制藥設備請驗驗證專題知識分享

清潔驗證知識分享講解綱要1.清潔工藝開發(fā)2.清潔驗證要點3.驗證文件編寫2關鍵名詞解析清潔驗證清潔驗證-cleaningvalidation,指的是制造行業(yè)為了證實開發(fā)的清潔工藝或者規(guī)程有效并符合法規(guī)要求，而進行的一系列驗證工作。清潔工藝（cleaningprocess)Aprocessthatisusedtoremoveanyproduct,processrelatedmaterialandenvironmentalcontaminantintroducedintoequipmentaspartofthemanufacturingstream.31.清潔工藝開發(fā)1.1QBD在清潔工藝研發(fā)中的應用隨著QBD在產品研發(fā)工作中推廣和受到重視，我們必須思考，如何在清潔工藝開發(fā)中應用QBD理念。

在清潔工藝開發(fā)過程中，應用QBD理念，需要考慮：從研發(fā)階段搜集知識和行業(yè)經驗，包括上游和下游供應商的知識；深刻理解產品特性和工藝要求深刻理解清潔工藝的適用性更早的引入法規(guī)和各類規(guī)范要求對清潔工藝開發(fā)和驗證實施生命周期管理

注：QBD：質量源于設計41.清潔工藝開發(fā)1.2.污染物的評估和分類一般基于理化性質，選擇最難清洗的產品和活性最強的產品作為清潔工藝的目標產品產品名稱溶解度(g/ml)毒性(mg/kg)A

20200B

5050C

100100關于數據獲得途徑：溶解度：質量標準、化學大辭典等工具書或者通過試驗測得實際數據

毒性：PUBMED數據庫、產品說明書51.清潔工藝開發(fā)清潔工藝中，需要考慮的清潔對象如下：藥品的活性物質活性物質降解物清潔劑微生物殘留內毒素殘留61.清潔工藝開發(fā)1.3設備類型的考慮1.3.1專用設備VS非專用設備專用設備：如果單批次生產，根據FDA指南描述，不需要進行清潔驗證。但是對于連續(xù)多批次生產的專用設備，還是需要考慮清潔問題和清潔驗證非專用設備：清潔工藝開發(fā)，必須結合全部產品理化性質進行開發(fā)1.3.2產品直接接觸設備VS產品非直接接觸設備產品直接接觸的設備：應該作為清潔工藝研發(fā)的重點，也是清潔驗證的重點。產品非直接接觸的設備：應該具備清潔SOP，因為風險較低，不是清潔驗證重點關注的對象。71.清潔工藝開發(fā)1.3.3低風險位置VS高風險位置

設備中某些特殊位置，容易被產品污染而不易清潔，例如夾角處和攪拌槳的槳葉，以及制劑設備中灌裝機頭等位置，對于這些特殊位置的清潔，必須在清潔工藝中詳細描述，這也是清潔工藝開發(fā)中的重點1.3.4設備材質常用的制藥設備材質是：不銹鋼、玻璃和搪玻璃在研發(fā)清潔過程中，要考慮如下因素清潔劑和設備材質的相容性設備材質對于清潔工藝的承受性設備材質是否需要特殊的清潔工藝例如多孔材料、樹脂、過濾膜81.清潔工藝開發(fā)1.3.5操作性質的考慮在清潔工藝開發(fā)過程中，需要考慮涉及操作的如下因素：單批生產，還是連續(xù)多批生產設備和產品接觸時間長短問題設備的復雜性設備是單機運行，還是聯機運行91.清潔工藝開發(fā)1.3.6清潔試劑理想清潔劑的要求：*theirsuitabilitytoremovetheproductresidues*theircompatibilitywithequipment*theireaseofcleaningagentremoval*lowtoxicity101.清潔工藝開發(fā)清潔劑選擇思路：必須根據產品組合情況，選擇有效清潔為避免后續(xù)清潔任務的增加和清潔驗證的困難，盡量選擇單組份清潔劑選擇商業(yè)化的清潔劑，要獲得配方表和化學品安全說明書中間體設備清潔，盡量選擇工藝處方以內的清洗溶媒要結合實驗室小試和車間研發(fā)中試工作，確定最終選擇結果111.3.7清潔工藝參數選擇清潔工藝開發(fā)中需要考慮的因素和工藝參數natureandstrengthoftheinteractionsbetweentheproductandthesurface

