胰島素依賴性糖尿病課件

糖尿病含義：糖尿病是一組由多種環(huán)境因素和遺傳因素綜合作用而導(dǎo)致的常見的代謝內(nèi)分泌病。血糖濃度主要由胰島素調(diào)節(jié)，胰島素是胰腺B細(xì)胞分泌的一種激素，當(dāng)它分泌過少或是對抗其作用的因素過多時就會導(dǎo)致血糖增多、尿糖陽性等一系列病理變化。進(jìn)而引起脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂性疾病。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇。分型：

胰島素依賴型I型IDDM（Insulin-dependentdiabetesmellitus）胰島素絕對缺乏非胰島素依賴型Ⅱ型NIDDM

（non-Insulin-dependentdiabetesmellitus）胰島素相對缺乏與胰島素抵抗概述糖尿病含義：糖尿病是一組由多種環(huán)境因素和遺傳因素綜合作用而導(dǎo)

糖尿病的類型

1型：胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

2型：非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)胰島B細(xì)胞破壞胰島素絕對缺乏胰島素抵抗：外周組織對胰島素的反應(yīng)降低糖尿病的類型1型：胰島素依賴性糖尿病(insulin

1型糖尿病

IDDM

起病較急，多見于小兒及青少年，血漿胰島素及c肽水平低，服糖刺激后分泌仍呈低平曲線，治療須依賴胰島素，胰島細(xì)胞抗體往往陽性。

Ⅱ型糖尿病

NIDDM

起病較慢，典型者多見于成年人及中老年人，血漿胰島素相對降低，糖刺激后呈延遲釋放，胰島細(xì)胞抗體不增高，胰島素受體往往不敏感。

1型糖尿病IDDM起病較急，多見于小兒不少患者首先表現(xiàn)為并發(fā)癥的癥狀：如患瘡癤癰腫、尿路感染、膽囊炎、結(jié)核病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、動脈硬化、冠心病、腦血管病變、腎臟損害、周圍神經(jīng)病變、酮癥酸中毒、或高滲昏迷等。臨床表現(xiàn)糖尿病是一種綜合征典型癥狀：三多一少多飲、多食、多尿，體重減輕（消瘦）乏力等。不少患者首先表現(xiàn)為并發(fā)癥的癥狀：臨床表現(xiàn)糖尿病是一種綜合征典胰島素葡萄糖利用，肝糖原分解血糖蛋白質(zhì)、脂肪合成滲透性利尿三多一少胰島素葡萄糖利用，肝糖原分解血糖蛋白質(zhì)、脂肪合成滲對心血管系統(tǒng)的影響(一)糖尿病血管病變(二)糖尿病性心臟病(三)糖尿病性肢端壞疽微血管病:糖尿病視網(wǎng)膜病，糖尿病腎病大血管病變:動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病:心肌缺血，心肌梗死心臟自主神經(jīng)病:心動過速心肌病:充血性心力衰竭對心血管系統(tǒng)的影響(一)糖尿病血管病變微血管病:糖尿病視1．有糖尿病癥狀，任何時間血糖＞11.1mmol/L(200mg/d1)，或空腹血糖≥7.8mmol/L(140mg／d1)。

[診斷]2.有糖尿病癥狀而血糖未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，2小時血糖≥11.1mmol/L(200mg/d1)。3．如無糖尿病癥狀，除上述標(biāo)準(zhǔn)外須另加一項標(biāo)準(zhǔn)，即OGTT1小時血糖≥11.1mmol/L（200mg/d1)，或另一次OGTT

2小時血糖≥11.1mmol/L(200mg/d1)，

或另一次空腹血糖≥7.8mxml/L(140mg/dl)。1．有糖尿病癥狀，任何時間血糖＞11.1mmol/L(200預(yù)防與調(diào)護(hù)1．注意衛(wèi)生宜教，使病人了解糖尿病常識。學(xué)會掌握飲食治療的方法。

