CART行業(yè)深度研究報告：曙光紛至朝陽若現(xiàn)

CR-T療法簡介：調動自身免疫系統(tǒng)，作用機制獨特C-T療法，全稱為ChimercntigenreorTs，嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是指經(jīng)過基因工程改造過的可以表達特定T細胞受體用于免疫治療的一類T細胞CR-T中的嵌合抗體給予了改造后的T細胞識別特定蛋白的能力，嵌合一詞的解釋是因為其抗體既具有抗原識別功能也具有T胞激活功能。C-T細胞源既可以是CD4+也可以是C+，兩種細胞類型的比例為1:1，可提供協(xié)同抗腫瘤作用。C-T細胞可以來源于患者自身血液中的T細（自體也可以來源于另一個健康供體的T細（異體）。為安全起見，CR-T細胞被設計為僅對腫瘤上表達的抗原具有特異性，而健康細胞上不表達在注入患者體內后CA-T細胞與癌細胞上的目標抗原接觸時CR-T細胞被激活然后繼續(xù)增殖并具有細胞毒性。CR-T細胞通過多種機制破壞細胞，包括其本身通過分泌穿孔素和顆粒酶，致使細胞裂解；同時通過分泌可影響其他細胞的因子（如細胞因子、白介素和生長），招募更多的免效應器發(fā)揮作用。圖表：-T細胞治療示意圖資料來：oemn，C-T細胞可以從患者自己的血液中制造，稱為自體治療，也可以從健康供體的血液中制造，稱為同種異體治療。目前上市的穩(wěn)定安全的療法均為自體治療，同種異體治療是CA-T研究的一個熱門方向。生產(chǎn)CR-T細胞的第一步是從人體血液中分離T細胞。在稱為白細胞單采術（Luahrs）的過程中使用血細胞分離器分離白細胞。然后分離和收集外周血單核細胞(PMC)然后將白細胞單采的產(chǎn)物轉移到細胞處理中心。在細胞處理中心，特定的T細胞受到刺激，使其積極增殖并大量擴增。為了推動它們的擴增，T細胞通常用抗C3、抗CD28抗體或是IL-2處理。擴增的T細胞經(jīng)過純化，通過逆轉錄病毒載（通常是或慢病毒載體(eialctors)進行基因轉導。因為載體的U3區(qū)域的部分缺失，技術的安全性能夠得到保證。新型的基因編輯工具CISR/Cas9也能實現(xiàn)將CR基因整合到基因組中的特定位點經(jīng)過培養(yǎng)達到適合給藥的細胞數(shù)后放臵在含有二甲基亞（的細胞凍存液中，然后在液氮環(huán)境下運輸?shù)街委煹攸c進行給藥治療。圖表：-T藥物生產(chǎn)過程資料來：Bdanerdoey，患者在接受CAR-T治療前一般會在2-7天前接受淋巴細胞清除化（poepin目的通過清除免疫抑制因素創(chuàng)造一個有利于T細胞擴增的免疫微環(huán)境防止免疫排斥消耗體內白細胞數(shù)量產(chǎn)生更多的細胞因子，騰出更多資源促進促進工程化CR-T細胞的擴增。在臨床應用方面目前CAR-T療法大多數(shù)的臨床試驗主要集中在血癌CD19仍然是最流行的抗原靶點其次是BCMA2016年后開始探索其他抗原如CD20目前上市的產(chǎn)品均是針對CD19和BCMA靶點。第一個獲批的治療方法靶向C9，該抗原廣泛存在于B細胞癌癥例如急性淋巴細胞白血?。↙）和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DCL)更多針對其他血癌抗癌抗原的CR正在研究階段包括難治性霍奇金淋巴瘤中的C0急性髓性白血病(M)中的C3C23和FT3和多發(fā)性骨髓瘤中的CMA。除癌癥外尚在研究階段的C-TReg細胞可能具有對特定抗原的耐受性可用于治療器官移植或狼瘡等風濕性疾病。CR-T局限性與安全性回顧相比于血液瘤，C-T在實體瘤中的應用有限。在實體瘤中，因其異質性，找到僅在癌細胞上高度表達的抗原具有相當?shù)碾y度。