溶出度在藥品評價(jià)中作用探討

··新藥申報(bào)與審評技術(shù)溶出度在藥品評價(jià)中的作用探討 (1國家食品藥品監(jiān)督管理藥品審評中心100038;2制藥技術(shù)［］本文通過對3個(gè)仿制藥在研發(fā)中與原研藥溶出曲線對比及體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果的分析，闡述溶出度若要作為評價(jià)口服固體制劑的重要指標(biāo)選擇合適的測定方法非常關(guān)鍵。溶出度方法可分為無區(qū)分力有區(qū)分力及有體內(nèi)預(yù)測力的溶出方法(即臨床相關(guān)的溶出方法)。只有經(jīng)藥代數(shù)據(jù)證明具有體內(nèi)預(yù)測能力的溶出度測定方法才能用體外溶出曲線對比研究結(jié)果來預(yù)測仿制藥與原研藥在體內(nèi)是否等效或變更前后的產(chǎn)品是否等效。而有區(qū)分力的溶出度方法一般僅用于監(jiān)測同一企業(yè)的產(chǎn)品在日常生產(chǎn)中是否會(huì)在原輔材料質(zhì)量與制劑生產(chǎn)工藝等方面發(fā)生不可預(yù)測的變化如果用于比較不同企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量則應(yīng)慎重。［［［］溶出度;有區(qū)分力的溶出方法;有體內(nèi)預(yù)測力的溶出方法;仿制藥;口服固體制劑號］ 文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ 文章］1003－3734(2015)14－1584－［［］Discussiononimportanceofdissolutiontestmethodindrug(1CenterforDrugEaluationCFDABijing100038China;2ShanghaiAnbisonab．o．．，Shanghai200233China) ］Viacomparisonofdissolutionprofilesofthreeoralsoliddosage(OSD)genericproductswiththoseoftheoriginitor'sbrandproductsaswellasysisoftheresultsofpilotbioequivalencestudiesitisillustra-tedthatdeveloproductspecificdissolutiontestmethodisacriticalapproachforevaluationofOSDdrugprod-usThedissolutiontestmethods，ingeneral，canbeclassifiedintothreecaegoresienon-discriminatingdis-solutiontestmethods，discriminatingdissolutiontestmethodsandpredictivedissolutiontestmethods(clinicalrele-vantdissolutiontestmethods)．Onlypredictivedissolutiontestmethods，whichareprovenbyPK(BE)studiesinhuman，canbeusedtopredictclinicalperformancecniecyDiscriminatingdissolutiontestmethodshavethea-bilitytodifferentiatedrugproductsmanufacturedunderdifferentconditionswhentherearechangesofanyrawmate-rialsorprocessaabeItisalsonotedthatitishighlylikelythat，productsdisplayingdifferentdissolutionper-formancebysamedissolutiontestmethods，whicharemanufacturedbydifferentformulations/manufacturers，mayhaveequivalentclinicalerae． ］dissolution;discriminatingdissolutiontestmethod;predictivedissolutiontestmethod;gene-ricdrug;oralsoliddosage［作者簡介］男藥師主要從事化學(xué)藥品資料的技術(shù)審評與管理工作。:(010)68585566576，Email:huangxl@dogcn。［通訊作者］男工程師主要從事化學(xué)藥品的研發(fā)生產(chǎn)和質(zhì)量管理。:(021)54973497， ，:ifng．lei@anbioncom。

溶出度是指在規(guī)定的條件下藥物活性成分(即原料藥)從片劑膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速率與程度它作為口服固體制劑質(zhì)量評價(jià)的一個(gè)重要指標(biāo)已越來越多地應(yīng)用于藥品的研發(fā)生產(chǎn)控制與上市產(chǎn)品等方面。但是隨著溶出度應(yīng)用范圍的日益廣闊如何恰如其分地在藥品研發(fā)與中使用這一質(zhì)量指標(biāo)值得業(yè)界同仁們不斷口服固體制劑在體內(nèi)發(fā)揮治療作用是由于制劑經(jīng)口服進(jìn)入后其中的活性成分通過胃腸道吸收進(jìn)入血液血液中的藥物再分布到體內(nèi)的靶或組織通過一系列生理生化反應(yīng)而起到治療疾病的作用。這就要求含有活性成分的固體制劑在胃腸道內(nèi)不僅要崩解還要具有合適的溶出速率和程度并在胃腸道內(nèi)具有合適的穩(wěn)定性保證不降解或少降解;此外還要具有合適的通透能力使活性成分能較好地穿過胃腸道壁被毛細(xì)血管吸收入血。而溶出度之所以用于口服固體制劑的質(zhì)量評價(jià)，主要是基于以下假設(shè):①口服固體制劑在體外溶出的速率與程度能真實(shí)反映在體內(nèi)活性成分從該制劑溶出的速率與程度。②活性成分在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性及活性成分的通透性等不是藥物吸收的制約因素。

