缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展課件

缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科周盛年缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展課件缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展課件缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展課件缺血半暗帶

長期以來，缺血半暗帶一直是缺血性卒中急性期治療的重要靶點，應用組織型纖溶酶原激活物迅速恢復灌注和挽救嚴重低灌注腦組織的臨床研究證實了其價值。

但是，由于缺血半暗帶組織狹窄的治療時間窗和對病人嚴格的選擇標準，致使溶栓治療僅適用于少部分卒中患者。故如何早期診斷和挽救缺血半暗帶組織一直是臨床關注的焦點。缺血半暗帶長期以來，缺血半暗帶一直是缺血性卒中急性期治

缺血半暗帶

缺血半暗帶學術關注度

缺血半暗帶學術關注度缺血半暗帶一、缺血半暗帶的定義二、缺血半暗帶的特點三、半暗帶區(qū)線粒體損傷與細胞死亡的可能機制四、如何治療?缺血半暗帶一、缺血半暗帶的定義

一、缺血半暗帶的定義缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展課件一、缺血半暗帶的定義

在腦梗塞這樣的腦動脈閉塞(腦血栓形成或栓塞)的情況下,通常存在側支循環(huán)血流,所以某個動脈的閉塞并不意味著其供血區(qū)的血流完全斷絕。

腦缺血的中心區(qū)固然有嚴重的血流不足和急速進行的腦組織壞死,但周邊部的血流不足相對較輕,可能并未達到不可逆損害的程度。這樣的部位被稱為缺血半暗帶(ischemic

penumbra，IP)

GyanendraKumar,MunishKumarGoyal,PradeepKumarSahota,etal.Penumbra-thebasisofneuroimaginginacutestroketreatment:Current

evidence.2010,288:13-24一、缺血半暗帶的定義在腦梗塞這樣的腦動脈閉塞(腦血栓缺血半暗帶的定義

缺血半暗帶（IP）這一概念最初是于1977年由Astrup等通過動物實驗提出的 其定義為大腦缺血中心區(qū)周圍的低灌注區(qū)，該部分腦組織的電生理活動雖然停止，功能喪失，但膜結構保持完整性。

AstrupJ,SiesjoBK,SymonL.。Thresholdsincerebralischemiatheischemicpenumbra[J].Stroke,1977,12(6):723-725.缺血半暗帶的定義缺血半暗帶（IP）這一概念最初是于19

而后Hossmann等和Hakim分別從代謝角度和臨床干預治療方面將IP定義為缺血而能量代謝仍保存的區(qū)域或“基本上可逆”的缺血組織， 即這部分組織具有雙向改變的可能，即可通過改善腦血流量使IP的功能恢復，也可能由于腦血流量得不到改善而進一步發(fā)展為壞死。1、HossmannKA.Viabilitythresholdsandthepenumbraoffocalischemia[J].AnnNeurol,1994,36(4):553-554.2、HakimAM.Ischemicpenumbra:thetherapeuticwindow[J].Neurology,1998,51(3Suppl3):S44-46.缺血半暗帶的定義而后Hossmann等和Hakim分別從代謝角度缺血半暗帶的定義

在神經(jīng)生理學的描述中，缺血半暗帶被定義為處于電衰竭和泵衰竭灌注時間窗之間的組織。近年來，隨著影像學的發(fā)展，研究者開始趨向于用影像學參數(shù)定義。 在各種血流灌注參數(shù)中，相對腦血流量（rCBF）是最重要的，因為它直接反映腦組織氧和糖的供應量。

RamezR.Moustafa,MSc,MRCP,andJeanClaudeBaron,MD.ImagingthePenumbrainAcuteStroke.CurrentAtherosclerosisReports.2006,8:281-289缺血半暗帶的定義在神經(jīng)生理學的描述中，缺血半暗帶被定缺血半暗帶的定義

已經(jīng)肯定的是影響缺血半暗帶的主要因素是rCBF下降的程度和時間。當rCBF降低到23ml/100g/min以下時，皮層誘發(fā)反應停止，這種狀態(tài)叫做電衰竭，此時腦組織結構是完整的，只是功能受損；

KentaroAkazawa，KeiYamada，ShigenoriMatsushima，etal。IsitpossibletodefinesalvageableischemicpenumbrausingsemiquantitativerCBFlevelsderivedfromMRperfusion-weightedimaging?Neuroradiology，2008，50:939–945缺血半暗帶的定義已經(jīng)肯定的是影響缺血半暗帶的主要因缺血半暗帶的定義 如果rCBF進一步降低，約10~12ml/100g/min時，并持續(xù)這種狀態(tài)一段時間，就會出現(xiàn)膜離子穩(wěn)態(tài)失衡，細胞壞死，腦組織出現(xiàn)不可逆轉的損害，這種狀態(tài)叫做泵衰竭

rCBF介于這兩種狀態(tài)之間的腦組織就叫缺血半暗帶。

KentaroAkazawa，KeiYamada，ShigenoriMatsushima，etal。IsitpossibletodefinesalvageableischemicpenumbrausingsemiquantitativerCBFlevelsderivedfromMRperfusion-weightedimaging?Neuroradiology，2008，50:939–945缺血半暗帶的定義 如果rCBF進一步降低，約10~12ml/

