侵襲性念珠菌病臨床診斷之認知

關于侵襲性念珠菌病臨床診斷之認知第一頁，共五十三頁，2022年，8月28日重要醫(yī)學酵母菌分類條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌隱球菌屬毛孢子菌屬克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母屬紅酵母屬酵母屬紅酵母屬第二頁，共五十三頁，2022年，8月28日

侵襲性真菌感染（IFI）invasivefungalinfection

侵襲性真菌?。↖FD）

invasivefungaldiseases

侵襲性：指真菌直接侵犯（非寄生、過敏和毒素中毒）深部組織致組織病理損害?。号R床疾病臨床特征（臨床表現(xiàn)）20022007侵襲性真菌病定義的要點第三頁，共五十三頁，2022年，8月28日深部器官念珠菌?。↖FD）念珠菌血癥（BSI）心血管系統(tǒng)：心內膜炎、化膿性血栓性靜脈等；中樞神經系統(tǒng)：腦膜炎、腦膿腫；骨關節(jié)感染：骨髓炎、關節(jié)炎；腹膜、膽囊念珠菌病、腹腔膿腫；泌尿道感染：尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎；呼吸道感染：肺炎、肺膿腫；慢性播散性念珠菌??；眼內炎

第四頁，共五十三頁，2022年，8月28日EORTC-IFICG/NIAID-MSGEORTC-IFICG:EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/InvasiveFungalInfectionsCooperationGroup

歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組NIAID-MSG:NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases/MycosesStudyGroup

（美國）變態(tài)反應和感染性疾病國立研究所/真菌病研究組ClinicalInfectiousDiseases2002;34:7-14宿主因素臨床特征真菌依據侵襲性真菌感染（IFI）的診斷InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroup擬診（possible）組織依據

臨床診斷（Probable）確診（Proven）+++第五頁，共五十三頁，2022年，8月28日宿主因素第六頁，共五十三頁，2022年，8月28日第七頁，共五十三頁，2022年，8月28日念珠菌感染發(fā)生主要與屏障破壞和定植兩方面有關1.李紓等.中華醫(yī)學雜志.2010;90(6):382-385.

2.ParamythiotouEetal.Molecules.2014Jan17;19(1):1085-119.風險因素屏障破壞相關1-2定植相關2其他2侵入性機械通氣≥3天1體內多部位念珠菌定植ICU住院時間延長中心靜脈導管≥3天1高齡存在基礎疾?。ㄈ缣悄虿。┤c外營養(yǎng)(TPN)2中性粒細胞減少胰腺炎胃腸道手術2疾病嚴重程度較重（APACHEⅡ>20）體表燒傷面積＞50%2腎臟替代治療免疫抑制藥物2長期使用抗生素接受糖皮質激素治療2化療2第八頁，共五十三頁，2022年，8月28日念珠菌血癥高危因素第九頁，共五十三頁，2022年，8月28日泌尿道念珠菌感染的易感因素應用抗生素治療引起正常菌群失調，尤其是長期大量應用廣譜抗生素時；激素、免疫抑制藥的使用以及腫瘤患者行放射治療和(或)化療，使機體的防御功能減弱；留置導尿管，尿路畸形等致尿路局部抵抗力下降；慢性嚴重疾病致使體質極度虛弱；糖尿病患者抗念珠菌的能力降低，當血糖＞8.34mmol/L(150mg/dl)時，念珠菌生長率提高；尿pH：念珠菌生長的適宜pH是5.1～6.4，正常尿液呈酸性時有利于念珠菌生長。吳彼得,等.臨床腎臟病雜志.2008;8(6):251-253.FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S457-66.發(fā)病誘因糖尿病腎移植高齡留置導尿管女性伴細菌尿延長住院期泌尿道先天畸形入住ICU泌尿道結構異常使用廣譜抗生素尿停滯膀胱功能障礙腎結石第十頁，共五十三頁，2022年，8月28日肺部念珠菌感染的高危因素危險因素包括：年齡增長、免疫功能減退、呼吸系統(tǒng)消除痰液功能降低、住院時間長、多種基礎疾病、各種有創(chuàng)侵襲性操作、反復應用抗生素和糖皮質激素1.WheatLJ,etal.SeminRespirInfect.2002;17:156-81.2.劉神幼等.中國綜合臨床.2009;25(1):57-9.3.蔡興俊等.現(xiàn)代預防醫(yī)學.2008;35(19):3835-6.老年患者2

