第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展優(yōu)質(zhì)課件

第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展1優(yōu)選第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展優(yōu)選第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展2第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展優(yōu)質(zhì)課件3腫瘤的發(fā)生發(fā)展腫瘤的發(fā)生發(fā)展4腫瘤的治療方法手術(shù)放射藥物

–但是很大程度上仍以化學(xué)治療為主抗腫瘤藥的兩大障礙選擇性不強(qiáng),毒性大和耐藥性腫瘤的治療方法手術(shù)5研究抗癌藥物的必要*1-yearsurvivalrateDatafromtheEUROCAREIIstudy80706050403020100Relative5-year

survivalrate(%) Breast Colon Kidney Liver Lung* Ovary Pancreas1978–19801984–19861987–1989研究抗癌藥物的必要*1-yearsurvivalrate6二、抗腫瘤藥物現(xiàn)狀60年來,新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn),且療效確切、不良反應(yīng)少、價格適中?？鼓[瘤藥物占全球藥品市場總銷售額的4.6％,年增速15%以上，2004年，全球抗腫瘤藥品市場規(guī)模已突破238億美元，2010年將突破500億美元。目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷的主要品種除紫杉醇（銷售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術(shù)推動抗腫瘤新藥不斷問世，對原有品種逐步產(chǎn)生替代。二、抗腫瘤藥物現(xiàn)狀60年來,新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn),且療7抗腫瘤藥品市場的巨大潛力全球主要類別藥物銷售情況（2004）排名經(jīng)審計治療類別銷售額(億美元）占全球銷售(%)

年增長率(%)1降血脂藥3025.811.72抗?jié)兯?554.91.43抗腫瘤藥2384.616.94抗抑郁藥2033.91.35抗精神病藥1412.712.16非甾體抗風(fēng)濕劑1312.53.37血管緊張素Ⅱ抑制劑1202.322.18鈣拮抗劑1162.21.69促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)品1142.28.910抗癲癇藥1132.217.7抗腫瘤藥品市場的巨大潛力全球主要類別藥物銷售情況（2004）8微管為管狀結(jié)構(gòu)，由a，b異二聚體首尾相接的12～14條原纖維平行連接而成，普遍存在于細(xì)胞質(zhì)中。作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成?？挂钟羲?033.巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對S期最顯著。第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展烷化劑（alkylatingagents）絲裂霉素（mitomycinC）Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILL-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。rafkinase細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）優(yōu)選第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展4絲裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制劑Forminivirson化學(xué)合成的PTK抑制劑分子靶向藥物的靶標(biāo)和作用環(huán)節(jié)降血脂藥3025.抗腫瘤藥物領(lǐng)域創(chuàng)新的典范——恒瑞醫(yī)藥十幾年抗腫瘤藥研發(fā)和銷售經(jīng)驗(yàn)05年抗腫瘤藥銷售收入超7億元，為國內(nèi)最大抗腫瘤藥廠商，占國內(nèi)抗腫瘤藥市場的20%擁有十幾個主打的抗腫瘤藥品種組成的產(chǎn)品方陣，其中年銷售收入超億元的品種有三個與澳大利亞維奧集團(tuán)合作，正致力于奧沙利鉑的靶向給藥研究，以減少治療中發(fā)生的腎毒性VEGF（新生血管抑制因子，YN968）研究已取得重大突破，對消化道癌的治療效果顯著，國內(nèi)市場容量不低于10億元結(jié)論：獨(dú)具技術(shù)優(yōu)勢，長線珍藏股！微管為管狀結(jié)構(gòu)，由a，b異二聚體首尾相接的12～149三、抗腫瘤藥物分類

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源：烷化劑抗代謝物，抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥激素雜類三、抗腫瘤藥物分類

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源：10根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成的藥物，直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物，干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物，干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物，影響激素平衡的藥物其他根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成的藥物，直接影響DN11根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物（cell12四、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥。

1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似葉酸，與葉酸競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2

FH4

DNA合成受阻；也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。四、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物13

2.胸苷酸合成酶抑制劑氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶影響DNA合成。

3.嘌呤核苷酸互變抑制藥巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對S期最顯著。

14

4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸脫氧胞苷酸抑制DNA合成。對S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對慢性粒細(xì)胞性白血病療效顯著。