2．學(xué)會做尿糖測定及使用降糖藥的注意事項，Ⅰ型糖尿病患者尤應(yīng)學(xué)會注射胰島素技術(shù)。

3．生活有規(guī)律，注意個人衛(wèi)生，防止各種感染。

4．堅持體育活動。

5．長期堅持飲食治療。每日總熱量按每千克體重為

25~40千卡熱量計算。碳水化合物約占60％，蛋白質(zhì)占15％，脂肪占25％；多食粗纖維及維生素高的食物。預(yù)防與調(diào)護(hù)1．注意衛(wèi)生宜教，使病人了解糖尿病常識。學(xué)會掌握飲糖尿病治療目標(biāo)：降低血糖，糾正代謝紊亂；保持正常體力，維持正常體重；控制癥狀，預(yù)防、減少并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展，降低死亡率。概述糖尿病治療目標(biāo)：降低血糖，糾正代謝紊亂；概述治療糖尿病的藥物胰島素胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、伏格列糖餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈苯甲酸類衍生物概述治療糖尿病的藥物胰島素概述糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病

普通胰島素替代療法

(豬、牛胰島素注射)

普通胰島素結(jié)構(gòu)改造

(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)

重組DNA技術(shù)

(利用大腸桿菌合成胰島素)

胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能

（異種胰島細(xì)胞、β細(xì)胞系、非胰島細(xì)胞等）概述糖尿病治療方法及展望Ⅰ型糖尿病概述Ⅱ型糖尿病控制飲食

藥物治療

常用藥物種類

磺酰脲類雙胍類

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療概述Ⅱ型糖尿病概述胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為5808Da的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。第一節(jié)胰島素胰島素的結(jié)構(gòu)第一節(jié)胰島素胰島素的來源動物提?。贺i、牛胰島素生物合成人胰島素半合成人胰島素胰島素的來源動物提?。贺i、牛胰島素按藥效時間長短分類(第8版P350)1、短效（正規(guī)胰島素）regularinsulin

靜脈、皮下可用于急救2、中效（低精蛋白鋅胰島素，NPH；珠蛋白鋅胰島素，GZI）3、長效（精蛋白鋅胰島素，PZI）4、單組分胰島素:

(預(yù)混)短效＋中效預(yù)先混合注射按藥效時間長短分類(第8版P350)（1）速效胰島素：如正規(guī)胰島素等；其共同特點(diǎn)是：①溶解度高；②可靜脈注射，適用于重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；③皮下注射起效迅速，作用時間短。（2）中效胰島素（3）長效胰島素：如精蛋白鋅胰島素由超量魚精蛋白鋅吸附短效胰島素形成的緩釋劑，近乎中性，注射后逐漸釋出胰島素，4～6h起效，高峰濃度在4～20h，作用持續(xù)24～36h。但不能靜脈給藥，因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物。（4）單組分胰島素：由結(jié)晶胰島素經(jīng)層析，再經(jīng)離子交換樹脂處理而得，純度大于99%。單組分牛胰島素仍有一定抗原性。用過普通胰島素的病人改用McI后體內(nèi)胰島素抗體可逐漸減少，胰島素的需要量也同時降低。（1）速效胰島素：如正規(guī)胰島素等；其共同特點(diǎn)是：①溶解度高；胰島素依賴性糖尿病課件

口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥

皮下吸收快代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射【體內(nèi)過程】口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥皮下吸收快【體內(nèi)【藥理作用】2.促進(jìn)糖原合成和貯存

（增加去路，減少來源）血糖↓增加去路增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)加速氧化和酵解促進(jìn)糖原合成貯存減少來源抑制糖原分解和異生。

促進(jìn)鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活Na+-k+-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。1.促進(jìn)脂肪合成，分解減少，脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增加，使葡萄糖利用增加，游離脂肪酸（FFA）、酮體生成減少。3.增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和核酸、蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解4.加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少

【藥理作用】2.促進(jìn)糖原合成和貯存（增加去路，減少來胰島素受體（InsR）胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個13kD的α-亞單位兩個90kD的β-亞單位

α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶（TPK）。胰島素受體（InsR）胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物作用機(jī)制假說胰島素誘導(dǎo)第二信使形成胰島素與InsRα-亞單位結(jié)合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶（TPK），導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從胞內(nèi)分布到胞膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)活性，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)作用機(jī)制假說1.IDDM