二、缺血半暗帶的特點

二、缺血半暗帶的特點（一）病理生理學特點

通過成像方式將急性缺血性腦卒中的腦組織劃分成4個區(qū)域:(1)未受影響的組織

(2)輕度低灌注的組織,但通常沒有危險(血供減少組織)(3)有風險的組織(缺血半暗帶)

(4)已經(jīng)發(fā)生不可逆損傷的組織(缺血核心)

孫旭紅,李威.急性腦卒中缺血半暗帶及成像.臨床神經(jīng)病學雜志,2008,21(6):469-470二、缺血半暗帶的特點（一）病理生理學特點病理生理學特點

未受影響的腦組織局部CBF為50～60ml/(100g·min),腦灌注壓(CPP)波動在60～130mmHg范圍內(nèi)時,腦血容量(CBV)由血管“自主調(diào)節(jié)”而保持CBF相對穩(wěn)定;當CBF低于上述范圍時,出現(xiàn)“供血減少組織”,可通過“灌注儲備”提高攝氧分數(shù)(OEF)以維持腦的氧代謝率(CMRO2),其細胞功能和形態(tài)均無異常,CBF中度減少,OEF升高,CMRO2正常。此類組織不是急性期治療的目標

孫旭紅,李威.急性腦卒中缺血半暗帶及成像.臨床神經(jīng)病學雜志,2008,21(6):469-470病理生理學特點未受影響的腦組織局部CBF為50～60病理生理學特點

供血減少的組織CBF為18～20ml/(100g·min),是正常值的30%～40%,為缺血半暗帶的域值;當CPP進一步下降,增加的OEF不能再維CMRO2,導致代謝損傷和神經(jīng)元關閉,該處腦細胞CMRO2輕度下降,OEF顯著升高

,即將發(fā)生梗死,但細胞形態(tài)完整,被稱為缺血半暗帶; 當CBF<10～12ml/(100g·min),低于正常值的20%,為梗死的域值。灌注衰竭進一步加重,CMRO2明顯下降,缺血半暗帶區(qū)域進入不可逆的缺血損傷

孫旭紅,李威.急性腦卒中缺血半暗帶及成像.臨床神經(jīng)病學雜志,2008,21(6):469-470病理生理學特點供血減少的組織CBF為18～20m缺血半暗帶的特點（二）生化改變

對于腦血流量減低引起缺血腦區(qū)最敏感的生理改變就是蛋白合成減少，當腦血流量低于0.5-0.6ml/g/min時，蛋白合成就開始減少，腦血流量降至0.35ml/g/min時，蛋白合成就會完全受到抑制，腦血流量進一步降低至0.25-0.35ml/g/min是，則會出現(xiàn)無氧糖酵解，

當降至0.25ml/g/min以下時還會出現(xiàn)嚴重的酸中毒、肌酐和ATP的減少

HossmannKA.Pathophysiologyandtherapyofexperimentalstroke.CellMolNeurobiol,2006,26(7–8):1057–1083.

缺血半暗帶的特點（二）生化改變生化改變

從分子水平還可在缺血半暗帶組織見到一些基因特異性的表達，如，hsp70mRNA選擇性的表達，并在血管閉塞3小時后達到高峰，因此認為這一基因的出現(xiàn)可能稱為鑒別缺血半暗帶的標志。

HossmannKA.Pathophysiologyandtherapyofexperimentalstroke.CellMolNeurobiol,2006,26(7–8):1057–1083.生化改變從分子水平還可在缺血半暗帶組織見到一些基因特缺血半暗帶的特點（三）缺血半暗帶的血流灌注及葡萄糖代謝特點

以往文獻多認為腦缺血時腦血流灌注顯像的特點為灶性或彌散性低灌注或無灌注，腦葡萄糖代謝的特點為缺血局部葡萄糖代謝減低。 對此，何潔等通過腦核素顯像對腦梗塞患者缺血半暗帶進行評價，發(fā)現(xiàn)灌注、葡萄糖代謝在缺血半暗帶的表現(xiàn)不一，

何潔，吉訓明，張人玲等。腦核素顯像對腦梗塞患者缺血半暗帶的評價。醫(yī)學影像學雜志，2009，19（5）：497-500缺血半暗帶的特點（三）缺血半暗帶的血流灌注及葡萄糖代謝特點血流灌注及葡萄糖代謝特點