5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復(fù)制細(xì)胞死亡。4.核苷酸還原酶抑制劑15吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。5G-四螺旋結(jié)構(gòu)形成及其靶向抗癌藥紫杉特爾（taxotere）紫杉醇類嘌呤核苷酸互變抑制藥PIPER是一強(qiáng)特異性促G四螺旋形成的化合物，對單鏈或雙鏈DNA的作用弱。22.L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。16.3法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)及其靶向抑制劑5G-四螺旋結(jié)構(gòu)形成及其靶向抗癌藥促進(jìn)微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失去正常功能細(xì)胞有絲分裂停止于M期DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topo)是廣泛存在于真核生物和原核生物細(xì)胞中的一種獨(dú)特酶，是調(diào)節(jié)DNA空間構(gòu)型動態(tài)變化的關(guān)鍵性酶，它參與DNA的復(fù)制、翻譯、重組和修復(fù)等多個過程。tyrphostin及其衍生物屬周期非特異性藥,鉑絡(luò)合物可與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，從而干擾DNA的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。DNA,RNA或蛋白質(zhì)吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。四、常用抗惡性腫瘤藥物是癌診斷的標(biāo)志物，也是抗癌藥物設(shè)計的一個很好的靶點(diǎn)。熱休克蛋白90(HSP90)是一種分子伴侶(molecularchaperon)，能夠維持與腫瘤密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中相關(guān)蛋白構(gòu)象的穩(wěn)定。（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

1.烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。屬周期非特異性氮芥雙功能基團(tuán)烷化劑吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長16

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺（busulfan）卡莫司?。╟armustine）能透過血腦屏障環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX172.破壞DNA的鉑類配合物

順鉑（cisplatin）卡鉑（carboplatin）屬周期非特異性藥,鉑絡(luò)合物可與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，從而干擾DNA的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。2.破壞DNA的鉑類配合物

順鉑（cisplatin）18

絲裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。博萊霉素（bleomycin，BLM）與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA鏈斷裂阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對G2期作用強(qiáng)。3.破壞DNA的抗生素類

絲裂霉素（mitomycinC）3.破壞DNA的19

周期非特異性藥喜樹堿類（camptothecine，CPT）作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。羥喜樹堿、拓?fù)涮乜?、依林特肯鬼臼毒素衍生物抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ

依托泊苷、替尼泊苷

4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑周期非特異性藥4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑20（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物放線菌素（dactinomycin更生霉素DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物放線菌素（dactin21（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥長春堿類與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥物，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對G1期也有作用。長春堿（vinblastine）長春新堿（vincristin）長春地辛（vindesine）長春瑞賓（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥22

紫杉醇類促進(jìn)微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失去正常功能細(xì)胞有絲分裂停止于M期紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）

紫杉醇類232.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。三尖杉紫堿（harringtonine）高三尖杉紫堿（homoharringtonine）2.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類抑制蛋白合成243.影響氨基酸供應(yīng)的藥物

L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物

L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺25（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

雌激素類治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類晚期乳腺癌他莫昔芬雌激素受體的部分激動劑，抗雌激素藥（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

雌激素類治療前列腺癌和26

糖皮質(zhì)激素類

氨魯米特（aminoglutethimide，AG）特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。糖皮質(zhì)激素類

氨魯米特（aminoglutethimide27（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT,砒霜）促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。劇毒藥（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，A28經(jīng)審計治療類別銷售額(億美元）占全球銷售(%)也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷的主要品種除紫杉醇（銷售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。屬周期非特異性藥,鉑絡(luò)合物可與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，從而干擾DNA的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。2基質(zhì)金屬蛋白酶及其靶向抗癌藥tyrphostin及其衍生物MEK的選擇性抑制劑細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）長春堿(a)、長春新堿(b)和長春地辛(c)酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。熱休克蛋白90(HSP90)是一種分子伴侶(molecularchaperon)，能夠維持與腫瘤密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中相關(guān)蛋白構(gòu)象的穩(wěn)定。主要為喜樹堿(camptothecin)類衍生物特定蛋白分子，核苷酸片斷22.是癌診斷的標(biāo)志物，也是抗癌藥物設(shè)計的一個很好的靶點(diǎn)。紫杉醇及衍生物多西紫杉醇11.十幾年抗腫瘤藥研發(fā)和銷售經(jīng)驗(yàn)依托泊苷、替尼泊苷細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）五、抗腫瘤藥物新進(jìn)展——分子靶向藥物經(jīng)審計治療類別銷售額(億美元）占29腫瘤治療新手段——分子靶向藥物分子靶向組織靶向器官靶向