因此溶出度測定的結(jié)果是否能真正反映固體口服制劑在體內(nèi)的溶出與吸收行為即體外測定的溶出度結(jié)果是否與體內(nèi)的血藥濃度有關(guān)聯(lián)性就成為溶出度指標(biāo)能否反映其臨床療效的關(guān)鍵。本文嘗試通過幾個(gè)仿制口服固體制劑研發(fā)中的具體案例來深入探討溶出度在藥品評價(jià)中的意義。案例某仿制速釋片劑其原料藥滲透性好但在pH1～75水溶液中溶解度很低且隨pH較大變化屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中的第II類。采用藥典(USP)上收載的同品種溶出測定方法［槳50r·min－1溶出介質(zhì)為水05%十二烷基硫酸鈉SLS溶液分別900mL4種不pH介質(zhì)中比較了仿制片劑與原研片劑的溶出曲線結(jié)果見表1。1可見仿制品與原研品在4種不同pH表 4種不同pH介質(zhì)中仿制片劑與原研片劑的溶出曲線比 時(shí)間/溶出介 類 5pH12鹽酸溶液+05% 原研5754仿制1621pH68磷酸鹽緩沖液+05% 原研7027仿制8647pH45醋酸鹽緩沖液+05% 原研2911仿制883605%SLS水溶 原研8889仿制1299為該仿制片劑是否能真正達(dá)到與原研片劑的療效一致進(jìn)行了生物等效性(BE)預(yù)試驗(yàn)(空腹10例受試者結(jié)果表明:在體內(nèi)仿制藥的最高血藥濃度(Cmax)和藥時(shí)曲線下面積(AUC)的均值都明顯低于原研藥兩者生物不等效。具體數(shù)據(jù)見表2。表 仿制片藥動(dòng)學(xué)參仿制藥原研藥(%)仿制藥原研藥(90%288～8549～7上述體內(nèi)BE預(yù)試驗(yàn)和體外溶出試驗(yàn)結(jié)果表

明:雖然采用了USP上收載的溶出測定方法且仿制品在4種不同pH值介質(zhì)中的溶出行為均與原研藥高度一致但BE預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果證明兩者生物不等效。即仿制片劑與原研藥的4條體外溶出曲線比較的結(jié)果并不能真實(shí)反映兩者在體內(nèi)的行為該溶出度測定方法的結(jié)果不具有體內(nèi)預(yù)測能力。分析其原因可能有以下幾方面:①溶出度測定方法的合理性:該原料藥難溶于pH1～7．5的水溶液因此藥典收載的溶出度方法中加入了過量的SLS(0.5%)作為助溶劑而胃腸道中液體介質(zhì)與溶出度介質(zhì)存在很大的不同致使在該體外溶出條件下并不能真實(shí)反映原料藥從片劑中溶出的實(shí)際情況從而未能通過體外的溶出度對比研究及時(shí)發(fā)現(xiàn)仿制片劑在體內(nèi)的溶出較原研藥差的問題②仿制產(chǎn)品處方工藝的合理性:該仿制片劑使用的原料藥的粒徑較粗(D90約為50～70μm而對于難溶性的原料藥其粒徑大小會(huì)影響溶解速率，是關(guān)鍵的物料屬性須通過研究選取合適的粒徑，并加以控制。為此本研究在后續(xù)研究中一方面將溶出介質(zhì)中助溶劑SLS的濃度由原來的05%降低到01%，另一方面也減小了原料藥的粒徑(D90

10μm)。對采用2種不同粒徑的原料藥制成的片劑同時(shí)與原研藥在2種含有不同濃度助溶劑的介質(zhì)中比較了溶出曲線結(jié)果表明當(dāng)采用較低SLS的水溶液作為溶出曲線比較的介質(zhì)時(shí)原有的用較粗粒徑原料藥制成的片劑的溶出曲線與原研藥存在明顯的差異而原料藥粒徑減小后制得的新的仿制品與原研藥的溶出曲線是一致的。見圖1(批號:11032201為采用粗粒徑原料藥制成的仿制片劑)。圖 藥分別在空腹與進(jìn)食條件下的E2。