缺血腦組織的血流灌注可表現(xiàn)為高灌注、正常或接近正常,而腦葡萄糖代謝除可表現(xiàn)為低代謝外,也可表現(xiàn)為高代謝、正常或接近正常。

腦梗塞患者缺血半暗帶的血流灌注和代謝狀態(tài)與病程長短或檢查距發(fā)病時間長短有關。發(fā)病時間短，其缺血腦組織的血流灌注及葡萄糖代謝以減低為主要表現(xiàn);隨發(fā)病時間延長,由于機體自身調(diào)節(jié)能力的不同原缺血腦組織可有不同轉歸,

何潔，吉訓明，張人玲等。腦核素顯像對腦梗塞患者缺血半暗帶的評價。醫(yī)學影像學雜志，2009，19（5）：497-500血流灌注及葡萄糖代謝特點 缺血腦組織的血流灌注可表現(xiàn)為高灌注血流灌注及葡萄糖代謝特點

如缺血程度較輕、缺血處于相對穩(wěn)定狀態(tài)；缺血程度逐漸加重,甚至缺血范圍擴大,由此導致血流灌注和葡萄糖代謝也隨之復雜化,表現(xiàn)為多種組合形式。

研究還根據(jù)DSA檢查結果按照發(fā)病時間統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)梗塞早期多數(shù)患者尚未建立側枝循環(huán)，急性缺血導致血流灌注和葡萄糖代謝一致性減低；隨著缺血時間延長，側枝循環(huán)逐步建立，缺血局部血流灌注發(fā)生改變，致使葡萄糖代謝也發(fā)生相應變化。

何潔，吉訓明，張人玲等。腦核素顯像對腦梗塞患者缺血半暗帶的評價。醫(yī)學影像學雜志，2009，19（5）：497-500血流灌注及葡萄糖代謝特點 如缺血程度較輕、缺血處于相對穩(wěn)定

三、半暗帶區(qū)線粒體損傷與細胞死亡的可能機制

三、缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制1、缺血半暗帶區(qū)的組織本身是低血供的，如果得不到及時的血流灌注，會導致氧和葡萄糖的供應不足，進而引起一系列的代謝變化，

如乳酸生成增多，鈉鈣交換泵受損，谷氨酸過度釋放，大量鈣離子進入細胞內(nèi)等，另外還有線粒體損傷、大量自由基釋放、血-腦屏障破壞和發(fā)生炎癥反應，共同作用造成細胞的進一步損傷、壞死。

PatrickLyden,MD.TheIschemicPenumbraandNeuronalSalvage.CurrentClinicalNeurology,HumanaPress.2007,43-62三、缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制1、缺血半暗帶區(qū)的組織本身缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制2、半暗帶區(qū)組織發(fā)生壞死是一個逐漸演變的過程，而不是所有的細胞一起頃刻間死亡，這一事實表明半暗帶區(qū)細胞的不同質(zhì)性。

在梗死邊緣的細胞（即在梗死中心和半暗帶組織之間的細胞）比距離梗死中心遠的細胞更早的發(fā)生壞死，這對于理解半暗帶區(qū)組織壞死的可能機制至關重要

YaoH,ShuY,WangJ,BrinkmanBC,HaddadGG.Factorsinfluencingcellfateintheinfarctrim.JNeurochem,2007，100,1224–33.缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制2、半暗帶區(qū)組織發(fā)生壞死是一個缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制

缺血半暗帶腦細胞的命運很大程度上依賴于梗死中心的生理和生化改變，這種關系主要表現(xiàn)在至少三方面：

第一、半暗帶細胞直接暴露于不可逆的梗死細胞，受到壞死中心環(huán)境的威脅；

第二、部分缺血半暗帶的細胞與梗死中心的細胞存在緊密的突觸連接和縫隙連接；

第三、缺血半暗帶區(qū)的細胞受到梗死中心的電活動的影響，如擴散性抑制等。

兩者如此緊密的關系決定了梗死中心發(fā)生的改變會對鄰近的半暗帶區(qū)細胞的命運產(chǎn)生巨大的影響缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制缺血半暗帶腦細胞的命運很缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制

由于極度的缺氧和低糖，梗死中心的細胞間液內(nèi)K+和H+大量增加，Na+、Ca2+和Cl-減少。

許多研究已經(jīng)證實試驗條件下刺激缺血梗死中心發(fā)生的生化改變也能造成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞死亡，這些能使半暗帶區(qū)細胞死亡的因素主要有酸中毒、離子轉移和谷氨酸毒性等。