C-T細胞也不能有效地運輸?shù)綄嶓w瘤塊的中心，而且腫瘤微環(huán)境會抑制T細胞活性。圖表：-T藥物實體瘤治療局限性資料來：oemn，盡管目前沒有針對實體瘤的CR-T產(chǎn)品上市，在臨床研究階段部分產(chǎn)品有了不錯的進展。科濟藥業(yè)的CT41為全球首個且唯一進入到確證性Ⅱ期臨床試驗的實體瘤C-T細胞候選產(chǎn)品，在治療胃腸道瘤中取得優(yōu)秀的結果。今年5月9日，來自北大腫瘤醫(yī)院的沈琳教授團隊在NatureMde上公布了CT41的I期期中分析結果整體R和DCR達到48.6和73.0在胃癌患者中R和R達到了57.1和75.0此前CT41已獲得FDA授予“孤兒藥資格認定“再生醫(yī)學先進療法（RMAT）資格認定，MA授予的“RIM”認定。CRT療法常見的副作用包括細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性因為技術相對新，也缺乏長期的安全數(shù)據(jù)。當靶向的抗原在健康的組織上表達時，例如表達C的健康B細胞，會產(chǎn)生脫靶效應。常見的細胞因子釋放綜合征（Cytokineraesdrm,CR），是一種免疫系統(tǒng)被過度激活的疾病，與CR-T相互作用后，巨噬細胞被激活，從而分泌趨化因子、細胞因子以及招募更多機體內的免疫效應器，進一步激活CA-T，加劇機體的炎癥反映。幾乎所有接受CR-T治療都會出現(xiàn)這種癥狀。這種綜合征的臨床表現(xiàn)類似于敗血癥，伴有高熱、疲勞、肌痛、惡心、毛細血管滲漏、心動過速和其他心功能不全、肝功能衰竭和腎功能損害。通常使用皮質類固醇和抗IL-6單克隆抗體來控制嚴重的細胞因子釋放綜合征。在一些少數(shù)治療情況下，還會出現(xiàn)失語等神經(jīng)毒性副作用，現(xiàn)稱為免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（Immneftrl-atederoydrme,ICNS）。圖表：細胞因子釋放綜合征的發(fā)生資料來：aueMdn，價格和生產(chǎn)周期限制技術大規(guī)模應用我們認為目前局限CA-T在血液瘤方面大規(guī)模應用的因素主要是價格其次是生產(chǎn)周期CR-T細胞療法的治療費用依舊居高不下上市時間最長的兩款藥物Kmrh和rta的治療費用分別為37.5萬美元和7.5萬美元國內上市的兩款AR-T藥物售價也高達百萬元之多且目前未納入國家醫(yī)保，只有泰康平安等商業(yè)保險有覆蓋但考慮到CR-T的生產(chǎn)成本費用并不算高C-T需要在專門的良好生產(chǎn)規(guī)范(M)設施中進行復雜的細胞制造，而且是高度定制化的療法，一人一批次，以及由于細胞因子釋放綜合征等風險，治療時需要高水平的醫(yī)院護理。目前處于研究中的解決方案是通過生產(chǎn)通用型CA-T產(chǎn)品降低成本異體的問題是會產(chǎn)生免疫排斥以及宿主移植（GHD解決方案是通過CRISRCa9等基因編輯工具敲除或者破壞HLA和TCR相關功能基因。圖表：“通用型”-T問題及解決方案資料來：Fnesnmnoogy生產(chǎn)周期方面，歷經(jīng)從病人取樣、運輸、生產(chǎn)及擴增、質量檢測及放行，時間一般長達3周以上對于一些晚期嚴重疾病患者而言，延遲治療通常也會造成一定的問題。目前的階段方案均處于臨床階段比如諾華的TChare平臺和亙喜生物的FTCAR平臺通過簡化激活和轉導步驟并把主要增殖階段轉移到人體內，實現(xiàn)僅需兩天左右的制備期。圖表：亙喜生物FsTCR平臺資料來：亙生物網(wǎng)，CR結構設計靈活，不同組合可實現(xiàn)特定功能需求CR由四個模塊組成：抗原識別區(qū)、細胞外鉸鏈區(qū)、跨膜結構域和胞內T細胞信號結構域。