唯一藥物特別是胰島功能基本喪失的幼年型糖尿病，需終生治療2.NIDDM

飲食、口服降血糖藥未能控制者3.糖尿病急性的嚴(yán)重并發(fā)癥酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷4.糖尿病伴有合并癥

合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)等各型糖尿病5.細(xì)胞內(nèi)缺鉀

胰島素+Glu（葡萄糖）+KCl（GIK）可促進(jìn)K+內(nèi)流，并提供能量?？捎糜诜乐涡墓r的心律失常?！九R床應(yīng)用】胰島素缺乏，糖代謝障礙，脂肪代謝增強(qiáng)，使酮體生成增加，電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重失水，引起循環(huán)障礙，腎衰，出現(xiàn)昏迷。胰島素缺乏，糖代謝障礙，高血糖導(dǎo)致大量排尿，導(dǎo)致血漿高滲而昏迷1.IDDM唯一藥物特別是胰島功能基本喪失的幼年型其它含胰島素的制劑極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的游離脂肪酸(FFA)，防治心率失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰

其它含胰島素的制劑極化液【不良反應(yīng)】

1、低血糖反應(yīng)：血糖<2.77mmol/L致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖(20~40ml)注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷

2、過敏反應(yīng)：①異體蛋白進(jìn)入人體所致②制劑純度低

3、胰島素抵抗

4、局部反應(yīng)：脂肪萎縮發(fā)生：胰島素劑量過大、未按時進(jìn)餐、肝腎功能不全、升血糖反應(yīng)有缺陷者。早期癥狀表現(xiàn)短效制劑——饑餓感、心跳加快、出汗、焦慮、震顫等，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡；

長效胰島素——以頭痛和精神、運(yùn)動障礙為主要表現(xiàn)。預(yù)防及緩解措施：應(yīng)教會病人熟知反應(yīng)癥狀，以便及早發(fā)現(xiàn)和進(jìn)餐，或飲用糖水等。搶救：嚴(yán)重者應(yīng)立即靜脈注射50%葡萄糖。【不良反應(yīng)】1、低血糖反應(yīng)：發(fā)生：胰島素劑量過大、未按時胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresistance,INR)定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡＃渖镄?yīng)明顯降低。(機(jī)體對胰島素敏感性降低稱為胰島素耐受性.)胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresista第二節(jié)口服降血糖藥與胰島素的區(qū)別:①該類藥可口服，使用方便;②作用弱而慢③僅適用于輕、中型糖尿病，不能完全取代胰島素。

口服降血糖藥是2型糖尿病的主要治療手段常用的口服降血糖藥物有：①胰島素增敏劑；②磺酰脲類；③雙胍類；④-葡萄糖苷酶抑制劑；⑤餐時血糖調(diào)節(jié)劑等第二節(jié)口服降血糖藥與胰島素的區(qū)別:①該類藥可口服，使用方一、磺酰脲類

（胰島素分泌促進(jìn)藥）第一代：甲苯磺丁脲

D860

（甲糖寧）、氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）

格列吡嗪格列美脲作用增強(qiáng)十至上百倍第三代：格列齊特（達(dá)美康）兼有改變血小板功能一、磺酰脲類

（胰島素分泌促進(jìn)藥）第一代：甲苯磺丁脲D8【體內(nèi)過程】

口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率很高

t1/2:氯磺丙脲最長（36h），甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出【體內(nèi)過程】口服易吸收【藥理作用及作用機(jī)制】

1、降血糖作用機(jī)制：

刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素（主要作用）降低血清糖原水平增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力特點(diǎn)：

僅對胰島功能尚未完全喪失者有效對正常人和糖尿病患者都有降血糖作用

刺激胰島素釋放：藥物與磺酰脲類受體結(jié)合阻滯ATP敏感的鉀通道阻止鉀外流細(xì)胞膜去極化電壓依賴性鈣通道開放胞外鈣內(nèi)流觸發(fā)胞吐作用胰島素釋放【藥理作用及作用機(jī)制】刺激胰島素釋放：藥物與磺酰脲類受體結(jié)2、對水排泄的影響氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，抗利尿作用3、對凝血功能的影響第三代磺酰脲類（格列齊特）抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力【藥理作用及作用機(jī)制】抗利尿激素2、對水排泄的影響【藥理作用及作用機(jī)制】抗利尿激素【臨床應(yīng)用】