常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?。腫瘤治療新手段——分子靶向藥物分子靶向腫瘤分子靶向治30抗腫瘤藥品市場結(jié)構(gòu)及其變化趨勢全球抗腫瘤藥物市場結(jié)構(gòu)(2004)抗腫瘤藥品市場結(jié)構(gòu)及其變化趨勢全球抗腫瘤藥物市場結(jié)構(gòu)(20031分子靶向藥物分子靶向藥物32實(shí)例：吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

實(shí)例：吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EG33分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)DNA,RNA或蛋白質(zhì)特定蛋白分子，核苷酸片斷選擇特異性差強(qiáng)治療效果差別很大效果明顯不良反應(yīng)消化道和造血系統(tǒng)少有，但獨(dú)特反應(yīng)分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用34分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比MTDOBD

ToxicityAntitumoureffectEffectTargetDoseOBD>MTDTargetToxicityAntitumour

effectOBDMTDEffectOBD<MTDOBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddoseDose分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比MTDOBDToxicit35分子靶向藥物的靶標(biāo)和作用環(huán)節(jié)腫瘤分子靶向藥物分類作用主要環(huán)節(jié)作用機(jī)制或靶點(diǎn)

代表性藥物細(xì)胞增殖抑制CDK、Cyclin活性HMK1275細(xì)胞調(diào)亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)

Marimastat

致病基因抑制突變基因產(chǎn)物形成

反義寡核苷酸，SiRNA修復(fù)、敲除致病基因

同源重組，基因敲除腫瘤耐藥P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信號傳導(dǎo)通路PKCISIS3521RAS途徑EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab

血管生成抑制因子Angiostatin分子靶向藥物的靶標(biāo)和作用環(huán)節(jié)腫瘤分子靶向藥物分類作用主要環(huán)節(jié)36分子靶向藥物的特點(diǎn)高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理想的靶向藥物分子靶向藥物的特點(diǎn)高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理37分子靶向治療的難點(diǎn)尋找特異性靶點(diǎn)腫瘤診斷癌基因突變?nèi)嗽椿肿影邢蛑委煹碾y題分子靶向治療的難點(diǎn)尋找特異性靶點(diǎn)腫瘤診斷癌基因突變?nèi)嗽椿肿?81細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其靶向抗癌藥1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制劑蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一組蛋白酪氨酸殘基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白酪氨酸殘基上，使其磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列生物效應(yīng)影響細(xì)胞的增殖、分化。PTK的過度表達(dá)與腫瘤的生成相關(guān)。因此，PTK成為最重要的抗癌藥物靶點(diǎn)之一。1細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其靶向抗癌藥1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑39BAY43-9006酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。絲裂霉素（mitomycinC）紫杉醇(a)及衍生物多西紫杉醇(b)16.喜樹堿類（camptothecine，CPT）1.抗癲癇藥1132.主要為喜樹堿(camptothecin)類衍生物抗抑郁藥2033.5G-四螺旋結(jié)構(gòu)形成及其靶向抗癌藥主要是異羥肟酸磺酰胺類化合物經(jīng)審計治療類別銷售額(億美元）占全球銷售(%)（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物OBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddose（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿天然的PTK抑制劑erbstatinlavedustinBAY43-9006天然的PTK抑制劑erbstatin40化學(xué)合成的PTK抑制劑tyrphostin及其衍生物新型高效表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑

4-吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物ATP競爭性EGFR抑制劑苯胺-吡唑并[4,3-d]嘧啶類化合物化學(xué)合成的PTK抑制劑tyrphostin及其衍生物41SUI01靶分子是血小板衍生生長因子受體(PDGFR)SU5416血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)的抑制劑CP358774EGFR抑制劑ImatinibEGFR抑制劑SUI01SU5416CP358774Imatini421.2蛋白激酶C及其靶向抑制劑蛋白激酶C(PKC)是重要的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子之一，作為腫瘤促進(jìn)子佛波酯(phorbolester)受體，在細(xì)胞的增殖調(diào)控、惡性轉(zhuǎn)化以及癌變過程中起重要作用。降低PKC活性，能顯著促進(jìn)不同細(xì)胞的凋亡，尤其是惡性腫瘤的凋亡。從治療學(xué)角度看，PKC是增強(qiáng)抗癌藥物療效的選擇性作用靶點(diǎn)。1.2蛋白激酶C及其靶向抑制劑蛋白激酶C(PKC43UNC-01特異性PKC抑制劑，能激活caspase，引起白血病和結(jié)腸癌細(xì)胞調(diào)亡。Staurosporine是UNC-01的類似物，也具吲哚[2,3-a]并咔唑結(jié)構(gòu)UNC-01Staurosporine441.3法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)及其靶向抑制劑法尼基化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中幾個關(guān)鍵蛋白活化所必需的，包括Ras(K-Ras、N-Ras和H-Ras)家族。Ras蛋白是許多信號通路中的一個關(guān)鍵信號分子，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。抑制FTase就能阻斷Ras的活化,FTase成為一個潛在的抗癌新靶點(diǎn)1.3法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)及其靶向抑制劑法尼基化45zarnestraSarasarzarnestraSarasar46l.4絲裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制劑絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是激酶鏈在胞漿中的最后一個激酶，在不同的細(xì)胞事件中起導(dǎo)作用。惡性腫瘤細(xì)胞的分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)處于調(diào)節(jié)。MAPK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：刺激信號一PTK—Ras—Rafl—MEKK—MEK——MAPK—c-Jun—c-Fos一轉(zhuǎn)錄一基因表達(dá)一生物效應(yīng)l.4絲裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制劑絲裂原激活的47PD184352MEK的選擇性抑制劑U0126選擇性作用于MEK1和MEK2PD184352U0126482基質(zhì)金屬蛋白酶及其靶向抗癌藥基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類維持機(jī)體組織細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)正常生理結(jié)構(gòu)和功能所必需的Zn2+

依賴性水解蛋白酶，包括膠原酶(collagenase)、明膠酶(gelatinase)和基質(zhì)裂解酶(stromelysins)。其活性受內(nèi)源性MMP組織抑制劑(TIMPs)的調(diào)節(jié)。在腫瘤的發(fā)病機(jī)制中，MMPs受到特定刺激物的刺激上調(diào)，破壞了MMPs與TIMPs之間的平衡，引起MMPs的緩慢激活及ECM的過分降解，從而為疾病的發(fā)生創(chuàng)造了條件。2基質(zhì)金屬蛋白酶及其靶向抗癌藥基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)49擬肽類MMPIBatimastat(BB-

94,13)擬肽類MMPIBatimastat(BB-94,13)50非肽類MMPI主要是異羥肟酸磺酰胺類化合物CGS-27023ARS-13083prinomasts非肽類MMPI主要是異羥肟酸磺酰胺類化合物CGS-270513拓?fù)洚悩?gòu)酶及其靶向抗癌藥DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topo)是廣泛存在于真核生物和原核生物細(xì)胞中的一種獨(dú)特酶，是調(diào)節(jié)DNA空間構(gòu)型動態(tài)變化的關(guān)鍵性酶，它參與DNA的復(fù)制、翻譯、重組和修復(fù)等多個過程。Topo包括TopoI和TopoⅡ兩類，它們在DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組以及形成正確的染色體結(jié)構(gòu)及染色體分離和濃縮中發(fā)揮重要作用，因此已成為臨床上廣泛使用的抗癌藥物的主要靶點(diǎn)。3拓?fù)洚悩?gòu)酶及其靶向抗癌藥DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topo)52TopoI抑制劑主要為喜樹堿(camptothecin)類衍生物通過阻斷酶與DNA反應(yīng)的最后一步，即單鏈或雙鏈DNA在切口部位的重新結(jié)合，從而導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。TopoI抑制劑主要為喜樹堿(camptothecin534微管及其靶向抗癌藥微管為管狀結(jié)構(gòu)，由a，b