除此以外，線粒體的損傷近年來愈來愈被關注和重視

HangYao.AcuteStrokeTherapy:HighlightingtheIschemicPenumbra.BrainHypoxiaandIschemia.HumanaPress.2009:307-322缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制 由于極度的缺氧和低糖，梗死中線粒體：細胞的“能量加工廠”細胞內(nèi)產(chǎn)生ATP的主要場所細胞80%-90%的ATP由線粒體提供為細胞各種生物活動提供能量，在維持細胞正常生理功能和活性方面發(fā)揮著重要作用線粒體線粒體：細胞的“能量加工廠”細胞內(nèi)產(chǎn)生ATP的主要場所線粒體線粒體的結構線粒體膜間隙:內(nèi)外膜之間的腔隙外膜:孔道蛋白、酶內(nèi)膜:含100種以上的多肽線粒體嵴基質(zhì):內(nèi)含多種酶線粒體DNA基質(zhì)內(nèi)游離核糖體線粒體的結構線粒體膜間隙:內(nèi)外膜之間的腔隙外膜:孔道蛋白、酶細胞內(nèi)的能量轉換葡萄糖O2ATP細胞內(nèi)的能量轉換葡萄糖O2ATP一、糖酵解（細胞質(zhì)）細胞質(zhì)內(nèi)葡萄糖代謝成丙酮酸進入線粒體三羧酸循環(huán)完成有氧代謝葡萄糖細胞質(zhì)丙酮酸乳酸無氧有氧乙酰輔酶A三羧酸循環(huán)一、糖酵解（細胞質(zhì)）細胞質(zhì)內(nèi)葡萄糖代謝成丙酮酸進入線粒體三羧二、三羧酸循環(huán)（線粒體基質(zhì)）三羧酸循環(huán)將兩個碳的乙酰輔酶A分子徹底氧化為CO2和H2O每循環(huán)一次用去1分子乙?；械亩紗挝唬詈笊?分子的CO2、1分子GTP、4分子的NADH和1分子的FADH2。此過程釋放的大部分能量都儲存在輔酶(NADH和FADH2)分子中二、三羧酸循環(huán)（線粒體基質(zhì)）三羧酸循環(huán)將兩個碳的乙酰輔酶A分三、氧化磷酸化（線粒體內(nèi)膜）細胞利用線粒體內(nèi)膜中一系列的電子載體(呼吸鏈)，伴隨著電子逐步傳遞，將NADH或FADH2進行氧化，自由能逐步收集最后用于ATP的合成，將能量儲存在ATP的高能磷酸鍵。線粒體外膜內(nèi)膜膜間隙三、氧化磷酸化（線粒體內(nèi)膜）細胞利用線粒體內(nèi)膜中一系列的電子缺血缺氧對線粒體的影響缺血缺氧對線粒體的影響一、ATP生成減少缺乏ATP合成的前體物質(zhì)由于鈣超載缺血組織內(nèi)鈣離子沉積，影響線粒體內(nèi)生物氧化酶的活性，致使能量生成障礙缺血組織內(nèi)氧自由基生成增多，氧自由基損傷線粒體，加重能量代謝障礙一、ATP生成減少缺乏ATP合成的前體物質(zhì)二、自由基產(chǎn)生增多定義：外層軌道具有一個不配對電子的原子（團）、分子的總稱。由氧誘發(fā)產(chǎn)生的自由基稱為氧自由基。其他自由基有脂質(zhì)自由基(LO·，

LOO·)、NO等。正常：O2+4e→H2O+ATP缺血后ATP產(chǎn)生減少Ca2+進入線粒體細胞色素氧化酶(復合酶Ⅳ)功能失調(diào)病理：O2+e→O·-2