1、糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效的輕、中型患者）對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量

2、

尿崩癥氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌

【臨床應(yīng)用】1、糖尿病【不良反應(yīng)】皮膚過敏胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害

持久性低血糖

不良反應(yīng)以氯磺丙脲多見

【不良反應(yīng)】皮膚過敏不良反應(yīng)以氯磺丙脲多見

二、雙胍類甲福明（二甲雙胍、降糖片）苯乙福明（苯乙雙胍、降糖靈）作用機(jī)制促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖抑制腸道對葡萄糖的吸收抑制胰高血糖素釋放作用特點(diǎn)不影響正常人血糖對胰島功能完全喪失者仍有效常用二、雙胍類甲福明（二甲雙胍、降糖片）

臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，肥胖病人

不良反應(yīng)乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（70年后棄用）目前歐、美等國家已禁用雙胍類藥物。臨床應(yīng)用藥理作用

改善胰島素抵抗、降低高血糖合用藥效果顯著改善脂肪代謝紊亂對Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用改善胰島B細(xì)胞功能

三、胰島素增敏劑

(針對胰島素抵抗，提高機(jī)體對胰島素敏感性)藥物噻唑烷酮類化合物（羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮等）藥理作用三、胰島素增敏劑

PPAR-γ激活后可通過以下機(jī)制發(fā)揮降糖作用：①增加骨骼肌胰島素受體數(shù)量，增強(qiáng)胰島素的信號傳遞，促進(jìn)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)；②增加脂肪細(xì)胞數(shù)量，使前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閷σ葝u素敏感的小脂肪細(xì)胞；③抑制脂肪分解，增加脂肪合成，從而降低游離脂肪酸（freefattyacids，F(xiàn)FA）水平，F(xiàn)FA的減少可減輕胰島素抵抗及其對胰島β細(xì)胞毒性作用；④降低與胰島素抵抗有關(guān)的脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)，如TNF-α、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（IL-6），改善胰島素抵抗；⑤增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，增加胰島的面積、密度和胰島中胰島素的含量，減輕β細(xì)胞衰竭。作用機(jī)制競爭性激活過氧化物酶增殖體受體（PPAR-）,調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄PPAR-γ激活后可通過以下機(jī)制發(fā)揮降糖作用：①增加骨骼肌胰臨床應(yīng)用產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病不良反應(yīng)嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀、上呼吸道感染曲格列酮明顯肝毒性臨床應(yīng)用阿卡波糖(acarbose）

（新型口服降糖藥）作用

抑制α-葡萄糖苷酶，降低病人餐后血糖機(jī)制能競爭性的抑制小腸上皮刷狀緣α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為麥芽糖進(jìn)而轉(zhuǎn)化為葡萄糖的速度減慢，減少葡萄糖的吸收，從而降低餐后血糖。應(yīng)用其它藥不理想的輕癥患者，單獨(dú)應(yīng)用或與其他降糖藥合用，降低餐后血糖及糖化血紅蛋白（HbA1C）不良反應(yīng)胃腸道癥狀四、α-葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖(acarbose）（新型口服降糖藥）四、α-葡萄瑞格列奈一種新型促胰島素分泌藥，被稱為“膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑”機(jī)制：非磺酰脲類促胰島素分泌劑，本品與胰島B細(xì)胞膜外依賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，B細(xì)胞去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分泌，其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用較快。應(yīng)用：用于飲食控制及運(yùn)動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性）患者。降低2型糖尿病病人與飲食有關(guān)的血糖濃度。瑞格列奈片可與二甲雙胍合同。與各自單獨(dú)使用相比，二者合用對控制血糖有協(xié)同作用。

瑞格列奈一種新型促胰島素分泌藥，被稱為“膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑”機(jī)一、胰高血糖素樣肽-1激動劑

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑——依克那肽是長效GLP-1受體激動劑。通過長效激動GLP-1受體，在不引起低血糖和體重增加的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病。