危險因素包括：高齡、廣譜抗生素、基礎疾病、侵入性操作、腸外營養(yǎng)、機械通氣、激素的應用、免疫功能低下ICU患者3高齡、應用廣譜抗生素、應用皮質類固醇、應用化療、血液+實體腫瘤、中心靜脈插管、粒細胞減少、大手術或大面積燒傷、機械通氣、入住ICU、血液透析常見危險因素1第十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日腹腔念珠菌感染-特異性危險因素自1983.7.1-1985.6.30的2年期間進行的研究，針對外科剖腹手術及腹腔引流術中腹腔標本分離出念珠菌的患者，評估念珠菌性腹腔感染的誘發(fā)因素，共49例有效病例，確診腹腔感染的納入Ａ組，腹水中念珠菌定植但無感染征象的納入Ｂ組功能障礙A組*(n=19)B組(n=30)消化道穿孔9(32%)19(68%)上消化道穿孔715下消化道穿孔24急性胰腺炎9(90%)1(10%)其他2(17%)10(83%)急性胰腺炎與胃腸穿孔相比更易發(fā)生念珠菌腹腔感染*急性胰腺炎vs消化道穿孔：P=0.005;急性胰腺炎vs其他：P=0.003THIERRYCALANDRAetal.CLINICALSIGNIFICANCEOFCANDIDAISOLATEDFROMPERITONEUMINSURGICALPATIENTS.TheLancet.1989;December16.P1437-1440第十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日高APACHEII評分糖尿病中性粒細胞減少癥腎功能不全手術，主要是腹部胰腺炎侵襲性念珠菌病的主要危險因素一覽使用廣譜抗菌藥物胃腸外營養(yǎng)血液透析機械通氣留置中心靜脈導管免疫抑制劑危重病人侵襲性念珠菌病與念珠菌血癥：2017年管理共識JHospInfect.06Dec2017,98(4):382-390

疊加

作用第十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日念珠菌定植、侵襲、導致臨床感染粘膜定植粘膜損傷抗生素選擇免疫防護第十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日臨床特征第十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日侵襲性念珠菌的致病特點：播散性感染途徑（發(fā)病機制）：

定植部位的菌體直接由酵母相轉變?yōu)榫z相，一旦侵入血流便發(fā)生菌體及孢子播散至相關器官致病特點（臨床表現(xiàn)）：

念珠菌易累及支氣管、消化道、泌尿系并經血行播散，造成肺、脾、肝、腦、腎、骨和眼的感染或多個內臟器官的小膿腫臨床特征（機制與表現(xiàn)的統(tǒng)一）：不要把淺部念珠菌定植或感染與深部（侵襲性）念珠菌感染完全割裂開來看待，要經常關注有無口腔、氣管、尿路、皮膚、腸道和操作部位等淺部定植或感染的一些表現(xiàn)，淺部念珠菌定植或感染是播撒的前奏一旦有某一深部臟器的“風吹草動”，則盡可能獲取合格痰標本多次送檢（肺）或肝脾B超或局部穿刺同時行血培養(yǎng)，檢測是否播散第十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日念珠菌血癥和多臟器感染互為因果，密不可分念珠菌血癥一旦形成，念珠菌會繼續(xù)播散，在肺、肝、腎、骨或眼部導致繼發(fā)性、轉移性感染局部臟器感染可繼續(xù)在局部感染，也可導致繼發(fā)性念珠菌血癥KullbergBJetal.NEnglJMed.2015Oct8;373(15):1445-56.第十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日第十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日第十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日眼內炎第二十頁，共五十三頁，2022年，8月28日真菌性心內膜炎三尖瓣贅生物第二十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日病例：肝脾念珠菌?。üＱ郏┑诙摚参迨?，2022年，8月28日侵襲性肺念珠菌感染影像學可分為：支氣管炎型與肺炎型、原發(fā)性和繼發(fā)性第二十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日