+e→H202+e→OH·+e→H20+O2+e→O·-2線粒體是氧自由基O·-2生成的主要場所之一二、自由基產(chǎn)生增多定義：外層軌道具有一個不配對電子的原子（團自由基對組織細胞的損傷生理情況下，自由基的生成與清除處于動態(tài)平衡如果自由基生成過多或機體抗氧化能力不足，均可造成組織細胞損傷。細胞膜脂質(zhì)雙分子層的不飽和脂肪酸雙鍵結構受自由基攻擊細胞膜上功能蛋白質(zhì)及胞內(nèi)蛋白質(zhì)巰基(-SH)上的氫受自由基攻擊核酸結構中的堿基受自由基作用發(fā)生斷裂、畸變自由基自由基自由基自由基對組織細胞的損傷生理情況下，自由基的生成與清除處于動態(tài)三、線粒體結構破壞自由基引起線粒體膜、蛋白和DNA的損傷最終線粒體發(fā)生腫脹、嵴崩解、外膜破碎、基質(zhì)外溢三、線粒體結構破壞自由基引起線粒體膜、蛋白和DNA的損傷四、啟動細胞凋亡線粒體外膜損傷膜通透性增加線粒體釋放細胞色素CCaspase9激活Caspase3激活細胞凋亡四、啟動細胞凋亡線粒體外膜損傷線粒體釋放Caspase9激腦能量代謝的生理特點體重約占2-3%，耗氧量約占20%，腦內(nèi)能量代謝非常活躍，是機體代謝最旺盛的器官；腦的血液供應也是機體各器官中相對最高的器官，血液供應量占心輸出量的15-20%幾乎全部能量代謝原料都依賴血液供應，因此腦血流的持續(xù)穩(wěn)定，能量代謝原料的連續(xù)供應是保護腦能量代謝正常進行的基本條件ATP是生物體內(nèi)能量的主要形式，也有其他能量形式存在，但在腦組織則主要依賴ATP不僅ATP在腦內(nèi)含量非常低，而且作為能量代謝原料的葡萄糖的儲備也很少，因此一旦腦血流供應不足或中斷，就會影響腦的正常生理活動，導致功能障礙，甚至導致神經(jīng)細胞的損傷和死亡能量代謝旺盛原料的連續(xù)供應供應形式是ATP能量儲備低腦能量代謝的生理特點體重約占2-3%，耗氧量約占20%，腦內(nèi)腦缺血缺氧對能量代謝的影響腦缺血造成能量合成原料（氧、葡萄糖等）不足，必然導致腦能量供應減少，使神經(jīng)功能降低腦缺血再灌注由于氧的恢復供應，由于線粒體內(nèi)生物氧化酶的活性已經(jīng)降低，會產(chǎn)生更多自由基，進一步造成細胞和線粒體自身的損傷腦缺血缺氧對能量代謝的影響腦缺血造成能量合成原料（氧、葡萄糖線粒體產(chǎn)能減少對腦組織各種細胞功能的影響離子通道功能障礙動作電位無法產(chǎn)生神經(jīng)沖動傳導受阻神經(jīng)介質(zhì)合成障礙營養(yǎng)神經(jīng)功能障礙物質(zhì)代謝合成障礙吞噬修復功能障礙線粒體產(chǎn)能減少對腦組織各種細胞功能的影響離子通道功能障礙神經(jīng)腦缺血對線粒體和細胞的損傷BrounsR,etal.Thecomplexityofneurobiologicalprocessesinacuteischemicstroke.ClinNeurolNeurosurg2009;111(6):483-495.Sch?bitzWR,etal.Perspectivesonneuroprotectivestroketherapy.BiochemSocTrans2006;34(Pt6):1271-1276.腦缺血對線粒體和細胞的損傷BrounsR,etal.

四、如何治療？

謝謝！謝謝！缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科周盛年缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展課件缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展課件缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展課件缺血半暗帶

長期以來，缺血半暗帶一直是缺血性卒中急性期治療的重要靶點，應用組織型纖溶酶原激活物迅速恢復灌注和挽救嚴重低灌注腦組織的臨床研究證實了其價值。

但是，由于缺血半暗帶組織狹窄的治療時間窗和對病人嚴格的選擇標準，致使溶栓治療僅適用于少部分卒中患者。故如何早期診斷和挽救缺血半暗帶組織一直是臨床關注的焦點。缺血半暗帶長期以來，缺血半暗帶一直是缺血性卒中急性期治

缺血半暗帶

缺血半暗帶學術關注度

缺血半暗帶學術關注度缺血半暗帶一、缺血半暗帶的定義二、缺血半暗帶的特點三、半暗帶區(qū)線粒體損傷與細胞死亡的可能機制四、如何治療?缺血半暗帶一、缺血半暗帶的定義

一、缺血半暗帶的定義缺血半暗帶與線粒體損傷的研究進展課件一、缺血半暗帶的定義

在腦梗塞這樣的腦動脈閉塞(腦血栓形成或栓塞)的情況下,通常存在側支循環(huán)血流,所以某個動脈的閉塞并不意味著其供血區(qū)的血流完全斷絕。

腦缺血的中心區(qū)固然有嚴重的血流不足和急速進行的腦組織壞死,但周邊部的血流不足相對較輕,可能并未達到不可逆損害的程度。這樣的部位被稱為缺血半暗帶(ischemic

penumbra，IP)

GyanendraKumar,MunishKumarGoyal,PradeepKumarSahota,etal.Penumbra-thebasisofneuroimaginginacutestroketreatment:Current

evidence.2010,288:13-24一、缺血半暗帶的定義在腦梗塞這樣的腦動脈閉塞(腦血栓缺血半暗帶的定義

缺血半暗帶（IP）這一概念最初是于1977年由Astrup等通過動物實驗提出的 其定義為大腦缺血中心區(qū)周圍的低灌注區(qū)，該部分腦組織的電生理活動雖然停止，功能喪失，但膜結構保持完整性。

AstrupJ,SiesjoBK,SymonL.。Thresholdsincerebralischemiatheischemicpenumbra[J].Stroke,1977,12(6):723-725.缺血半暗帶的定義缺血半暗帶（IP）這一概念最初是于19