其適應(yīng)證：單用二甲雙胍、磺酰脲類制劑或兩種藥物聯(lián)合治療達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的糖尿病患者。第三節(jié)其他新型降血糖一、胰高血糖素樣肽-1激動劑胰高血糖素樣肽-1（2型糖尿病早期起始胰島素治療

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減退是引發(fā)2型糖尿病的兩個重要因素。2型糖尿病早期以胰島素抵抗為主,胰島β細(xì)胞代償性分泌胰島素,使血糖維持在正常范圍。隨病情進(jìn)展,當(dāng)胰島β細(xì)胞不能分泌足夠的胰島素時,便出現(xiàn)高血糖。持續(xù)的高糖毒性可刺激β細(xì)胞持續(xù)分泌胰島素,進(jìn)而致使β細(xì)胞數(shù)量減少,直至功能衰竭。如果此時通過某種治療使β細(xì)胞得到暫時休息,將有可能部分或全部恢復(fù)β細(xì)胞的功能。2型糖尿病早期起始胰島素治療胰島素抵抗和胰島β二、胰淀粉樣多肽類似物醋酸普蘭林肽(pramlintideacetate)

醋酸普蘭林肽是胰淀粉樣多肽的類似物。普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動頻率和波動幅度，改善總體血糖控制。主要用于1型和2型糖尿病患者胰島素治療的輔助治療，但不能替代胰島素。二、胰淀粉樣多肽類似物醋酸普蘭林肽(pramlintide保護(hù)胰島功能的可能機(jī)制

早期使用胰島素治療,可使2型糖尿病患者盡快達(dá)到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢復(fù)早時相胰島素分泌,保護(hù)胰島β細(xì)胞,并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。因此在臨床,胰島素的治療不應(yīng)認(rèn)為是口服藥物治療失敗后的最終手段。保護(hù)胰島功能的可能機(jī)制早期使用胰島素治療,可使大綱要求掌握胰島素的藥理作用和臨床應(yīng)用，熟悉其常用制劑與用法。掌握口服降血糖藥的分類及降血糖的作用機(jī)制、不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用。大綱要求掌握胰島素的藥理作用和臨床應(yīng)用，熟悉其常用制劑與用法糖尿病含義：糖尿病是一組由多種環(huán)境因素和遺傳因素綜合作用而導(dǎo)致的常見的代謝內(nèi)分泌病。血糖濃度主要由胰島素調(diào)節(jié)，胰島素是胰腺B細(xì)胞分泌的一種激素，當(dāng)它分泌過少或是對抗其作用的因素過多時就會導(dǎo)致血糖增多、尿糖陽性等一系列病理變化。進(jìn)而引起脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂性疾病。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇。分型：

胰島素依賴型I型IDDM（Insulin-dependentdiabetesmellitus）胰島素絕對缺乏非胰島素依賴型Ⅱ型NIDDM

（non-Insulin-dependentdiabetesmellitus）胰島素相對缺乏與胰島素抵抗概述糖尿病含義：糖尿病是一組由多種環(huán)境因素和遺傳因素綜合作用而導(dǎo)

糖尿病的類型

1型：胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

2型：非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)胰島B細(xì)胞破壞胰島素絕對缺乏胰島素抵抗：外周組織對胰島素的反應(yīng)降低糖尿病的類型1型：胰島素依賴性糖尿病(insulin