異二聚體首尾相接的12～14條原纖維平行連接而成，普遍存在于細(xì)胞質(zhì)中。大量的天然和合成化合物能干擾微管蛋白的功能，主要是與微管作用，抑制其聚合，使紡錘體不能形成，從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期；或是促進(jìn)微管聚合，抑制其解聚，而影響細(xì)胞分裂。微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗癌藥物之一。4微管及其靶向抗癌藥微管為管狀結(jié)構(gòu)，由a，b異二54與微管蛋白有1個結(jié)合位點(diǎn)的藥物這類藥物能抑制腫瘤細(xì)胞分裂過程中微管聚合及紡錘體形成，阻止細(xì)胞生長秋水仙堿和秋水仙酰胺鬼臼毒素與微管蛋白有1個結(jié)合位點(diǎn)的藥物這類藥物能抑制腫瘤細(xì)胞分裂55與微管蛋白有2個結(jié)合位點(diǎn)的藥物通過抑制微管聚合而發(fā)揮作用長春堿(a)、長春新堿(b)和長春地辛(c)與微管蛋白有2個結(jié)合位點(diǎn)的藥物通過抑制微管聚合而發(fā)揮作用長56紫杉醇及衍生物多西紫杉醇促使微管蛋白迅速聚合成微管，并能與微管結(jié)合抑制其解聚，從而終止細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞生長停滯于G2／M期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。紫杉醇(a)及衍生物多西紫杉醇(b)紫杉醇及衍生物多西紫杉醇促使微管蛋白迅速聚合成微管，并能與575G-四螺旋結(jié)構(gòu)形成及其靶向抗癌藥端粒(telomere)是染色體末端特殊的DNA-蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，細(xì)胞每分裂一次，端粒就縮短一點(diǎn)，當(dāng)端?？s短到一定程度，細(xì)胞就停止分裂。端粒酶(TLMA)是一種RNA依賴的DNA聚合酶，能維持端粒的長度，在腫瘤細(xì)胞中廣泛的過度表達(dá)，可能為腫瘤細(xì)胞增殖所必需。是癌診斷的標(biāo)志物，也是抗癌藥物設(shè)計的一個很好的靶點(diǎn)。端粒末端DNA和一些癌基因的啟動子區(qū)域能形成G四螺旋結(jié)構(gòu)，能阻止TLMA發(fā)揮正常功能，抑制其活性。所以G四螺旋結(jié)構(gòu)的形成不僅可抑制端粒的延長、誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，而且能夠抑制某些癌基因的表達(dá)，也為新型抗腫瘤藥物的研究與設(shè)計提供了新靶點(diǎn)和新思路。5G-四螺旋結(jié)構(gòu)形成及其靶向抗癌藥端粒(telom58PIPER是一強(qiáng)特異性促G四螺旋形成的化合物，對單鏈或雙鏈DNA的作用弱。PIPERPIPER是一強(qiáng)特異性促G四螺旋形成的化合物，對單鏈或雙596熱休克蛋白90及其靶向抗癌藥熱休克蛋白90(HSP90)是一種分子伴侶(molecularchaperon)，能夠維持與腫瘤密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中相關(guān)蛋白構(gòu)象的穩(wěn)定。HSP90可提供多個位點(diǎn)作為抗癌藥物進(jìn)攻的靶點(diǎn)，為尋找高效低毒的抗腫瘤藥物開辟了新途徑。6熱休克蛋白90及其靶向抗癌藥熱休克蛋白90(HSP960第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展61優(yōu)選第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展優(yōu)選第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展62第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展優(yōu)質(zhì)課件63腫瘤的發(fā)生發(fā)展腫瘤的發(fā)生發(fā)展64腫瘤的治療方法手術(shù)放射藥物

–但是很大程度上仍以化學(xué)治療為主抗腫瘤藥的兩大障礙選擇性不強(qiáng),毒性大和耐藥性腫瘤的治療方法手術(shù)65研究抗癌藥物的必要*1-yearsurvivalrateDatafromtheEUROCAREIIstudy80706050403020100Relative5-year

survivalrate(%) Breast Colon Kidney Liver Lung* Ovary Pancreas1978–19801984–19861987–1989研究抗癌藥物的必要*1-yearsurvivalrate66二、抗腫瘤藥物現(xiàn)狀60年來,新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn),且療效確切、不良反應(yīng)少、價格適中。抗腫瘤藥物占全球藥品市場總銷售額的4.6％,年增速15%以上，2004年，全球抗腫瘤藥品市場規(guī)模已突破238億美元，2010年將突破500億美元。目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷的主要品種除紫杉醇（銷售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術(shù)推動抗腫瘤新藥不斷問世，對原有品種逐步產(chǎn)生替代。二、抗腫瘤藥物現(xiàn)狀60年來,新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn),且療67抗腫瘤藥品市場的巨大潛力全球主要類別藥物銷售情況（2004）排名經(jīng)審計治療類別銷售額(億美元）占全球銷售(%)