而后Hossmann等和Hakim分別從代謝角度和臨床干預治療方面將IP定義為缺血而能量代謝仍保存的區(qū)域或“基本上可逆”的缺血組織， 即這部分組織具有雙向改變的可能，即可通過改善腦血流量使IP的功能恢復，也可能由于腦血流量得不到改善而進一步發(fā)展為壞死。1、HossmannKA.Viabilitythresholdsandthepenumbraoffocalischemia[J].AnnNeurol,1994,36(4):553-554.2、HakimAM.Ischemicpenumbra:thetherapeuticwindow[J].Neurology,1998,51(3Suppl3):S44-46.缺血半暗帶的定義而后Hossmann等和Hakim分別從代謝角度缺血半暗帶的定義

在神經(jīng)生理學的描述中，缺血半暗帶被定義為處于電衰竭和泵衰竭灌注時間窗之間的組織。近年來，隨著影像學的發(fā)展，研究者開始趨向于用影像學參數(shù)定義。 在各種血流灌注參數(shù)中，相對腦血流量（rCBF）是最重要的，因為它直接反映腦組織氧和糖的供應量。

RamezR.Moustafa,MSc,MRCP,andJeanClaudeBaron,MD.ImagingthePenumbrainAcuteStroke.CurrentAtherosclerosisReports.2006,8:281-289缺血半暗帶的定義在神經(jīng)生理學的描述中，缺血半暗帶被定缺血半暗帶的定義

已經(jīng)肯定的是影響缺血半暗帶的主要因素是rCBF下降的程度和時間。當rCBF降低到23ml/100g/min以下時，皮層誘發(fā)反應停止，這種狀態(tài)叫做電衰竭，此時腦組織結構是完整的，只是功能受損；

KentaroAkazawa，KeiYamada，ShigenoriMatsushima，etal。IsitpossibletodefinesalvageableischemicpenumbrausingsemiquantitativerCBFlevelsderivedfromMRperfusion-weightedimaging?Neuroradiology，2008，50:939–945缺血半暗帶的定義已經(jīng)肯定的是影響缺血半暗帶的主要因缺血半暗帶的定義 如果rCBF進一步降低，約10~12ml/100g/min時，并持續(xù)這種狀態(tài)一段時間，就會出現(xiàn)膜離子穩(wěn)態(tài)失衡，細胞壞死，腦組織出現(xiàn)不可逆轉的損害，這種狀態(tài)叫做泵衰竭

rCBF介于這兩種狀態(tài)之間的腦組織就叫缺血半暗帶。

KentaroAkazawa，KeiYamada，ShigenoriMatsushima，etal。IsitpossibletodefinesalvageableischemicpenumbrausingsemiquantitativerCBFlevelsderivedfromMRperfusion-weightedimaging?Neuroradiology，2008，50:939–945缺血半暗帶的定義 如果rCBF進一步降低，約10~12ml/

二、缺血半暗帶的特點

二、缺血半暗帶的特點（一）病理生理學特點

通過成像方式將急性缺血性腦卒中的腦組織劃分成4個區(qū)域:(1)未受影響的組織

(2)輕度低灌注的組織,但通常沒有危險(血供減少組織)(3)有風險的組織(缺血半暗帶)

(4)已經(jīng)發(fā)生不可逆損傷的組織(缺血核心)

孫旭紅,李威.急性腦卒中缺血半暗帶及成像.臨床神經(jīng)病學雜志,2008,21(6):469-470二、缺血半暗帶的特點（一）病理生理學特點病理生理學特點

未受影響的腦組織局部CBF為50～60ml/(100g·min),腦灌注壓(CPP)波動在60～130mmHg范圍內(nèi)時,腦血容量(CBV)由血管“自主調(diào)節(jié)”而保持CBF相對穩(wěn)定;當CBF低于上述范圍時,出現(xiàn)“供血減少組織”,可通過“灌注儲備”提高攝氧分數(shù)(OEF)以維持腦的氧代謝率(CMRO2),其細胞功能和形態(tài)均無異常,CBF中度減少,OEF升高,CMRO2正常。此類組織不是急性期治療的目標

孫旭紅,李威.急性腦卒中缺血半暗帶及成像.臨床神經(jīng)病學雜志,2008,21(6):469-470病理生理學特點未受影響的腦組織局部CBF為50～60病理生理學特點

供血減少的組織CBF為18～20ml/(100g·min),是正常值的30%～40%,為缺血半暗帶的域值;當CPP進一步下降,增加的OEF不能再維CMRO2,導致代謝損傷和神經(jīng)元關閉,該處腦細胞CMRO2輕度下降,OEF顯著升高