1型糖尿病

IDDM

起病較急，多見于小兒及青少年，血漿胰島素及c肽水平低，服糖刺激后分泌仍呈低平曲線，治療須依賴胰島素，胰島細(xì)胞抗體往往陽性。

Ⅱ型糖尿病

NIDDM

起病較慢，典型者多見于成年人及中老年人，血漿胰島素相對降低，糖刺激后呈延遲釋放，胰島細(xì)胞抗體不增高，胰島素受體往往不敏感。

1型糖尿病IDDM起病較急，多見于小兒不少患者首先表現(xiàn)為并發(fā)癥的癥狀：如患瘡癤癰腫、尿路感染、膽囊炎、結(jié)核病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、動脈硬化、冠心病、腦血管病變、腎臟損害、周圍神經(jīng)病變、酮癥酸中毒、或高滲昏迷等。臨床表現(xiàn)糖尿病是一種綜合征典型癥狀：三多一少多飲、多食、多尿，體重減輕（消瘦）乏力等。不少患者首先表現(xiàn)為并發(fā)癥的癥狀：臨床表現(xiàn)糖尿病是一種綜合征典胰島素葡萄糖利用，肝糖原分解血糖蛋白質(zhì)、脂肪合成滲透性利尿三多一少胰島素葡萄糖利用，肝糖原分解血糖蛋白質(zhì)、脂肪合成滲對心血管系統(tǒng)的影響(一)糖尿病血管病變(二)糖尿病性心臟病(三)糖尿病性肢端壞疽微血管病:糖尿病視網(wǎng)膜病，糖尿病腎病大血管病變:動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病:心肌缺血，心肌梗死心臟自主神經(jīng)病:心動過速心肌病:充血性心力衰竭對心血管系統(tǒng)的影響(一)糖尿病血管病變微血管病:糖尿病視1．有糖尿病癥狀，任何時間血糖＞11.1mmol/L(200mg/d1)，或空腹血糖≥7.8mmol/L(140mg／d1)。

[診斷]2.有糖尿病癥狀而血糖未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，2小時血糖≥11.1mmol/L(200mg/d1)。3．如無糖尿病癥狀，除上述標(biāo)準(zhǔn)外須另加一項標(biāo)準(zhǔn)，即OGTT1小時血糖≥11.1mmol/L（200mg/d1)，或另一次OGTT

2小時血糖≥11.1mmol/L(200mg/d1)，

或另一次空腹血糖≥7.8mxml/L(140mg/dl)。1．有糖尿病癥狀，任何時間血糖＞11.1mmol/L(200預(yù)防與調(diào)護(hù)1．注意衛(wèi)生宜教，使病人了解糖尿病常識。學(xué)會掌握飲食治療的方法。

2．學(xué)會做尿糖測定及使用降糖藥的注意事項，Ⅰ型糖尿病患者尤應(yīng)學(xué)會注射胰島素技術(shù)。

3．生活有規(guī)律，注意個人衛(wèi)生，防止各種感染。

4．堅持體育活動。

5．長期堅持飲食治療。每日總熱量按每千克體重為

25~40千卡熱量計算。碳水化合物約占60％，蛋白質(zhì)占15％，脂肪占25％；多食粗纖維及維生素高的食物。預(yù)防與調(diào)護(hù)1．注意衛(wèi)生宜教，使病人了解糖尿病常識。學(xué)會掌握飲糖尿病治療目標(biāo)：降低血糖，糾正代謝紊亂；保持正常體力，維持正常體重；控制癥狀，預(yù)防、減少并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展，降低死亡率。概述糖尿病治療目標(biāo)：降低血糖，糾正代謝紊亂；概述治療糖尿病的藥物胰島素胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、伏格列糖餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈苯甲酸類衍生物概述治療糖尿病的藥物胰島素概述糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病

普通胰島素替代療法

(豬、牛胰島素注射)

普通胰島素結(jié)構(gòu)改造

(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)

重組DNA技術(shù)

(利用大腸桿菌合成胰島素)

胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能

（異種胰島細(xì)胞、β細(xì)胞系、非胰島細(xì)胞等）概述糖尿病治療方法及展望Ⅰ型糖尿病概述Ⅱ型糖尿病控制飲食

藥物治療

常用藥物種類

磺酰脲類雙胍類

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療概述Ⅱ型糖尿病概述胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為5808Da的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。第一節(jié)胰島素胰島素的結(jié)構(gòu)第一節(jié)胰島素胰島素的來源動物提?。贺i、牛胰島素生物合成人胰島素半合成人胰島素胰島素的來源動物提?。贺i、牛胰島素按藥效時間長短分類(第8版P350)1、短效（正規(guī)胰島素）regularinsulin

靜脈、皮下可用于急救2、中效（低精蛋白鋅胰島素，NPH；珠蛋白鋅胰島素，GZI）3、長效（精蛋白鋅胰島素，PZI）4、單組分胰島素:

(預(yù)混)短效＋中效預(yù)先混合注射按藥效時間長短分類(第8版P350)（1）速效胰島素：如正規(guī)胰島素等；其共同特點(diǎn)是：①溶解度高；②可靜脈注射，適用于重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；③皮下注射起效迅速，作用時間短。（2）中效胰島素（3）長效胰島素：如精蛋白鋅胰島素由超量魚精蛋白鋅吸附短效胰島素形成的緩釋劑，近乎中性，注射后逐漸釋出胰島素，4～6h起效，高峰濃度在4～20h，作用持續(xù)24～36h。但不能靜脈給藥，因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物。（4）單組分胰島素：由結(jié)晶胰島素經(jīng)層析，再經(jīng)離子交換樹脂處理而得，純度大于99%。單組分牛胰島素仍有一定抗原性。用過普通胰島素的病人改用McI后體內(nèi)胰島素抗體可逐漸減少，胰島素的需要量也同時降低。（1）速效胰島素：如正規(guī)胰島素等；其共同特點(diǎn)是：①溶解度高；胰島素依賴性糖尿病課件

口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥

皮下吸收快代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射【體內(nèi)過程】口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥皮下吸收快【體內(nèi)【藥理作用】2.促進(jìn)糖原合成和貯存

（增加去路，減少來源）血糖↓增加去路增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)加速氧化和酵解促進(jìn)糖原合成貯存減少來源抑制糖原分解和異生。

促進(jìn)鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活Na+-k+-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。1.促進(jìn)脂肪合成，分解減少，脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增加，使葡萄糖利用增加，游離脂肪酸（FFA）、酮體生成減少。3.增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和核酸、蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解4.加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少

【藥理作用】2.促進(jìn)糖原合成和貯存（增加去路，減少來胰島素受體（InsR）胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個13kD的α-亞單位兩個90kD的β-亞單位

α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶（TPK）。胰島素受體（InsR）胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物作用機(jī)制假說胰島素誘導(dǎo)第二信使形成胰島素與InsRα-亞單位結(jié)合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶（TPK），導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從胞內(nèi)分布到胞膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)活性，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)作用機(jī)制假說1.IDDM

唯一藥物特別是胰島功能基本喪失的幼年型糖尿病，需終生治療2.NIDDM

飲食、口服降血糖藥未能控制者3.糖尿病急性的嚴(yán)重并發(fā)癥酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷4.糖尿病伴有合并癥

合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)等各型糖尿病5.細(xì)胞內(nèi)缺鉀

胰島素+Glu（葡萄糖）+KCl（GIK）可促進(jìn)K+內(nèi)流，并提供能量。可用于防治心梗時的心律失常?！九R床應(yīng)用】胰島素缺乏，糖代謝障礙，脂肪代謝增強(qiáng)，使酮體生成增加，電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重失水，引起循環(huán)障礙，腎衰，出現(xiàn)昏迷。胰島素缺乏，糖代謝障礙，高血糖導(dǎo)致大量排尿，導(dǎo)致血漿高滲而昏迷1.IDDM唯一藥物特別是胰島功能基本喪失的幼年型其它含胰島素的制劑極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的游離脂肪酸(FFA)，防治心率失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰

其它含胰島素的制劑極化液【不良反應(yīng)】

1、低血糖反應(yīng)：血糖<2.77mmol/L致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖(20~40ml)注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷

2、過敏反應(yīng)：①異體蛋白進(jìn)入人體所致②制劑純度低

3、胰島素抵抗

4、局部反應(yīng)：脂肪萎縮發(fā)生：胰島素劑量過大、未按時進(jìn)餐、肝腎功能不全、升血糖反應(yīng)有缺陷者。早期癥狀表現(xiàn)短效制劑——饑餓感、心跳加快、出汗、焦慮、震顫等，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡；

長效胰島素——以頭痛和精神、運(yùn)動障礙為主要表現(xiàn)。預(yù)防及緩解措施：應(yīng)教會病人熟知反應(yīng)癥狀，以便及早發(fā)現(xiàn)和進(jìn)餐，或飲用糖水等。搶救：嚴(yán)重者應(yīng)立即靜脈注射50%葡萄糖?！静涣挤磻?yīng)】1、低血糖反應(yīng)：發(fā)生：胰島素劑量過大、未按時胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresistance,INR)定義：病人血中胰島素含量正常或高于正常，但其生物效應(yīng)明顯降低。(機(jī)體對胰島素敏感性降低稱為胰島素耐受性.)胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresista第二節(jié)口服降血糖藥與胰島素的區(qū)別:①該類藥可口服，使用方便;②作用弱而慢③僅適用于輕、中型糖尿病，不能完全取代胰島素。

