全面干預(yù)動脈粥樣硬化全過程

關(guān)于全面干預(yù)動脈粥樣硬化全過程第一頁，共二十八頁，2022年，8月28日動脈硬化概念

任何原因引起的動脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小。內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下層內(nèi)彈力板內(nèi)膜(止血、血栓形成、血管張力、通透性，動脈粥樣硬化形成部位）中膜（平滑肌構(gòu)成,血管張力）外膜（動脈供血和神經(jīng)分布）上皮細(xì)胞第二頁，共二十八頁，2022年，8月28日病理性動脈硬化

動脈中層鈣化：Monckeberg氏動脈硬化

病理所示在動脈中膜可見紫藍(lán)色的鈣化灶，而管腔沒有受累。X線可以發(fā)現(xiàn)中膜鈣化結(jié)節(jié)，但中膜的病灶并不影響血管腔?？床坏矫黠@臨床表現(xiàn)，臨床意義不大。

小動脈硬化

病理所示中層增厚,血管變硬,管腔狹窄。小動脈彌漫性增生病變，其發(fā)生與高血壓和糖尿病有關(guān)。全身細(xì)小動脈硬化使許多臟器缺血，并發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能損害，其中對心、腎、腦的影響最為顯著。

動脈粥樣硬化：最常見、最重要的一種。主要病理學(xué)標(biāo)志是泡沫細(xì)胞的形成，損傷從內(nèi)膜開始，血管壁中有富含脂質(zhì)的斑塊形成，外觀呈黃色粥樣，可造成血管的狹窄，血管中層和外膜也可受累。第三頁，共二十八頁，2022年，8月28日動脈粥樣硬化引起的全身疾病表現(xiàn)頸動脈粥樣硬化主動脈粥樣硬化內(nèi)臟動脈粥樣硬化腦動脈粥樣硬化冠狀動脈粥樣硬化下肢動脈粥樣硬化急性腦血管病心絞痛心肌梗死缺血性心肌病主動脈瘤血管性癡呆夾層動脈瘤頑固性高血壓腸系膜動脈血栓間歇性跛行壞疽急性腦血管病主要累及大型彈力型動脈（如主動脈）和中型彈力型動脈（冠狀動脈和腦動脈最多）顧東風(fēng),JiangHe,吳錫桂,等.中國成人主要死亡原因及其危險因素.中國慢性病預(yù)防與控制2006;14(3):149-154.第四頁，共二十八頁，2022年，8月28日內(nèi)皮功能受損炎癥反應(yīng)增加平滑肌細(xì)胞增殖和遷移形成纖維帽LDL進入內(nèi)皮下被氧化巨噬細(xì)胞吞噬ox－LDL形成泡沫細(xì)胞

斑塊破裂局部血小板聚集血栓形成動脈粥樣硬化的形成損傷－反應(yīng)學(xué)說認(rèn)為LDL是致動脈粥樣硬化的基本因素內(nèi)皮損傷是關(guān)鍵因素炎癥反應(yīng)貫穿始終第五頁，共二十八頁，2022年，8月28日ox-LDL是泡沫細(xì)胞形成的關(guān)鍵因素

損傷內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)單核細(xì)胞向內(nèi)皮下趨化促進內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生促進血管收縮

促進血小板粘附、血栓形成

中國動脈粥樣硬化網(wǎng)第六頁，共二十八頁，2022年，8月28日HDL－天然的血管“清道夫”第七頁，共二十八頁，2022年，8月28日高密度脂蛋白阻止動脈粥樣硬化的進展促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運抗炎癥抗氧化抗血栓形成促進血管舒張RemaleyAT。AACCDecember2007；33ClinicalLaboratoryNews:HDL-C

流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)血清HDL-C每增加0.4mmol／L，則冠心病危險性降低2%～3%第八頁，共二十八頁，2022年，8月28日內(nèi)皮功能受損炎癥反應(yīng)增加平滑肌細(xì)胞增殖和遷移形成纖維帽LDL進入內(nèi)皮下被氧化巨噬細(xì)胞吞噬ox－LDL形成泡沫細(xì)胞