這些元素中的每一個都具有不同的功能，并且可以通過組成蛋白質結構域的許多變化來實現(xiàn)CR的最佳子設計。圖表：R結構模塊及常見設計資料來：aueeewsCnalonogy，抗原識別區(qū)（indingDomain）抗原識別域在于細胞外部，識別目標抗原，負責將CAR-T細胞靶向任何表達匹配分子的細胞。CR一般由抗體的可變區(qū)（包括H和L）組成，通過nr組成單鏈可變片段（Fv）。FV序列來自鼠或人單克隆抗體，也有缺失了L段、尺寸更小的納米抗體（Nanoos）。研究過程中，常使用噬菌體展示技術構建FV庫FV的設計直接決定了CR對抗原的特異性和親和力但是過高的親和力會導致細胞的活化死亡（CI）以及產(chǎn)生一定的毒性。除了FV外，細胞因子、其他配體也可以作為胞外識別區(qū)，例如采用ARIL配體作為胞外識別區(qū)靶向BCMA治療多發(fā)性骨髓瘤。鉸鏈區(qū)和跨膜結構域（Hingeandtransebranedomain）鉸鏈區(qū)和跨膜結構域連接胞外抗原識別區(qū)和胞內信號結構域。鉸鏈的存在提供了足夠的靈活性減少了空間限制，而跨膜結構域將CAR整體固定在細胞膜上。這兩者的特性也會一定程度上影響子的產(chǎn)生和CID。胞內信號結構域（Intrcelluarignallingdmain）胞內信號結構域通常包含激活結構域以及共刺激結構域絕大多數(shù)CR通過3ζ類免疫受體酪氨酸激酶通路激活CA-T細胞，通過C28和4-1BB等共刺激信號優(yōu)化T細胞的功性性刺激結構域的選擇會對T細胞的特性產(chǎn)生影響比如C8通路能更快地產(chǎn)生T細胞活性以及帶來更快的衰竭，而選擇4-1BB通路的T細胞增殖速度較慢，因此耐受性會有一定程度增加，毒性也會降低。CR代際之間的區(qū)別主要體現(xiàn)在胞內信號結構域的設計：第一代CR僅包含一個3ζ激活結構域。第二代在第一代的基礎上引入了一個共刺激結構域。目前批準上市的產(chǎn)品均屬于第二代。第三代則是引入了多個共刺激結構域。第三代相比于第二代CAR表現(xiàn)出更好的效應功能持久性。第四代CR（又稱TRUCK或armrdC）在第二代的基礎上，連接了能增強抗腫瘤效應的因子，例如細胞因子、趨化因子、相關酶類等。圖表：不同代際的-T結構設計資料來：EBOmoeuardne，MIHYESCRTA銷售額持續(xù)上漲9靶點競爭升溫，MA靶點嶄露頭角可以看到在國外，C9的CR-T產(chǎn)品開始有了一些競爭，MRIH和ECRTA作為第一和第二款全球上市的CAR-T藥物，分別實現(xiàn)了2021年5.87億美元和6.95億美元的營收，增長率達到了23.8%和23.6，實現(xiàn)了較為穩(wěn)定的增長。Tartus和rani在2021年銷售額分別為1.76億美元和0.7億美元，表現(xiàn)溫和。國內首款和第二款的產(chǎn)品也都是C19靶點。相比之下，CMA的C-T產(chǎn)品市場競爭會好一些。MS公司的ema在去年3月上市的情況下，完成了2021年1.64億美元的銷售額。圖表：目前上市的-T藥物信息及銷售情況商品名靶點所屬公司首次獲批時間適應癥1年銷售額AVYKTIBA傳奇生物22.2多發(fā)性骨髓瘤暫無ABEABAelgne22.3多發(fā)性骨髓瘤164億美元BEYAZI19Juoteraetics22.2B細胞淋巴瘤087億美元TEATS19KitePaa22.7B細胞淋巴瘤176億美元YESATA19KitePaa21.0B細胞淋巴瘤695億美元KYIAH19ovatis21.8B細胞淋巴瘤587億美元倍諾達藥明巨諾22.9B細胞淋巴瘤0萬元奕凱達19復星凱特22.6B細胞淋巴瘤暫無資料來：各司221年年，圖表1：KMRIAH和YSCARTA逐年銷售額資料來：oa、Gad公司報，國內“雙軌制”監(jiān)管R-，法規(guī)逐步完善，0多家企業(yè)參與競爭由于活細胞療法的獨特性，我國對CR-T細胞療法的政策進行了多次修訂。