口服降血糖藥是2型糖尿病的主要治療手段常用的口服降血糖藥物有：①胰島素增敏劑；②磺酰脲類；③雙胍類；④-葡萄糖苷酶抑制劑；⑤餐時血糖調(diào)節(jié)劑等第二節(jié)口服降血糖藥與胰島素的區(qū)別:①該類藥可口服，使用方一、磺酰脲類

（胰島素分泌促進(jìn)藥）第一代：甲苯磺丁脲

D860

（甲糖寧）、氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）

格列吡嗪格列美脲作用增強(qiáng)十至上百倍第三代：格列齊特（達(dá)美康）兼有改變血小板功能一、磺酰脲類

（胰島素分泌促進(jìn)藥）第一代：甲苯磺丁脲D8【體內(nèi)過程】

口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率很高

t1/2:氯磺丙脲最長（36h），甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出【體內(nèi)過程】口服易吸收【藥理作用及作用機(jī)制】

1、降血糖作用機(jī)制：

刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素（主要作用）降低血清糖原水平增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力特點(diǎn)：

僅對胰島功能尚未完全喪失者有效對正常人和糖尿病患者都有降血糖作用

刺激胰島素釋放：藥物與磺酰脲類受體結(jié)合阻滯ATP敏感的鉀通道阻止鉀外流細(xì)胞膜去極化電壓依賴性鈣通道開放胞外鈣內(nèi)流觸發(fā)胞吐作用胰島素釋放【藥理作用及作用機(jī)制】刺激胰島素釋放：藥物與磺酰脲類受體結(jié)2、對水排泄的影響氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，抗利尿作用3、對凝血功能的影響第三代磺酰脲類（格列齊特）抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力【藥理作用及作用機(jī)制】抗利尿激素2、對水排泄的影響【藥理作用及作用機(jī)制】抗利尿激素【臨床應(yīng)用】

1、糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病（飲食控制無效的輕、中型患者）對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量

2、

尿崩癥氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌

【臨床應(yīng)用】1、糖尿病【不良反應(yīng)】皮膚過敏胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害

持久性低血糖

不良反應(yīng)以氯磺丙脲多見

【不良反應(yīng)】皮膚過敏不良反應(yīng)以氯磺丙脲多見

二、雙胍類甲福明（二甲雙胍、降糖片）苯乙福明（苯乙雙胍、降糖靈）作用機(jī)制促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖抑制腸道對葡萄糖的吸收抑制胰高血糖素釋放作用特點(diǎn)不影響正常人血糖對胰島功能完全喪失者仍有效常用二、雙胍類甲福明（二甲雙胍、降糖片）

臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，肥胖病人

不良反應(yīng)乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（70年后棄用）目前歐、美等國家已禁用雙胍類藥物。臨床應(yīng)用藥理作用

改善胰島素抵抗、降低高血糖合用藥效果顯著改善脂肪代謝紊亂對Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用改善胰島B細(xì)胞功能

三、胰島素增敏劑

(針對胰島素抵抗，提高機(jī)體對胰島素敏感性)藥物噻唑烷酮類化合物（羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮等）藥理作用三、胰島素增敏劑

PPAR-γ激活后可通過以下機(jī)制發(fā)揮降糖作用：①增加骨骼肌胰島素受體數(shù)量，增強(qiáng)胰島素的信號傳遞，促進(jìn)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)；②增加脂肪細(xì)胞數(shù)量，使前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閷σ葝u素敏感的小脂肪細(xì)胞；③抑制脂肪分解，增加脂肪合成，從而降低游離脂肪酸（freefattyacids，F(xiàn)FA）水平，F(xiàn)FA的減少可減輕胰島素抵抗及其對胰島β細(xì)胞毒性作用；④降低與胰島素抵抗有關(guān)的脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)，如TNF-α、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（IL-