廣譜抗菌素的應用加重了患者毒血癥狀

廣譜抗菌素的應用不能有效控制的毒血癥狀不明原因的發(fā)熱、皮疹（念珠菌疹）和肌肉觸痛不明原因的肝功能障礙、肌酐增高、貧血、酸中毒不明原因的跌倒、尿失禁、精神或神志障礙無法解釋的眼內炎、脈絡膜視網膜炎

特別關注念珠菌血癥的潛在毒血癥臨床表現(xiàn)

不典型的臨床表現(xiàn)往往是念珠菌感染的典型表現(xiàn)第二十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日侵襲性念珠菌感染臨床特征實踐之認知牢記播撒性的致病特點定植、異常定植、侵襲、感染與播撒的臨床辨別之把握臨床表現(xiàn)與來源性、機制性對應符合之判定不同疾病、不同程度、不同階段、不同治療背景的考慮個體化反應之差別的考量

影像學的高危因素臨床表現(xiàn)胸部CT：對應之判讀不斷的“事件性”（消化道、全身性、視力）連續(xù)的“反向性”（癥狀體征、實驗室檢查、影像變化等）………第二十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日真菌依據第二十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日將臨床標本置于載玻片上，封固，在顯微鏡下觀察制片鏡下觀察不染色法KOH法：取病發(fā)、皮屑、甲屑等置于載玻片上，加1滴10%-20%KOH液，蓋上

蓋玻片并微加熱透化，鏡下可見孢子、菌絲形態(tài)染色法常用墨汁染色，乳酸酚棉蘭染色,革蘭染色等直接鏡檢是快速有效的真菌感染診斷方法第二十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日涂片鏡檢最簡便、最經濟較培養(yǎng)快速，能在早期為感染的診斷驅動和干預、治療提供重要信息，如ICU、危急重病人臨床診斷：痰、肺泡灌洗液、支氣管毛刷涂片陽性確證：無菌病灶處、病理切片涂片陽性真菌涂片有現(xiàn)實的診斷價值第二十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日不同標本找到念珠菌的臨床意義陽性部位血/腦脊液腹腔尿痰臨床意義確診高度懷疑懷疑基本無意義污染污染定植/污染污染/定植消化道穿孔吻合口瘺壞死性胰腺炎中樞疾病導尿DM神經源膀胱基礎疾病抗生素激素氣道介入DM喘息相對有臨床意義：（修正因素）第二十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日

診斷、病情、預后從量變到質變的綜合臨床意義呼吸道標本找到念珠菌意義采樣方法PSBBALFTASputum臨床意義++++++++++第三十頁，共五十三頁，2022年，8月28日侵襲性念珠菌病的診斷常用方法舉隅PappasPGetal.ClinInfectDis.2016Feb15;62(4):e1-e50.血培養(yǎng)是侵襲性念珠菌病診斷的金標準血培養(yǎng)診斷侵襲性念珠菌病總體敏感性約為50%血培養(yǎng)結果需要2-3天（可能是1-7天）血培養(yǎng)G試驗抗原抗體檢測PCRG試驗真陽性可提示侵襲性真菌感染的可能性G試驗能夠早于血培養(yǎng)數周確認侵襲性念珠菌病縮短起始抗真菌治療時間培養(yǎng)技術診斷侵襲性念珠菌病，主要是三種類型：不伴隨深部念珠菌感染的念珠菌血癥、伴深部念珠菌感染的念珠菌血癥、不伴有念珠菌血癥的深部念珠菌病1G試驗操作性強、可用于早期診斷的重要非培養(yǎng)診斷技術抗原抗體檢測在歐洲、美國接受度高白念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌，抗原抗體聯(lián)合檢測敏感性和特異性為83%和86%與培養(yǎng)技術相比，PCR檢測時間短，可用于菌種鑒別，敏感性和特異性更高，為95%和92%，但PCR缺乏標準化第三十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日G試驗準確陽性結果對于侵襲性念珠菌病雖然不具特異性，但能夠提示侵襲性真菌感染可能性G試驗較血培養(yǎng)能夠早數天或者數周檢測到侵襲性念珠菌病，縮短抗真菌治療起始時間對于有真菌感染風險的患者來說，G試驗是最有用的實驗室方法2016IDSA念珠菌病指南充分強調G試驗的臨床應用第三十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日可能與以下原因有關：（1）病人存在吞噬細胞功能缺陷，如粒細胞缺乏癥等，真菌進入血液但是沒有被吞