反應物與設備表面的相互作用Natureoftheinteractionbetweenthecleaningagentandthesoil

清潔劑與土壤的反應作用Time(dirtyholdtime,timeforeachcleaningcycle)

時間（污染物持續(xù)時間，清洗周期）cleaningagentandconcentration

清潔劑及濃度1.清潔工藝開發(fā)12temperature;cleaningaction(flowproperties(stagnant,lamnar,turbulent)andpressure)

溫度，清洗操作（流動性質（停滯、層流、湍流）和壓力）propertiesofthecleaningsolution(suchasionicstrengthpHcomponentsviscosity,anddensity)

清洗液的性質（諸如離子強度、酸堿度、黏度、密度）1.清潔工藝開發(fā)131.3.8清潔工藝的放大清潔工藝放大的基礎：充分的歷史數據；工人的豐富經驗；扎實的實驗室研究工作；深刻的產品性質理解和清潔工藝理解；詳細的工藝放大方案1.清潔工藝開發(fā)141.清潔工藝開發(fā)在工藝放大過程中，需要考察的性能指標：Finalrinsesolventanalysisforactive/degradants最終淋洗液中活性物質/降解物的分析Finalrinsesolventanalysisforcleaningagent最終淋洗液中清潔劑的分析Finalrinsewaterbioburden微生物污染水平Finalrinsewaterendotoxin內毒素水平151.清潔工藝開發(fā)1.3.9引入新產品后的變更管理

如果要確保清潔驗證的有效性，就需要密切關注清潔SOP的有效性。而確保清潔SOP有效性的關鍵問題，就是確保清潔SOP清潔對象-產品組合穩(wěn)定，一旦生產線引入新產品（臨時引進+長期引進）都需要考慮這個問題

162清潔驗證的要點2.1清潔驗證的各類對象

清潔的對象是什么？清潔驗證的對象是什么？清潔驗證取樣的對象是什么？清潔驗證檢測對象是什么？答：設備、管道或者工藝系統(tǒng)答：清潔工藝（清潔SOP）答：淋洗水或者設備內表面答：選定的殘留物，以及清潔劑殘留172清潔驗證的要點2.2產品分組產品分組在清潔SOP研發(fā)階段要考慮，在清潔驗證階段也要考慮產品分組的原則和方法如下：選擇相同設備或者相近設備生產的產品主要考慮產品（包括所有處方成分）的理化性質，如溶解性、黏度、活性等在生產的不同階段，考察著眼點不同；在化工生產階段，主要考察常用工藝溶媒中的溶解性，而最后藥品的生產階段，主要考察水中溶解性。推薦結果一般情況下，選擇溶解性最小的產品或者處方某些情況下，也可能選擇活性最強的產品作為試驗產品18原料藥名稱水溶解性乙醇溶解性毒性（mg/kg)安立生坦幾乎不溶微溶5奧氮平幾乎不溶微溶無鹽酸美金剛溶解易溶20蘋果酸易溶易溶無鹽酸替羅非班極微溶微溶10綜上所述，選取安立生坦作為目標產品192.3殘留物質限度的確定2.3.1目視限度：無可見異物可以量化的指標：觀察的視力觀察室的照度，例如不低于300Lx觀察時間的長短，例如不低于5分鐘觀察者和被觀察物體的距離觀察者視角角度因素2清潔驗證的要點202.3.2活性物質殘留限度方法一：基于TDD的計算方法方法二：基于毒性數據的計算方法方法三：基于行業(yè)一般慣例2清潔驗證的要點21MACO=注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一產品向后一產品允許轉移的最