年增長率(%)1降血脂藥3025.811.72抗?jié)兯?554.91.43抗腫瘤藥2384.616.94抗抑郁藥2033.91.35抗精神病藥1412.712.16非甾體抗風(fēng)濕劑1312.53.37血管緊張素Ⅱ抑制劑1202.322.18鈣拮抗劑1162.21.69促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)品1142.28.910抗癲癇藥1132.217.7抗腫瘤藥品市場的巨大潛力全球主要類別藥物銷售情況（2004）68微管為管狀結(jié)構(gòu)，由a，b異二聚體首尾相接的12～14條原纖維平行連接而成，普遍存在于細(xì)胞質(zhì)中。作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成?？挂钟羲?033.巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對S期最顯著。第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展烷化劑（alkylatingagents）絲裂霉素（mitomycinC）Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILL-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。rafkinase細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）優(yōu)選第三講抗腫瘤藥物研究進(jìn)展4絲裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制劑Forminivirson化學(xué)合成的PTK抑制劑分子靶向藥物的靶標(biāo)和作用環(huán)節(jié)降血脂藥3025.抗腫瘤藥物領(lǐng)域創(chuàng)新的典范——恒瑞醫(yī)藥十幾年抗腫瘤藥研發(fā)和銷售經(jīng)驗(yàn)05年抗腫瘤藥銷售收入超7億元，為國內(nèi)最大抗腫瘤藥廠商，占國內(nèi)抗腫瘤藥市場的20%擁有十幾個主打的抗腫瘤藥品種組成的產(chǎn)品方陣，其中年銷售收入超億元的品種有三個與澳大利亞維奧集團(tuán)合作，正致力于奧沙利鉑的靶向給藥研究，以減少治療中發(fā)生的腎毒性VEGF（新生血管抑制因子，YN968）研究已取得重大突破，對消化道癌的治療效果顯著，國內(nèi)市場容量不低于10億元結(jié)論：獨(dú)具技術(shù)優(yōu)勢，長線珍藏股！微管為管狀結(jié)構(gòu)，由a，b異二聚體首尾相接的12～1469三、抗腫瘤藥物分類

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源：烷化劑抗代謝物，抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥激素雜類三、抗腫瘤藥物分類

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源：70根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成的藥物，直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物，干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物，干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物，影響激素平衡的藥物其他根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成的藥物，直接影響DN71根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物（cell72四、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥。

1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似葉酸，與葉酸競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2

FH4

DNA合成受阻；也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。四、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物73

2.胸苷酸合成酶抑制劑氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶影響DNA合成。

3.嘌呤核苷酸互變抑制藥巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對S期最顯著。

74

4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸脫氧胞苷酸抑制DNA合成。對S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對慢性粒細(xì)胞性白血病療效顯著。

5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復(fù)制細(xì)胞死亡。4.核苷酸還原酶抑制劑75吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。5G-四螺旋結(jié)構(gòu)形成及其靶向抗癌藥紫杉特爾（taxotere）紫杉醇類嘌呤核苷酸互變抑制藥PIPER是一強(qiáng)特異性促G四螺旋形成的化合物，對單鏈或雙鏈DNA的作用弱。22.L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。16.3法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)及其靶向抑制劑5G-四螺旋結(jié)構(gòu)形成及其靶向抗癌藥促進(jìn)微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失去正常功能細(xì)胞有絲分裂停止于M期DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topo)是廣泛存在于真核生物和原核生物細(xì)胞中的一種獨(dú)特酶，是調(diào)節(jié)DNA空間構(gòu)型動態(tài)變化的關(guān)鍵性酶，它參與DNA的復(fù)制、翻譯、重組和修復(fù)等多個過程。tyrphostin及其衍生物屬周期非特異性藥,鉑絡(luò)合物可與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，從而干擾DNA的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。DNA,RNA或蛋白質(zhì)吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。四、常用抗惡性腫瘤藥物是癌診斷的標(biāo)志物，也是抗癌藥物設(shè)計的一個很好的靶點(diǎn)。熱休克蛋白90(HSP90)是一種分子伴侶(molecularchaperon)，能夠維持與腫瘤密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中相關(guān)蛋白構(gòu)象的穩(wěn)定。（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