噬細胞處理，（1，3）-β-D-葡聚糖沒有釋放出來，或釋放的很少，故G試驗

陰

性。（2）血液中（1，3）-β-D-葡聚糖被免疫系統(tǒng)清除或自然降解。（3）（1，3）-β-D-葡聚糖可能與相應抗體形成免疫復合物，而不能被檢出。（4）近平滑念珠菌也屬于念珠菌屬，但是文獻報告由它引起的侵襲性感染，G試驗

敏感性較低或呈陰性結果，而血培養(yǎng)呈陽性。（5）標本室溫下放置時間過長或凍存后標本中1，3-β-D-葡聚糖自然降解。（6）使用了抑制1，3-β-D-葡聚糖釋放的抗真菌藥物，如棘白菌素類（代表藥是卡泊

芬凈）。念珠菌血培養(yǎng)陽性而G試驗是陰性，為什么？第三十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日對侵襲性念珠菌病臨床診斷的認知第三十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日侵襲性念珠菌感染高危因素臨床實踐之認知侵襲性念珠菌感染臨床特征實際之認知侵襲性念珠菌感染微生物學實踐之認知給予臨床診斷合適的診斷標準對于盡早、合理抗真菌治療非常重要EORTC/MSG診斷標準Bulpa提出的COPD患者合并IPA的診斷標準Vandewoude提出的ICU-IC診斷標準………目前不符合學院標準？早期診斷靠什么？第三十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日

臨床診斷IFD

具有至少同時符合

１項宿主因素１項臨床標準１項微生物學標準第三十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日宿主因素臨床特征真菌依據擬診（possible）組織依據

臨床診斷（Probable）確診（Proven）+++當前不符合診斷標準的“臨床上已經或正在進展為感染念珠菌”的患者——具有至少１項宿主因素，臨床證據及微生物結果不符合確診、臨床診斷及擬診標準FrontMicrobiol,2015,6:411.DOI:10.3389/fmicb.2015.00411稱為“未確定侵襲性真菌病”患者，即目前“不能診斷但也不能排除”。

給予適當抗真菌治療的臨床實踐合理性遵循指南大多數情況下是合理的——結論的適用性、普遍性與概率性

不能符合指南少數情形下可能也是合理的——結論的差異性、非涵蓋性與進化性第三十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日臨床實踐中對侵襲性念珠菌病早期診斷的思考定植

異常定植侵襲隱性感染臨床感染全身播撒

死亡特定的患者特定的環(huán)境特定的處置背景特定的診斷條件特定的“早期”診斷對每一患者“盡可能早”第三十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日侵襲性念珠菌病臨床并非少見高危因素主要把握：念珠菌定植＋定植處黏膜屏障破壞＋廣譜

高危因素是

“不講道理的強行突破發(fā)病機制主要把握“血感/血流機制”臨床表現(xiàn)主要把握“來源性、機制性”胸部CT等影像學主要把握“臨床背景與影像表現(xiàn)的對應關系”標本判定主要把握“從量變到質變的動態(tài)過程”G試驗的正確理解與應用侵襲性念珠菌病臨床診斷要點之把握第三十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日對侵襲性念珠菌病用藥時機把握及選用藥物的臨床認知第四十頁，共五十三頁，2022年，8月28日抗真菌藥用藥時機的臨床實際認知宿主因素臨床特征真菌依據擬診（possible）組織依據