大殘留物數量TDDprevioustherapeuticdailydose前一產品的治療日劑量MBS:后一個產品的最小批量TDDnext

后一產品的治療日劑量SF：safetyfactor安全因子一般取1000方法一適用范圍：不同品種API（或制劑）的生產次序更換2清潔驗證的要點方法一：基于TDD的計算方法22產品名稱日治療量mg

最小批量kgMBS/TDD安立生坦50.80.16奧氮平101.50.15鹽酸美金剛200.90.045鹽酸替羅非班172.00.12MACO=核心：讓MACO取最小值目標產品選取安立生坦，下一產品應選鹽酸美金剛。計算結果MACO=23方法二：基于毒性數據的計算方法MACO=注：NOEL:noobservableeffectlevel非顯著影響水平值2清潔驗證的要點NOEL=注：LD50:半數致死量70kg：成人平均體重2000：經驗常數

方法二適用范圍：

中間體和API之間的更換不同新型API之間的更換主要用于TDD不可獲得或不相關的物料242清潔驗證的要點方法三基于行業(yè)一般慣例MACOppm=MAXCONCMBS

注：MACOppm制藥行業(yè)一般限度（10ppm)計算的最大允許殘留量MAXCONC前一產品在后一產品中最大允許的濃度（mg/kgorppm）MBS后一產品的最小批量核心就是獲得最小的MACO值方法三適用范圍1毒性數據缺乏或者TDD數據缺乏2基于TDD數據或者毒性數據計算獲得MACO不能接受3相同品種不同批次之間的更換25另外：對于某些設備，例如烘箱、離心機、凍干機，設備側壁和頂部，正常情況并不和產品直接接觸，但是也有被污染的可能。

針對這種情況，一般根據產品生理活性和毒性，設定默認限度例如10ppm就是一個常用限度，并輔助以目視檢查。2清潔驗證的要點26補充：關于TOC在清潔驗證的應用鑒于檢測設備、分析方法、資料短缺等局限性，在實際做清潔驗證時，有時候采用TOC表示殘留物限度。TOCswablimit=注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一產品向后一產品允許轉移的最大殘留物數量RFT:目標化合物的TOC回收率，以分數表示TOCFT：目標化合物碳含量，以分數表示SA：擦拭面積（cm2）SSA：設備總表面積（cm2）V：回收棉簽中目標化合物的稀釋溶液的體積（L）擦拭取樣27例：在離心機做清潔驗證時，采用TOC，目標化合物為安立生坦MACO為225mgRFT

取95%，實際數據以試驗結果為準TOCFT安立生坦的含碳量為70.5%SA擦拭面積為100cm2SSA設備總表面積為9500cm2V稀釋溶液體積為0.200

L則TOCswablimit=28TOCrinselimit=注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一產品向后一產品允許轉移的最大殘留物數量TOC背景:空白淋洗溶劑的TOC值TOCFT：目標化合物碳含量，以分數表示Vrinse：淋洗液的體積（L）淋洗取樣29例：在50L玻璃反應釜清潔驗證時，采用TOC，目標化合物為安立生坦MACO為225mg背景TOC取1mg/L，具體數據以實際試驗結果為準TOCFT安立生坦的含碳量為70.5%V稀釋溶液體積為10L則TOCrinselimit=302清潔驗證的要點2.3.3微生物限度：清潔驗證的微生物限度，一般基于這樣的原則來確定：對于口服產品生產的設備和設施，最后殘留水的微生物限度不高于PW的微生物限度（100cfu/ml)對于注射劑生產設備設施，最后殘留水的微生物限度，不高于WFI的微生物限度（10cfu/100ml）還有一種思路，就是設備清潔后的微生物殘留限度不高于下一個產品的微生物限度。考慮到下一個產品可能本身還攜帶部分微生物負荷，因此一般對清潔后設備，給予一個較嚴格的系數，例如0.6，即限度=下一產品微生物限度標準*0.6312清潔驗證的要點對于原料藥車間潔凈區(qū)設備和設施，最后殘留水的微生物限度不高于PW的微生物限度（100cfu/ml)

對于清潔的有效期，應每天取樣，分別檢測微生物