1.烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。屬周期非特異性氮芥雙功能基團(tuán)烷化劑吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長76

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺（busulfan）卡莫司?。╟armustine）能透過血腦屏障環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX772.破壞DNA的鉑類配合物

順鉑（cisplatin）卡鉑（carboplatin）屬周期非特異性藥,鉑絡(luò)合物可與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，從而干擾DNA的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。2.破壞DNA的鉑類配合物

順鉑（cisplatin）78

絲裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。博萊霉素（bleomycin，BLM）與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA鏈斷裂阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對G2期作用強(qiáng)。3.破壞DNA的抗生素類

絲裂霉素（mitomycinC）3.破壞DNA的79

周期非特異性藥喜樹堿類（camptothecine，CPT）作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。羥喜樹堿、拓?fù)涮乜稀⒁懒痔乜瞎砭识舅匮苌镆种艱NA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ

依托泊苷、替尼泊苷

4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑周期非特異性藥4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑80（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物放線菌素（dactinomycin更生霉素DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物放線菌素（dactin81（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥長春堿類與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥物，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對G1期也有作用。長春堿（vinblastine）長春新堿（vincristin）長春地辛（vindesine）長春瑞賓（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥82

紫杉醇類促進(jìn)微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失去正常功能細(xì)胞有絲分裂停止于M期紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）

紫杉醇類832.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。三尖杉紫堿（harringtonine）高三尖杉紫堿（homoharringtonine）2.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類抑制蛋白合成843.影響氨基酸供應(yīng)的藥物

L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物

L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺85（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

雌激素類治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類晚期乳腺癌他莫昔芬雌激素受體的部分激動劑，抗雌激素藥（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

雌激素類治療前列腺癌和86

糖皮質(zhì)激素類

氨魯米特（aminoglutethimide，AG）特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。糖皮質(zhì)激素類

氨魯米特（aminoglutethimide87（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT,砒霜）促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。劇毒藥（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，A88經(jīng)審計治療類別銷售額(億美元）占全球銷售(%)也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷的主要品種除紫杉醇（銷售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。屬周期非特異性藥,鉑絡(luò)合物可與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，從而干擾DNA的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。2基質(zhì)金屬蛋白酶及其靶向抗癌藥tyrphostin及其衍生物MEK的選擇性抑制劑細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）長春堿(a)、長春新堿(b)和長春地辛(c)酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。熱休克蛋白90(HSP90)是一種分子伴侶(molecularchaperon)，能夠維持與腫瘤密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中相關(guān)蛋白構(gòu)象的穩(wěn)定。主要為喜樹堿(camptothecin)類衍生物特定蛋白分子，核苷酸片斷22.是癌診斷的標(biāo)志物，也是抗癌藥物設(shè)計的一個很好的靶點(diǎn)。紫杉醇及衍生物多西紫杉醇11.十幾年抗腫瘤藥研發(fā)和銷售經(jīng)驗(yàn)依托泊苷、替尼泊苷細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）五、抗腫瘤藥物新進(jìn)展——分子靶向藥物經(jīng)審計治療類別銷售額(億美元）占89腫瘤治療新手段——分子靶向藥物分子靶向組織靶向器官靶向

常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼āＤ[瘤治療新手段——分子靶向藥物分子靶向腫瘤分子靶向治90抗腫瘤藥品市場結(jié)構(gòu)及其變化趨勢全球抗腫瘤藥物市場結(jié)構(gòu)(2004)抗腫瘤藥品市場結(jié)構(gòu)及其變化趨勢全球抗腫瘤藥物市場結(jié)構(gòu)(20091分子靶向藥物分子靶向藥物92實(shí)例：吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

實(shí)例：吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EG93分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)DNA,RNA或蛋白質(zhì)特定蛋白分子，核苷酸片斷選擇特異性差強(qiáng)治療效果差別很大效果明顯不良反應(yīng)消化道和造血系統(tǒng)少有，但獨(dú)特反應(yīng)分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用94分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比MTDOBD