自2009年起，經(jīng)衛(wèi)生許可，所有自體細胞療法包括CA-T被允許在部分醫(yī)院開展，也意味著CA-T療法在那時起是作為一種醫(yī)療技術進行監(jiān)。不過那個時候沒有一家醫(yī)院得到過衛(wèi)生部的正式認。在2015衛(wèi)生禁止了細胞療法的臨床應用，只允許細胞療法以臨床研究的形式開展，且必須向藥監(jiān)局提交IND請才能開展項目。2017年12月的時候，藥監(jiān)局接受了首個來自傳奇生物的C-TIND申請。2021年2藥監(jiān)局明確CR-T療法為一種免疫細胞治療類目對于CR-T細胞治療的技術大類體細胞治療，我國采用“雙軌制”監(jiān)管，分別適用于其技術和產(chǎn)品兩個方面。技術方面：作為醫(yī)療技術的C-T療由衛(wèi)健委監(jiān)目前只限于在醫(yī)療機構進行臨床研產(chǎn)品方藥監(jiān)局監(jiān)管CA-T產(chǎn)品，將其納入藥品上市審批流程。并且我國仍舊在監(jiān)管方面進行著探索，相關政策依舊以“征求意見稿”、“試行”等形式發(fā)布，處于一個逐步走向全面和完善的過程中。截止2022年5月，國內已有20多家企業(yè)參與到CR-T產(chǎn)品的競爭中來，其中大部分是針對9靶點的。圖表1：國內進入臨床階段的-T產(chǎn)品成分詞企業(yè)名稱當前進度進展時間靶點Tisaeleclecel諾華制藥I期臨床-151919靶向ART恒潤達生恒潤達生生物I期臨床-1919T02科濟藥業(yè)I期臨床-1319I19先聲藥業(yè)I期臨床-3019T19合源生物I期臨床-1419T10馴鹿醫(yī)療I期臨床-151,2207GI期臨床-0519pA-精準生物I期臨床-2619B19銀河生物I期臨床-1419BZ09上海細胞治療I期臨床-231919靶向ART華道生物華道生物I期臨床-02196沉默的19靶向AT優(yōu)卡迪優(yōu)卡迪生物I期臨床-0919AT-永泰生物永泰瑞科生物I期臨床-311909F亙喜生物I期臨床-15191/22靶向AT恒潤達生恒潤達生生物I期臨床-211,22IT1斯丹賽生物批準臨床-2219PA019博生吉安科批準臨床-0619Snl_B9森朗生物批準臨床-191905吉倍生物批準臨床-0219Bexucatgeeauolecel復星凱特批準臨床-0119TA01北恒生物批準臨床-171,22西達基奧侖賽傳奇生物I期臨床-13BAT03科濟藥業(yè)I期臨床-06BA伊基侖賽信達生物I期臨床-14BABA靶向AT恒潤達生恒潤達生生物I期臨床-13BAP01普瑞金生物I期臨床-24BA4精準生物I期臨床-29BA,C70JWA19藥明巨諾批準臨床-26BAA08西比曼生物批準臨床-13BAT01科濟藥業(yè)I期臨床-09LN1.2T01科濟藥業(yè)I期臨床-193資料來：nht數(shù)庫，中國非霍奇金淋巴瘤患者年增98萬，CRT仍存在較大增長空間惡性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤以及急慢性白血病。根據(jù)《中國淋巴瘤治療指南(01年版)2020年全球新發(fā)非霍奇金淋巴瘤54.4萬例死亡病例達到6.0萬例中國2020年新發(fā)非霍奇金淋巴瘤9.28萬例，死亡病例達到5.44萬例。