雖為為消旋體體，但活活性的貢貢獻(xiàn)卻是是(-)-R構(gòu)構(gòu)型的對(duì)對(duì)映體。。2.NO供體體藥物硝普鈉(SodiumNitroprusside)三、血管管緊張素素轉(zhuǎn)換酶酶抑制劑劑和血管管緊張素素Ⅱ受體體拮抗劑劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡⅡReceotorAntagonists)1．腎素素-血管管緊張素素-醛固固酮系統(tǒng)統(tǒng)腎素-血血管緊張張素-醛醛固酮系系統(tǒng)是一一種復(fù)雜雜、高效效調(diào)節(jié)血血流量，，電解質(zhì)質(zhì)平衡以以及動(dòng)脈脈血壓所所必需的的高效系系統(tǒng)。這這個(gè)系統(tǒng)統(tǒng)的兩個(gè)個(gè)主要部部分是腎腎素和血血管緊張張素轉(zhuǎn)移移酶。腎腎素是一一種天冬冬氨酰蛋蛋白酶，，它能使使在肝臟臟產(chǎn)生血血管緊張張素原轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化血管管緊張素素Ⅰ，血血管緊張張素Ⅰ在在血管緊緊張素ⅠⅠ轉(zhuǎn)化酶酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的的作用下下生成血血管緊張張素Ⅱ，，最后轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為能能促進(jìn)醛醛固酮分分泌的血血管緊張張素Ⅲ并并滅活。。血管緊緊張素ⅡⅡ是一種種作用極極強(qiáng)的肽肽類血管管收縮劑劑并能促促進(jìn)去甲甲腎上腺腺素從神神經(jīng)末梢梢釋放，，還可通通過(guò)激活活原癌基基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等等表達(dá)達(dá)促進(jìn)進(jìn)血管管平滑滑肌生生長(zhǎng)和和心臟臟結(jié)構(gòu)構(gòu)重構(gòu)構(gòu)，在在高血血壓病病中產(chǎn)產(chǎn)生重重要的的作用用。血管緊緊張素素原是是一種種α2球蛋白白，分分子量量為58,000至至61,000。血血管緊緊張素素原包包含了了452個(gè)個(gè)氨基基酸，，主要要存在在于血血漿，，它由由肝臟臟不斷斷的合合成和和分泌泌。包包括糖糖皮質(zhì)質(zhì)激素素，甲甲狀腺腺激素素，以以及血血管緊緊張素素Ⅱ在在內(nèi)的的大量量激素素都可可刺激激血管管緊張張素原原的合合成，，這種種化合合物最最主要要的部部分是是N-端，，特別別是Lew10-Val11肽鍵鍵，腎腎素可可以催催化將將這個(gè)個(gè)鍵斷斷開(kāi)，，生成成十肽肽的血血管緊緊張素素I(一種種非活活性十十肽)，然然后，，ACE催催化血血管緊緊張素素I的的Phe8-His9肽肽鍵斷斷開(kāi)，，生成成了八八肽的的血管管緊張張素ⅡⅡ(一一種活活性八八肽)，氨氨肽酶酶能夠夠通過(guò)過(guò)去掉掉N-端的的精氨氨酸殘殘基，，進(jìn)一一步使使血管管緊張張素ⅡⅡ轉(zhuǎn)化化成七七肽的的血管管緊張張素ⅢⅢ，最最后，，通過(guò)過(guò)羧肽肽酶、、氨肽肽酶以以及肽肽鏈內(nèi)內(nèi)切酶酶的進(jìn)進(jìn)一步步作用用，導(dǎo)導(dǎo)致非非活性性肽片片段的的生成成。腎素對(duì)對(duì)血管管緊張張素ⅡⅡ的生生成速速率起起決定定作用用，其其主要要功能能是切切斷血血管緊緊張素素酶原原中的的Lew10-Val11肽肽鍵,腎腎素的的刺激激作用用能夠夠被血血液動(dòng)動(dòng)力信信號(hào)、、神經(jīng)經(jīng)元信信號(hào)以以及體體液信信號(hào)精精確地地控制制。ACE是一一種鋅鋅蛋白白酶，，在血血管緊緊張素素Ⅱ生生成過(guò)過(guò)程中中，ACE的酶酶催化化作用用并不不是一一個(gè)速速率限限制步步驟，，ACE是是一種種相對(duì)對(duì)非特特異性性的二二肽羧羧肽酶酶，它它對(duì)底底物要要求僅僅是一一個(gè)三三肽，，這個(gè)個(gè)三肽肽的唯唯一結(jié)結(jié)構(gòu)特特征是是在肽肽序列列中倒倒數(shù)的的第二二個(gè)氨氨基酸酸不能能為脯脯氨酸酸，而而血管管緊張張素ⅡⅡ肽序序列中中倒數(shù)數(shù)第二二位含含有一一個(gè)脯脯氨酸酸，因因此，，血管管緊張張素ⅡⅡ不能能被ACE進(jìn)一一步催催化。。ACE對(duì)對(duì)緩激激肽通通道也也顯其其作用用，緩緩激肽肽是一一種非非肽，，它能能引起起局部部血管管舒張張、產(chǎn)產(chǎn)生疼疼痛、、增加加血管管滲透透性以以及刺刺激前前列腺腺素的的合成成。在在ACE的的作用用下，，緩激激肽被被降解解，生生成非非活性性肽，，因此此ACE也也稱為為激肽肽酶ⅡⅡ，它它不僅僅可產(chǎn)產(chǎn)生有有效血血管收收縮作作用，，而且且還可可以使使血管管舒張張物質(zhì)質(zhì)失活活。2.ACE抑抑制劑此類藥物物有三類類：含硫基的的ACE抑制劑劑卡托普利利(Captopril)含二羧基基的ACE抑制制劑依那普利利馬來(lái)酸酸鹽EnalaprilMaleate含磷?；腁CE抑制制劑福辛普利利(Fosinpril)一、含硫硫基的ACE抑抑制劑卡托托普普利利(Captopril)替普普羅羅肽肽(Teprotide,SQ20881,壬壬肽肽抗抗壓壓素素)羧肽肽酶酶A與與底底物物的的鍵鍵合合模模型型ACE與與底底物物的的鍵鍵合合模模型型通過(guò)過(guò)對(duì)對(duì)替替普普羅羅肽肽和和其其它它肽肽的的類類似似物物研研究究，，提提高高對(duì)對(duì)ACE性性質(zhì)質(zhì)的的認(rèn)認(rèn)識(shí)識(shí)，，根根據(jù)據(jù)對(duì)對(duì)底底物物特特異異性性和和對(duì)對(duì)ACE具具有有類類似似的的性性質(zhì)質(zhì)的的腺腺羧羧肽肽酶酶認(rèn)認(rèn)識(shí)識(shí)，，提提出出此此酶酶活活性性位位點(diǎn)點(diǎn)的的假假想想模模型型。。羧羧肽肽酶酶A與與ACE相相同同是是一一種種含含鋅鋅的的外外肽肽酶酶，，底底物物與與羧羧肽肽酶酶A的的結(jié)結(jié)合合包包括括三三種種主主要要的的相相互互作作用用；；首首先先，，帶帶負(fù)負(fù)電電荷荷的的氨氨基基酸酸底底物物的的羧羧基基連連接接到到酶酶上上帶帶正正電電荷荷的的Arg-145氨氨基基上上。。其其次次，，酶酶的的疏疏水水““口口袋袋””提提供供與與C-端端芳芳香香或或非非極極性性殘殘基基特特異