圖 為進(jìn)一步新的溶出度方法是否確實(shí)能預(yù)測用已在批準(zhǔn)上市的2個(gè)同品種的仿制藥A及仿

制藥同時(shí)與原研藥及仿制品(采用細(xì)粒徑原料藥制成的仿制片劑批號:11032302)進(jìn)行了溶出曲線的對比3種溶出介質(zhì)下的溶出曲線對比結(jié)果如圖3所示。圖 3種溶出介質(zhì)下的溶出曲線對圖3表明3個(gè)已通過體內(nèi)試驗(yàn)證明與原研藥生物等效的仿制片劑在采用體外溶出度方法比較它們與原研藥的溶出曲線時(shí)在3種不同pH介質(zhì)中的溶出度也不完全相同。提示新開發(fā)的有區(qū)分力的溶出度測定方法所得的溶出曲線對比研究結(jié)果仍不。該案例表明就本品而言，USP收載的溶出度方法對片劑中原料藥粒徑的變化無區(qū)分力;同時(shí)由于仿制品與原研藥在4種不同pH值介質(zhì)的溶出曲線均一致但生物等效性試驗(yàn)結(jié)果顯示兩者仍不等效證明該溶出度方法也不能用于預(yù)測制劑在體降低溶出介質(zhì)中助溶劑濃度后新的溶出度方法變得更有區(qū)分力能夠區(qū)分不同粒徑原料藥所制得的片劑的溶出度差異。但3個(gè)已經(jīng)證明生物等效的藥品在這一有區(qū)分力的溶出度方法下其溶出行為仍不盡相同。即溶出度結(jié)果不同但體內(nèi)生物等

案例某仿制的SIA放大后()質(zhì)量、含度雜劑合準(zhǔn)和P1pH下的溶出度與原研藥也幾乎一致在3和6個(gè)月加速符量要但次EA的Cax僅為原研藥的表明采用溶出度方法1ApH介質(zhì)中的溶出曲線均一致也不能。分析BEA是原研藥的一半(最初是考慮降低藥品的生產(chǎn)成本，然對BE有很大影響從而導(dǎo)致兩者生物不等效。為開發(fā)出有區(qū)別力的溶出度方法以檢測出仿制品A與原研藥的溶出度差異研發(fā)重新開發(fā)溶出度方法建立了溶出度方法2。采用該溶出度方法發(fā)現(xiàn)仿制品A的溶出比原研藥低許多(約70%這與第一次預(yù)BE結(jié)果有一定關(guān)聯(lián)性即仿制品A的溶出度和Cmax都較原研藥低。調(diào)整處方后得到仿制品B此次其片重大小形狀均與原研藥相同采用改善后的溶出方法2比較仿制品B與原研藥的溶出曲線兩者的溶出完全一致。對調(diào)整處方后得到的仿制品B進(jìn)行了第2次的BE預(yù)試驗(yàn)結(jié)果表明仿制品B的Cmax較第1次更接近原研藥約為原研藥的70但仍偏低仍與上述結(jié)果表明完善后獲得的溶出度方法2是有區(qū)別力的溶出度方法能區(qū)分出仿制品A與原研藥在體外溶出的差別。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)即使采用該溶出度方法證明仿制品B在體外的溶出曲線與原研藥一致并不能保證其在體內(nèi)與原研藥生物等效。說明改善后的有區(qū)分力的溶出度方法2仍與BE無關(guān)聯(lián)即溶出度方法1和2都不是所謂有體內(nèi)預(yù)測性的溶出度方法。案例屬于BCSI類化合物。原研藥是采用膜控方式的緩釋片1d僅需給藥1次。仿制時(shí)經(jīng)過研發(fā)制得了批號為12060501-2的仿制品。分別在0.1mmol·L－1鹽酸溶液pH45緩沖液和pH68緩沖液中與原研藥比較了溶出曲線結(jié)果除在pH45緩沖液中的溶出曲線不一致外其他2種介質(zhì)中的溶出曲線均一致見圖4。而該仿制品在空腹?fàn)顟B(tài)下第1次BE預(yù)試驗(yàn)結(jié)果表明兩者是生物不等效的，Cmax基本居中但AUC偏低。見表3。圖 pH45表 空腹?fàn)顟B(tài)下第1次BE預(yù)試 藥動(dòng)學(xué)參 90% 4

圖 原研藥與新仿制品(批號:12083001-3對新仿制品(批號:12083001-2)在空腹?fàn)顟B(tài)下與原研藥進(jìn)行了第2BE預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示CmaxAUC的均值居中兩者應(yīng)該是生物等效的(隨后進(jìn)(290～0

行的36例正式BE試驗(yàn)結(jié)果顯示空腹和進(jìn)食均生AUC0～ 4 物等效)。具體數(shù)據(jù)如表4所示(781～2AUC0～ 5 表 新仿制品(批號:12083001-2)空腹?fàn)?(762～4 第2次BE預(yù)試 藥動(dòng)學(xué)參 90%根據(jù)上述體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果對原有處方進(jìn)行了調(diào)整得到新的仿制品(批號:12083001-2將該仿制品與原研藥及已經(jīng)在上市的仿制藥A一起比較了3種介質(zhì)中的溶出曲線結(jié)果見圖5。