臨床診斷（Probable）確診（Proven）+++經驗性治療目標治療搶先治療用藥時機：病情重、快，診斷一成立密切觀察：病情輕、慢，診斷成立停藥考慮：5~7d用藥時機：診斷一成立更改考慮：5~7d預防性用藥第四十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日第四十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日臨床抗真菌藥用藥時機把握的要點多部位高強度定植屏障功能喪失皮膚黏膜消化道呼吸道泌尿道血流感染醫(yī)源性接觸抗生素應用宿主因素免疫缺陷器官移植激素應用嚴重粒缺營養(yǎng)不良念珠菌入血播散及臟器受累臨床表現(xiàn)G和GM陽性早期充分治療效果好，晚期治療預后差。而臨床智慧的本質就是在證據并不充分情況下做出正確抉擇的能力。血培養(yǎng)陽性

診斷（思考）驅動治療的本質早期有預見、后期有依據的使用第四十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日VI．在ICU預防侵襲性念珠菌感染的措施34.氟康唑800毫克（12毫克/公斤）的負荷劑量，然后400毫克（6毫克/

公斤）每日，可用于具有侵襲性念珠菌病高發(fā)生率的成人ICU中具

有高危因素的患者35.棘白菌素類藥物可作為替代治療方案（卡泊芬凈：70mg負荷劑量，

然后每天50毫克；阿尼芬凈：200mg負荷劑量，然后每天100毫克；

或米卡芬凈：每日100毫克）

具有IFD高危因素的患者，出現(xiàn)臨床感染癥狀前預先應用抗真菌藥物預防IFD的發(fā)生。循證醫(yī)學證據提示，IFD發(fā)生率≥3%～5%的人群可通過預防性抗真菌治療獲益，而發(fā)生率≥10％的高危人群獲益顯著。第四十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日ICU中非粒缺患者疑似念珠菌病經驗性治療的推薦意見1/2~2/3的念珠菌血癥發(fā)生在ICU，死亡率高達30%~40%，念珠菌造成的膿毒癥休克以及感染源未控制或未在24h內啟動抗真菌治療的患者死亡率高達100%及時啟動適當的抗真菌治療能減少后續(xù)50%的死亡率，但經常由于血培養(yǎng)陽性率低，培養(yǎng)時間長，腹腔念珠菌病血培養(yǎng)陰性可能及缺乏特征性臨床癥狀和體征而延遲ICU患者發(fā)生念珠菌血癥的高危因素包括念珠菌定植，疾病嚴重程度，廣譜抗生素暴露，近期手術（特別是腹腔手術），壞死性胰腺炎，透析，腸外營養(yǎng)，皮質類固醇，中心靜脈置管2016年IDSAClinicalPracticeGuidelinefortheManagementofCandidiasis第四十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日入住ICU的時間中央靜脈插管全腸外營養(yǎng)腹部手術腎臟替代治療嚴重疾病臨床表現(xiàn)真菌證據某些標本培養(yǎng)陽性G實驗/甘露聚糖抗體-抗原實驗陽性++臨床啟動抗真菌藥用藥時機的實際考慮高危因素

預防性治療定植、播撒、靶向廣譜類抗生素使用無效發(fā)熱或發(fā)熱又起各種癥狀、表現(xiàn)、事件的非典型性、反復性、反向性經驗性治療針對性治療第四十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日一般預防首先要治療原發(fā)病，盡可能保護解剖生理屏障，減少不必要的侵人性操作加強對ICU環(huán)境的監(jiān)控，進行分區(qū)管理，建立隔離病房，減少交叉感染一般預防重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007).中華內科雜志.2007;46(11):960-966推薦意見1：預防侵襲性真菌感染首先需要進行原發(fā)病治療，盡可能保護并早期恢復解剖生理屏障。(E級)推薦意見2：預防侵襲性真菌感染需要加強對ICU環(huán)境的監(jiān)控。(E級)第四十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日靶向預防對存在免疫功能抑制的患者，預防用藥可減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率亦表現(xiàn)出下降趨勢因此在ICU中，對存在侵襲性真菌感染高危因素的患者應進行抗真菌藥物的預防治療靶向預防推薦意見3:對于免疫功能抑制的重癥患者應該進行抗真菌藥物預防治療。(A級)推薦意見4:對于ICU中無免疫抑制的患者一般不進行抗真菌藥物預防治療。(C級)重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007).中華內科雜志.2007;46(11):960-966第四十八