,即將發(fā)生梗死,但細胞形態(tài)完整,被稱為缺血半暗帶; 當CBF<10～12ml/(100g·min),低于正常值的20%,為梗死的域值。灌注衰竭進一步加重,CMRO2明顯下降,缺血半暗帶區(qū)域進入不可逆的缺血損傷

孫旭紅,李威.急性腦卒中缺血半暗帶及成像.臨床神經(jīng)病學雜志,2008,21(6):469-470病理生理學特點供血減少的組織CBF為18～20m缺血半暗帶的特點（二）生化改變

對于腦血流量減低引起缺血腦區(qū)最敏感的生理改變就是蛋白合成減少，當腦血流量低于0.5-0.6ml/g/min時，蛋白合成就開始減少，腦血流量降至0.35ml/g/min時，蛋白合成就會完全受到抑制，腦血流量進一步降低至0.25-0.35ml/g/min是，則會出現(xiàn)無氧糖酵解，

當降至0.25ml/g/min以下時還會出現(xiàn)嚴重的酸中毒、肌酐和ATP的減少

HossmannKA.Pathophysiologyandtherapyofexperimentalstroke.CellMolNeurobiol,2006,26(7–8):1057–1083.

缺血半暗帶的特點（二）生化改變生化改變

從分子水平還可在缺血半暗帶組織見到一些基因特異性的表達，如，hsp70mRNA選擇性的表達，并在血管閉塞3小時后達到高峰，因此認為這一基因的出現(xiàn)可能稱為鑒別缺血半暗帶的標志。

HossmannKA.Pathophysiologyandtherapyofexperimentalstroke.CellMolNeurobiol,2006,26(7–8):1057–1083.生化改變從分子水平還可在缺血半暗帶組織見到一些基因特缺血半暗帶的特點（三）缺血半暗帶的血流灌注及葡萄糖代謝特點

以往文獻多認為腦缺血時腦血流灌注顯像的特點為灶性或彌散性低灌注或無灌注，腦葡萄糖代謝的特點為缺血局部葡萄糖代謝減低。 對此，何潔等通過腦核素顯像對腦梗塞患者缺血半暗帶進行評價，發(fā)現(xiàn)灌注、葡萄糖代謝在缺血半暗帶的表現(xiàn)不一，

何潔，吉訓明，張人玲等。腦核素顯像對腦梗塞患者缺血半暗帶的評價。醫(yī)學影像學雜志，2009，19（5）：497-500缺血半暗帶的特點（三）缺血半暗帶的血流灌注及葡萄糖代謝特點血流灌注及葡萄糖代謝特點

缺血腦組織的血流灌注可表現(xiàn)為高灌注、正常或接近正常,而腦葡萄糖代謝除可表現(xiàn)為低代謝外,也可表現(xiàn)為高代謝、正常或接近正常。

腦梗塞患者缺血半暗帶的血流灌注和代謝狀態(tài)與病程長短或檢查距發(fā)病時間長短有關。發(fā)病時間短，其缺血腦組織的血流灌注及葡萄糖代謝以減低為主要表現(xiàn);隨發(fā)病時間延長,由于機體自身調(diào)節(jié)能力的不同原缺血腦組織可有不同轉歸,

何潔，吉訓明，張人玲等。腦核素顯像對腦梗塞患者缺血半暗帶的評價。醫(yī)學影像學雜志，2009，19（5）：497-500血流灌注及葡萄糖代謝特點 缺血腦組織的血流灌注可表現(xiàn)為高灌注血流灌注及葡萄糖代謝特點

如缺血程度較輕、缺血處于相對穩(wěn)定狀態(tài)；缺血程度逐漸加重,甚至缺血范圍擴大,由此導致血流灌注和葡萄糖代謝也隨之復雜化,表現(xiàn)為多種組合形式。

研究還根據(jù)DSA檢查結果按照發(fā)病時間統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)梗塞早期多數(shù)患者尚未建立側枝循環(huán)，急性缺血導致血流灌注和葡萄糖代謝一致性減低；隨著缺血時間延長，側枝循環(huán)逐步建立，缺血局部血流灌注發(fā)生改變，致使葡萄糖代謝也發(fā)生相應變化。

何潔，吉訓明，張人玲等。腦核素顯像對腦梗塞患者缺血半暗帶的評價。醫(yī)學影像學雜志，2009，19（5）：497-500血流灌注及葡萄糖代謝特點 如缺血程度較輕、缺血處于相對穩(wěn)定

三、半暗帶區(qū)線粒體損傷與細胞死亡的可能機制

三、缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制1、缺血半暗帶區(qū)的組織本身是低血供的，如果得不到及時的血流灌注，會導致氧和葡萄糖的供應不足，進而引起一系列的代謝變化，