大部分非霍奇金淋巴瘤患者采用利單抗等抗體以及化療藥物做治療，但通常會導致耐藥性進而病情惡化，化療也會造成全身毒性。而C-T療法可以較好地解決目前療法中存在的難題。根據(jù)WHO在ACS上發(fā)表的文章，與C9有關的幾大非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B淋瘤（DLBCL濾泡性淋巴（FL套細胞淋巴（MCL等約達到0我國C19C-T療法潛在治療對象為每年3.7萬人左右假設因為價格治療意愿當?shù)蒯t(yī)院護理水平等各個因素最終能達到0能接受CA-T治療，也就是市場空間大概為700人。根據(jù)復星凱特和藥明巨諾銷售看，目前不到百人接受CA-T治療，仍存在較大的市場增長空間。下面以國內上市的兩款CAR-T藥物以及美國上市的國產(chǎn)藥物為例講解CAR-T產(chǎn)品特征以及臨床有效性。復星凱特——阿基侖賽注射液阿基侖賽注射（商品名奕凱達英文商品名rta通用名簡稱-Cel是復星凱特引進美國e公司全球第二個獲批的C-T產(chǎn)品rta，獲授權在中國進行本地化生產(chǎn)，于2021年6月23日首個獲藥監(jiān)局批準上市的靶向C9的產(chǎn)品根據(jù)廣東省藥品交易中心掛網(wǎng)價格為120萬元/支阿基侖賽用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成年患者。阿基侖賽是通過慢病毒載體轉導包含胞外鼠源抗19單抗胞內C3ζ信號結構域及C8共刺激結構域的靶向CD19二代CAR-T細胞產(chǎn)品。圖表1：阿基侖賽結構示意圖資料來：maaw2019年oe教授等人發(fā)表在Lant的文章公布了ZUM-1長期臨床研究的結果在中位隨訪長達27.1個月的時間里101名復發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤患者實現(xiàn)了RR達到83R達到58中位FS達到5.9個月。在中國的橋接試驗中，RR也達到了79.2，顯示出相似的臨床有效性和安全性。圖表1：ZUMA-1臨床研究結果資料來：heanetonogy，在上市近5年后，2022年4月1日，F(xiàn)DA批準了srta用于一線化免法難線免疫療法后12個月內復發(fā)的大B細胞淋巴瘤成年患者。在FDA報告中顯示，此次批準基于的ZUM-7研究是一項大型隨機、全球多中心的III期研究，共有359個患者納入分析，在F、、OS及FS等指標上，單詞注射的C-T藥物顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的標準療法（tanardofCare）。自此，臨床優(yōu)先級提高到一類推薦，可以算得上是CA-T療法發(fā)展過程中的一次里程碑。圖表1：ZUMA-7試驗結果展示資料來moau，藥明巨諾——瑞基奧侖賽注射液瑞基奧侖賽注射液（商品名倍諾達，通用名簡稱rma-l，研發(fā)代號CR029）是上海藥明巨諾生物科技有限公司在美國no公司rai（tgnemrul，研發(fā)代號JCAR17）工藝平臺基礎上自主研發(fā)的一款靶向CD19的自體C-T治療產(chǎn)品，于2021年9月3日獲國家藥監(jiān)局批準上市，根據(jù)廣東省藥品交易中心，掛網(wǎng)價格為129萬元/支。瑞基奧侖賽由自體C+ndCD8+T細胞組成，慢病毒載體轉導CR包含鼠源抗CD19單抗C3ζ信號結構域及4-1BB共刺激結構域的靶向C9二代C-T細胞產(chǎn)品。圖表1：瑞基奧侖賽結構示意圖資料來：edgpoao，瑞基奧侖賽注射液用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治大B細胞淋巴瘤的成年患者。