斑塊破裂局部血小板聚集血栓形成動脈粥樣硬化的形成損傷－反應(yīng)學(xué)說認(rèn)為LDL是致動脈粥樣硬化的基本因素

內(nèi)皮損傷是關(guān)鍵因素炎癥反應(yīng)貫穿始終第九頁，共二十八頁，2022年，8月28日內(nèi)皮損傷是關(guān)鍵因素糖尿病高血脂高血壓吸煙年齡內(nèi)皮功能損傷血管收縮單核細(xì)胞黏附增加炎癥反應(yīng)脂質(zhì)沉積血栓形成第十頁，共二十八頁，2022年，8月28日內(nèi)皮功能受損炎癥反應(yīng)增加平滑肌細(xì)胞增殖和遷移形成纖維帽LDL進入內(nèi)皮下被氧化巨噬細(xì)胞吞噬ox－LDL形成泡沫細(xì)胞

斑塊破裂局部血小板聚集血栓形成動脈粥樣硬化的形成損傷－反應(yīng)學(xué)說認(rèn)為LDL是致動脈粥樣硬化的基本因素

內(nèi)皮損傷是關(guān)鍵因素炎癥反應(yīng)貫穿始終第十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日LDL血管內(nèi)腔單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞粘附分子

(VCAM-1,ICAM-1)炎癥介質(zhì)(CRP,CD40/CD40L,TNF-α,IL-1,IL-6)內(nèi)膜泡沫細(xì)胞炎癥反應(yīng)貫穿始終－

炎癥促進斑塊的形成和進展EndotheliumLDLOx-LDLCD40L=CD40配體；TNF-α=腫瘤壞死因子-alpha;IL=白介素;VCAM=血管細(xì)胞粘附分子;ICAM=細(xì)胞間粘附分子.CockerillGWetal.ArteriosclerThrombVascBiol.1995;15:1987-94;AndrePetal.Circulation.2002;106:896-9;LibbyP.Circulation.2001;104:365-72;LibbyPetal.Circulation.2002;105:1135-43;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-26.第十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日炎癥反應(yīng)貫穿始終－炎癥不但促進了斑塊進展，還促進了斑塊的破裂激活的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞在斑塊破裂部位的炎癥反應(yīng)1995年P(guān)KShah等人提出巨噬細(xì)胞浸潤到斑塊中可能通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）引起斑塊的破裂此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用第十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日平衡調(diào)脂，缺一不可有效減少動脈粥樣硬化及大血管事件ox-LDL↓LDL↓sd-LDL↓HDL第十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日《NATURE》動脈粥樣硬化的可能干預(yù)點：

脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)

Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今為止，干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)是理論上干預(yù)動脈粥樣硬化的兩大治療手段Nature2008;451:904-913第十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日所有他汀均顯示出改變LDL亞組組分的作用作者藥物入組病人臨床特點是否降低sLDL比例Rosenson普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG<350是Otvos普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG<350是Kazama辛伐他汀早期心血管疾病無傳統(tǒng)的危險因素是Moriguchi氟伐他汀冠心病LDL-C>130TG<150和>150是Baldassarre阿托伐他汀高脂血癥，部分冠心病一級或二級預(yù)防是Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.第十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日對于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀顯示出改變LDL亞組分的作用作者藥物入組病人臨床特點是否降低sLDL比例Yoshina氟伐他汀高脂血癥糖尿病是Winkler氟伐他汀2型糖尿病LDL-C>130TG120-600是Freed阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C>100是Wagner阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C>100TG<400是Kazama普伐他汀2型糖尿病IIa,IIb,IV型血脂異常否Geiss辛伐他汀2型糖尿病或雜合子家族性高膽固醇血癥糖尿病病人為混合性血脂異常否Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.第十七頁，共二十八頁，2022年，8月28日

氟伐他汀明顯降低ox-LDLAviramM,etal.JCardiovascPharmacol1998;31:39–45.