如乳酸生成增多，鈉鈣交換泵受損，谷氨酸過度釋放，大量鈣離子進入細胞內(nèi)等，另外還有線粒體損傷、大量自由基釋放、血-腦屏障破壞和發(fā)生炎癥反應，共同作用造成細胞的進一步損傷、壞死。

PatrickLyden,MD.TheIschemicPenumbraandNeuronalSalvage.CurrentClinicalNeurology,HumanaPress.2007,43-62三、缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制1、缺血半暗帶區(qū)的組織本身缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制2、半暗帶區(qū)組織發(fā)生壞死是一個逐漸演變的過程，而不是所有的細胞一起頃刻間死亡，這一事實表明半暗帶區(qū)細胞的不同質(zhì)性。

在梗死邊緣的細胞（即在梗死中心和半暗帶組織之間的細胞）比距離梗死中心遠的細胞更早的發(fā)生壞死，這對于理解半暗帶區(qū)組織壞死的可能機制至關重要

YaoH,ShuY,WangJ,BrinkmanBC,HaddadGG.Factorsinfluencingcellfateintheinfarctrim.JNeurochem,2007，100,1224–33.缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制2、半暗帶區(qū)組織發(fā)生壞死是一個缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制

缺血半暗帶腦細胞的命運很大程度上依賴于梗死中心的生理和生化改變，這種關系主要表現(xiàn)在至少三方面：

第一、半暗帶細胞直接暴露于不可逆的梗死細胞，受到壞死中心環(huán)境的威脅；

第二、部分缺血半暗帶的細胞與梗死中心的細胞存在緊密的突觸連接和縫隙連接；

第三、缺血半暗帶區(qū)的細胞受到梗死中心的電活動的影響，如擴散性抑制等。

兩者如此緊密的關系決定了梗死中心發(fā)生的改變會對鄰近的半暗帶區(qū)細胞的命運產(chǎn)生巨大的影響缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制缺血半暗帶腦細胞的命運很缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制

由于極度的缺氧和低糖，梗死中心的細胞間液內(nèi)K+和H+大量增加，Na+、Ca2+和Cl-減少。

許多研究已經(jīng)證實試驗條件下刺激缺血梗死中心發(fā)生的生化改變也能造成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞死亡，這些能使半暗帶區(qū)細胞死亡的因素主要有酸中毒、離子轉移和谷氨酸毒性等。

除此以外，線粒體的損傷近年來愈來愈被關注和重視

HangYao.AcuteStrokeTherapy:HighlightingtheIschemicPenumbra.BrainHypoxiaandIschemia.HumanaPress.2009:307-322缺血半暗帶區(qū)細胞死亡的可能機制 由于極度的缺氧和低糖，梗死中線粒體：細胞的“能量加工廠”細胞內(nèi)產(chǎn)生ATP的主要場所細胞80%-90%的ATP由線粒體提供為細胞各種生物活動提供能量，在維持細胞正常生理功能和活性方面發(fā)揮著重要作用線粒體線粒體：細胞的“能量加工廠”細胞內(nèi)產(chǎn)生ATP的主要場所線粒體線粒體的結構線粒體膜間隙:內(nèi)外膜之間的腔隙外膜:孔道蛋白、酶內(nèi)膜:含100種以上的多肽線粒體嵴基質(zhì):內(nèi)含多種酶線粒體DNA基質(zhì)內(nèi)游離核糖體線粒體的結構線粒體膜間隙:內(nèi)外膜之間的腔隙外膜:孔道蛋白、酶細胞內(nèi)的能量轉換葡萄糖O2ATP細胞內(nèi)的能量轉換葡萄糖O2ATP一、糖酵解（細胞質(zhì)）細胞質(zhì)內(nèi)葡萄糖代謝成丙酮酸進入線粒體三羧酸循環(huán)完成有氧代謝葡萄糖細胞質(zhì)丙酮酸乳酸無氧有氧乙酰輔酶A三羧酸循環(huán)一、糖酵解（細胞質(zhì)）細胞質(zhì)內(nèi)葡萄糖代謝成丙酮酸進入線粒體三羧二、三羧酸循環(huán)（線粒體基質(zhì)）三羧酸循環(huán)將兩個碳的乙酰輔酶A分子徹底氧化為CO2和H2O每循環(huán)一次用去1分子乙?；械亩紗挝唬詈笊?分子的CO2、1分子GTP、4分子的NADH和1分子的FADH2。此過程釋放的大部分能量都儲存在輔酶(NADH和FADH2)分子中二、三羧酸循環(huán)（線粒體基質(zhì)）三羧酸循環(huán)將兩個碳的乙酰輔酶A分三、氧化磷酸化（線粒體內(nèi)膜）細胞利用線粒體內(nèi)膜中一系列的電子載體(呼吸鏈)，伴隨著電子逐步傳遞，將NADH或FADH2進行氧化，自由能逐步收集最后用于ATP的合成，將能量儲存在A