根據(jù)藥明巨諾2021年年度報告在接近4個月的時間里開具54張?zhí)幏酵瓿闪?0位患者的回輸，產(chǎn)生3080萬元的收益毛利達到905萬元毛利率為2.4如果考慮到其他研發(fā)銷售和管理等費用，整體的收益并不高。藥明巨諾在2021年年報中稱2022年下半年毛利率將開始持續(xù)上升。瑞基奧侖賽注射液上市基于RINCE研究，有59例復發(fā)難治B細胞淋巴瘤患者參與研究。在17.9個月的中位隨訪時間中，中位無進展生存期（F）達到7.0個月，最佳客觀緩解率為7.6，最佳完全緩解率為1.7，12個月總生存率()為6.8。圖表1：RLIANCE研究結果資料來：Bd，傳奇生物——西達基奧侖賽西達基奧侖賽，英文商品名CRYTI，通用名簡稱Cita-l，研發(fā)代號JN-4528。2022年2月8日獲得FDA批準上市5月26日獲得歐盟批準上市西達基奧侖賽是全球范圍內繼bma后第二款上市的靶向BCMA的CA-T藥物用于復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤也是首款在美國上市的國產(chǎn)CA-T藥物。西達基奧侖賽由慢病毒載體轉導，CR包含兩種來源的單域抗體（bs）、胞內C3ζ信號結構域及4-1B共刺激結構域，屬于二代CR-T細胞產(chǎn)品。圖表1：CRYKTI結構示意圖資料來：nfew，圖表1：西達基奧侖賽注冊里程碑資料來：enboeh官，目前西達基奧侖賽的定價在46.50萬美元略高于ema的41.95萬美元從臨床試驗結果來看確實有支撐其更高定價的底氣2021年12月強生與傳奇生物在AH更新了Ib/II期臨床研究CARTITU-1的數(shù)據(jù)，在中位隨訪18個月過程中，97名受試者整體R達到97.9，其中80.4的患者實現(xiàn)了完全緩R（注222年2月28日FDA更新的sCR數(shù)據(jù)為78.418個月FS和OS分別為66.0%和80.9。中位CRS發(fā)生時間是7天，大部分程度較輕。圖表1：CRTITU-1研究的R數(shù)據(jù)資料來：S，雖然這兩款CMA的C-T產(chǎn)品沒有做過頭對頭對照試驗，但是根據(jù)兩者在FDA上市監(jiān)管書里所展示的RCR等有效性數(shù)據(jù)來看CARVTI的優(yōu)勢明顯而且ema的mFS是8.8個月CRYTI目前的mFS和mOS至今未達到，預計會均超過20個月。圖表2：CRYKTIFDA上市監(jiān)管書有效性數(shù)據(jù)資料來：D，圖表2：AbcmaFDA上市監(jiān)管書有效性數(shù)據(jù)資料來：D，根據(jù)CARVTI上市監(jiān)管書多發(fā)性骨髓瘤是美國第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤占所有癌癥的8%和所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的7。美國監(jiān)測、流行病學和最終結果(ER)登記處的數(shù)據(jù)估計，美國每年約有2,270例新病例和13,000例死亡。它占美國所有與癌癥相關的死亡人數(shù)的2大部分患者接受標準類別的聯(lián)合治療后最終會復發(fā)而且有部分患者無反應C38單抗蛋白酶體抑制劑和免疫調節(jié)劑等作用有限，最終進展成難治性疾病。根據(jù)達雷妥尤單抗在單藥治療難治性復發(fā)骨髓瘤的試驗中，R為29.2，僅2.8患者實現(xiàn)R。CA-T藥物相比之下顯示出更優(yōu)的臨床效果，預測在多發(fā)性骨髓瘤的市場將進一步提升，用