7(435～6AUC0～ 3(479～2AUC0～ 3(473～3上述試驗(yàn)結(jié)果表明第1次仿制品在pH12和pH68的溶出與原研藥基本相同在pH45下完全不同，BE試驗(yàn)結(jié)果證明兩者生物不等效。第2次仿制品在3種介質(zhì)中所測得的溶出曲線比較結(jié)果基本不變即在pH12和pH68的溶出與原研藥基本相同在pH45下仍完全不同。即處方修改前后所得的溶出曲線比較結(jié)果基本不變但體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果卻表明處方修改后的仿制品原研藥是BE等效的。第2次和第1次仿制品的處方不同主要是緩釋層中致孔劑的用量不同上述處方上的差異并沒有完全反映在溶出度上但體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)卻能較好地反映出2個(gè)處方仿制藥的體內(nèi)由此可見本案例中所采用的溶出度測定方法既不具有區(qū)分力采用該方法所得的體外溶出曲線對比研究的結(jié)果也不能預(yù)測體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的結(jié)果。通過以上3個(gè)案例可以將溶出度方法分為3個(gè)不同的層次:無區(qū)分力的溶出方法有區(qū)分力的溶出方法及有體內(nèi)預(yù)測力的溶出方法。這3個(gè)不同層次的溶出度方法在藥品研發(fā)評價(jià)與中作用與使用范圍是有很大區(qū)別的對于無區(qū)分力的溶出度方法在藥品研發(fā)評價(jià)與中的作用是有限的，一般不宜作為質(zhì)量控制的指標(biāo)。如果是具有合適區(qū)分能力的溶出度方法則可以將其作為一個(gè)重要的質(zhì)量指標(biāo)用于監(jiān)測企業(yè)同一處方工藝的產(chǎn)品在日常生產(chǎn)中是否會(huì)在原輔材料的質(zhì)量與制劑生產(chǎn)工藝等方面發(fā)生不可預(yù)測的變化。但此時(shí)如用該方法來比較不同企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量則應(yīng)慎重因?yàn)椴煌髽I(yè)產(chǎn)品的處方原輔材料的質(zhì)量屬性制劑生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備等都可能不同這些因素都可能會(huì)造成制劑的溶出曲線有差異而由于所用的溶出度方法并無體內(nèi)的預(yù)測力故即使體外溶出曲線有差異，也不一定表明兩者在體內(nèi)的釋放行為上有差異。只有當(dāng)溶出度方法具有體內(nèi)預(yù)測力時(shí)才能將該指標(biāo)用于指導(dǎo)新處方或工藝的研發(fā)或上市后產(chǎn)品的變更等。要獲得具有體內(nèi)預(yù)測力的溶出度方法的一個(gè)必要條件是要通過試驗(yàn)獲得體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)然后再與體外溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析確定兩者有無明確的相關(guān)性在體內(nèi)外相關(guān)性研究方面有大量的文獻(xiàn)可供參考。正是由于獲得有體內(nèi)預(yù)測力的溶出度方法非常費(fèi)時(shí)費(fèi)力有時(shí)也不可能得到這樣的方法例如對于BCS分類II和IV的藥品就很難獲得具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出方

法因此在歐［1］美［2－3］及世界衛(wèi)生組織［4－5］均未將這類原料藥所制成的固體口服制劑列入可采用體外溶出對比研究結(jié)果免除體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的范疇內(nèi)。綜上鑒于溶出度測定方法中溶出介質(zhì)的種類(水不同pH的水溶液;有無助溶劑;助溶劑多和少;有無;的用量)溶出介質(zhì)的用量溶出裝置的類型攪拌的速度和強(qiáng)度等與胃腸道液體的性質(zhì)和量胃腸道的蠕動(dòng)情況等都不盡相同以藥物有效成分在體外溶出行為用于預(yù)測體內(nèi)溶出行為有一定的局限性加之藥物輔料對藥物有效成分在胃腸道的穩(wěn)定性的作用以及藥物輔料對有效成分在胃腸道的通透性的作用不能在體外溶出中反映。因此對大多數(shù)口服固體制劑而言單純用體外溶出的方法預(yù)測其在體內(nèi)是否生物等效是有局限的。開發(fā)有體內(nèi)預(yù)測力的溶出度方法是值得探究的但需要結(jié)合藥物有效成分的物理化學(xué)及生物學(xué)性質(zhì)制劑中有效成分的釋放機(jī)制反復(fù)的生物