氟伐他汀40mg/天治療8周使LDL氧化降低37％（p<0.01）**氟伐他汀2型糖尿病合并終末期腎病但血脂正常1101009080706050036moOx-LDL(U/L)安慰劑IchiharaAetal.NephrolDialTransplant.2002;17:1513-1517.第十八頁，共二十八頁，2022年，8月28日目前常用調(diào)脂藥升高HDL的能力升高HDL-C貝特11-13%煙酸14-35%他汀4-12%數(shù)據(jù)來自相應(yīng)產(chǎn)品的說明書，不作為直接對比的證據(jù)第十九頁，共二十八頁，2022年，8月28日氟伐他汀較辛伐他汀、阿托伐他汀

更明顯升高HDL-C

氟伐他汀80mg(n=48)

辛伐他汀20mg(n=46)

氟伐他汀80mg(n=50)

BevilacquaM,etal.AdvTher2005;22(6):527-542.BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344

阿托伐他汀20mg(n=50)+與辛伐他汀比p<0.01與阿托伐他汀比p<0.01-4-20246810121416VS.阿托伐他汀VS.辛伐他汀較基線變化率%14.3012-2+7.011.3HDL-CApoA-1NS5-3HDL-CApoA-1第二十頁，共二十八頁，2022年，8月28日氟伐他汀抑制急性炎癥反應(yīng)

阻止斑塊的破裂KaeNakamura,etal.Atherosclerosis.articleinpress對照組氟伐他汀組在Apo-E敲除動物模型中，氟伐他汀明顯減少斑塊的破裂(24.0%VS.55.5%,P<0.05)55.5％(10)對照組5.6％(1)1840.0％(10)24.0％(6)25氟伐他汀斑塊未破裂斑塊破裂n且未出血C:對照組，T表示血栓，箭頭表示纖維帽破裂D:氟伐他汀組，L表示管腔55.5％(10)第二十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日抑制炎癥反應(yīng)，改變斑塊組份

KenyaNasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689–96虛擬組織學(xué)超聲hs-CRP的變化(mg/dl)纖維脂肪組織體積變化（mm3)纖維脂肪組織纖維組織壞死核心鈣化成份hs-CRP較基線下降48%，與纖維脂肪組織的變化顯著相關(guān)纖維脂肪體積:80.1mm332.5mm3(p<0.0001)

纖維組織體積:146.5mm3163.3mm3(p<0.0001)纖維脂肪體積較基線下降60%氟伐他汀治療前氟伐他汀治療后第二十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日SCIENCEVOL31124MARCH2006CTTcolabratorsLancet2005;366:1267–78JonathanC.Cohen

etal.NEnglJMed2006;354:1264-72.Science2006LDL-C較基線下降77mg/dl主要心血管事件風(fēng)險下降40%Lancet2005LDL-C較基線下降38mg/dl主要心血管事件風(fēng)險下降88%NEJM20065年15年Lowerriskforcoronaryheartdiseasebecauseoftheirlifelongreductionofplasmalow-densitylipoprotein.第二十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日總體他汀是安全的

他汀嚴(yán)重不良反應(yīng)與大劑量或藥物合用密切相關(guān)單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物治療，很少發(fā)生肌炎，但當(dāng)大劑量使用或與其他藥物合用時，肌炎的發(fā)生率增加多數(shù)他汀類藥物由肝臟細(xì)胞色素P-450進行代謝，因此，同其他與CYP藥物代謝系統(tǒng)有關(guān)的藥物同用時會發(fā)生不利的藥物相互作用中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志2007;35:390-413.第二十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日氟伐他汀獨特的代謝途徑確保極少發(fā)生藥物間相互作用與其他通過CYP3A4代謝的他汀類藥物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀與臨床常用藥物聯(lián)合應(yīng)用時很少發(fā)生藥物間相互作用BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277與CYP4503A4相互作用的常用藥物

心血管藥物(華法令，鈣離子拮抗劑，氯吡格雷，貝特類，地高辛，煙酸)抗菌藥(克拉霉素、紅霉素)免疫抑制劑(環(huán)孢素)辛伐他汀阿托伐他汀來適可不良反應(yīng)藥物積聚氟伐他汀的途徑較危險的途徑CYP4503A4C