ToxicityAntitumoureffectEffectTargetDoseOBD>MTDTargetToxicityAntitumour

effectOBDMTDEffectOBD<MTDOBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddoseDose分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比MTDOBDToxicit95分子靶向藥物的靶標(biāo)和作用環(huán)節(jié)腫瘤分子靶向藥物分類作用主要環(huán)節(jié)作用機(jī)制或靶點(diǎn)

代表性藥物細(xì)胞增殖抑制CDK、Cyclin活性HMK1275細(xì)胞調(diào)亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)

Marimastat

致病基因抑制突變基因產(chǎn)物形成

反義寡核苷酸，SiRNA修復(fù)、敲除致病基因

同源重組，基因敲除腫瘤耐藥P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信號傳導(dǎo)通路PKCISIS3521RAS途徑EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab

血管生成抑制因子Angiostatin分子靶向藥物的靶標(biāo)和作用環(huán)節(jié)腫瘤分子靶向藥物分類作用主要環(huán)節(jié)96分子靶向藥物的特點(diǎn)高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理想的靶向藥物分子靶向藥物的特點(diǎn)高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理97分子靶向治療的難點(diǎn)尋找特異性靶點(diǎn)腫瘤診斷癌基因突變?nèi)嗽椿肿影邢蛑委煹碾y題分子靶向治療的難點(diǎn)尋找特異性靶點(diǎn)腫瘤診斷癌基因突變?nèi)嗽椿肿?81細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其靶向抗癌藥1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制劑蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一組蛋白酪氨酸殘基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白酪氨酸殘基上，使其磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列生物效應(yīng)影響細(xì)胞的增殖、分化。PTK的過度表達(dá)與腫瘤的生成相關(guān)。因此，PTK成為最重要的抗癌藥物靶點(diǎn)之一。1細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其靶向抗癌藥1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑99BAY43-9006酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。絲裂霉素（mitomycinC）紫杉醇(a)及衍生物多西紫杉醇(b)16.喜樹堿類（camptothecine，CPT）1.抗癲癇藥1132.主要為喜樹堿(camptothecin)類衍生物抗抑郁藥2033.5G-四螺旋結(jié)構(gòu)形成及其靶向抗癌藥主要是異羥肟酸磺酰胺類化合物經(jīng)審計治療類別銷售額(億美元）占全球銷售(%)（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物OBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddose（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿天然的PTK抑制劑erbstatinlavedustinBAY43-9006天然的PTK抑制劑erbstatin100化學(xué)合成的PTK抑制劑tyrphostin及其衍生物新型高效表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑

4-吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物ATP競爭性EGFR抑制劑苯胺-吡唑并[4,3-d]嘧啶類化合物化學(xué)合成的PTK抑制劑tyrphostin及其衍生物101SUI01靶分子是血小板衍生生長因子受體(PDGFR)SU5416血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)的抑制劑CP358774EGFR抑制劑ImatinibEGFR抑制劑SUI01SU5416CP358774Imatini1021.2蛋白激酶C及其靶向抑制劑蛋白激酶C(PKC)是重要的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子之一，作為腫瘤促進(jìn)子佛波酯(phorbolester)受體，在細(xì)胞的增殖調(diào)控、惡性轉(zhuǎn)化以及癌變過程中起重要作用。降低PKC活性，能顯著促進(jìn)不同細(xì)胞的凋亡，尤其是惡性腫瘤的凋亡。從治療學(xué)角度看，PKC是增強(qiáng)抗癌藥物療效的選擇性作用靶點(diǎn)。1.2蛋白激酶C及其靶向抑制劑蛋白激酶C(PKC103UNC-01特異性PKC抑制劑，能激活caspase，引起白血病和結(jié)腸癌細(xì)胞調(diào)亡。Staurosporine是UNC-01的類似物，也具吲哚[2,3-a]并咔唑結(jié)構(gòu)UNC-01Staurosporine1041.3法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)及其靶向抑制劑法尼基化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中幾個關(guān)鍵蛋白活化所必需的，包括Ras(K-Ras、N-Ras和H-Ras)家族。Ras蛋白是許多信號通路中的一個關(guān)鍵信號分子，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。抑制FTase就能阻斷Ras的活化,FT