類風濕關節(jié)炎治療理念課件

前言類風濕關節(jié)炎的病因及發(fā)病機理尚不清楚，目前仍無根治方法，但早期、正規(guī)治療能使絕大多數(shù)病人病情得到完全緩解，正常生活，雖然不能治愈，但就目前的治療方法和策略完全能夠達到帶病生存，即終身伴隨性疾病的目的。前言1

治療目標1、完全緩解（無關節(jié)腫痛、血沉正常）2、疾病低活動度（關節(jié)評分DAS28<2.6）治療目標2SmolenJS,etal.AnnRheumDis.2013Oct25.doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573.[Epubaheadofprint]84.Lancet.2012;378:1712-1720.(Swefottrial)85.AnnRheumDis.2013;72:72-78.(tREACHtrial)86.ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.(TEAR)87.AnnRheumDis.2013;72:851-857.(NEO-RACo研究)88.NEnglJMed.2013;369:307-318SmolenJS,etal.AnnRheumDi3Swefot研究設計vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720258例對MTX反應不佳的早期RA患者隨機MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組（n=130）0月EULAR良好反應率MTX+英夫利西單抗聯(lián)合治療組（n=128）6月12月18月24月Swefot研究是一項隨機、非雙盲、平行分組的臨床研究，在對MTX反應不佳的早期RA患者中，比較傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合和生物制劑聯(lián)合MTX的療效。Swefot研究設計vanVollenhovenRF,4Swefot研究結果(1)vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720無論是2年時的ACR反應還是EULAR反應，兩治療組均無顯著差異3301020304050反應率（%）ACR204022ACR503014ACR701631EULAR良好反應386050EULAR良好及中等反應59MTX+HCQ+SSZ，n=130MTX+英夫利西單抗，n=12870P值均>0.05Swefot研究結果(1)vanVollenhovenR5Swefot研究結果(2)vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720傳統(tǒng)治療組的影像學進展（24月時校正的Sharp評分自基線的改變）較生物制劑治療組更為顯著，7.23vs4.00，P=0.009＊組內與基線比較P<0.0001，配對秩檢驗MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組MTX+英夫利昔單抗治療組總Sharp評分自基線的改變基線12個月24個月Swefot研究結果(2)vanVollenhovenR6Swefot研究結論vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720對于MTX治療失敗的患者，添加英夫利西單抗治療是一種有效的選擇。盡管24月時接受英夫利西單抗治療患者的影像學進展更為緩慢，但24個月時英夫利西單抗的臨床療效并未顯著優(yōu)于傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合治療，且費用昂貴，選擇時應權衡利弊。因此，對于MTX治療失敗的早期RA患者，添加其他DMARDs（HCQ和SSZ）是一種合適的治療選擇。Swefot研究結論vanVollenhovenRF,7tREACH研究：三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研究目的：使用tREACH試驗的一年數(shù)據(jù)，在早期RA患者中，評價

①三聯(lián)DMARDs和MTX單藥治療以及②口服糖皮質激素(GCs)橋接療法和單劑GCs肌肉注射的療效。研究方法：入選tREACH(隨機單盲的臨床試驗)的早期RA患者281例(根據(jù)Visser預測模型，如果進展為持續(xù)性關節(jié)炎的可能性>70%，則患者納入本研

究)，隨機分組治療A:DMARDs三聯(lián)(MTX25mg+SSZ2000mg+HCQ400mg)聯(lián)合肌注GCs；B:DMARDs三聯(lián)聯(lián)合口服GCs遞減治療；C:MTX25mg聯(lián)合口服GCs遞減治療。

所有三組患者均采用嚴密控制策略，每3個月進行疾病活動度評價并相應調整

治療。評價隨時間變化的DAS和HAQ改善情況。AnnRheumDis.2013;72:72-78tREACH研究：三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研究8tREACH研究:三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研究結果：

(A組91例，B組93例，C組97例；女性患者占68%，平均病程為166天(95%CI:156–177))①三個月時，三聯(lián)治療組的療效優(yōu)于MTX單藥組。②校正基線特征后，12個月時三聯(lián)治療對DAS的改善優(yōu)于MTX單藥治療組（P=0.044）。③12個月時兩種GCs橋接治療對于HAQ和DAS的改善無顯著差異。研究結論：在早期RA患者中，12個月時DMARDs三聯(lián)治療的療效優(yōu)于MTX單藥。AnnRheumDis.2013;72:72-78tREACH研究:三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研9755例早期侵襲性RA患者隨機(E:T=2:1)初始聯(lián)合治療組（376例）升級聯(lián)合治療組（379例）依那西普+MTX組n=244（IE組）HCQ+SSZ+MTX組n=132(IT組）依那西普安慰劑+MTX組n=255例(SE組)HCQ和SSZ安慰劑+MTX組n=124（ST組）0周（基線）24周(SE和ST組DASESR≥3.2)將安慰劑換為藥物治療48周102周48周-102周的DAS-28ESR評分TEAR研究設計ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.TEAR研究是一項為期2年的隨機雙盲研究，采用2X2析因設計，在早期RA患者中，評價添加依那西普能否改善2年時的治療結局。755例早期侵襲性RA患者隨機(E:T=2:1)初始聯(lián)合治療10TEAR研究結果24周時，初始聯(lián)合治療組較升級聯(lián)合治療組可顯著降低DAS28-ESR評分(4.6vs3.6，P<0.0001)，兩種聯(lián)合方案之間無差異。在48至102周期間，不論哪種聯(lián)合方案，初始聯(lián)合治療組與升級聯(lián)合治療組的DAS28-ESR評分均無差異(3.2vs3.2，P=0.75)。ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.TEAR研究結果24周時，初始聯(lián)合治療組較升級聯(lián)合治療組可顯11如果出現(xiàn)了不能耐受的副作用，SSZ減量至1g/天。上臺階時每三周至三個月評估一次MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組②校正基線特征后，12個月時三聯(lián)治療對DAS的改善優(yōu)于MTX單藥治療組（P=0.在48-102周期間，MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合組與MTX聯(lián)合依那西普組的DAS28-ESR評分無差異，無論是初始聯(lián)合治療還是升級聯(lián)合治療。2012May5;379(9827):1712-1720AnnRheumDis.AnnRheumDis.因此，對于MTX治療失敗的早期RA患者，添加其他DMARDs（HCQ和SSZ）是一種合適的治療選擇。24周(SE和ST組DASESR≥3.24周時，初始聯(lián)合治療組較升級聯(lián)合治療組可顯著降低DAS28-ESR評分(4.2、疾病低活動度（關節(jié)評分DAS28<2.類風濕系列、雙手正位片兩組需要轉換治療的患者比例相當隨機(E:T=2:1)特點：迅速緩解病情，副作用小，是治療中目前最好的選擇，但價格較貴，部分患者可能無效。治療特色入組時和每24周計算DAS28評分。vanVollenhovenRF,etal.1136/annrheumdis-2013-204573.TEAR研究結論在48-102周期間，MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合組與MTX聯(lián)合依那西普組的DAS28-ESR評分無差異，無論是初始聯(lián)合治療還是升級聯(lián)合治療。對早期RA患者，在初始MTX治療的基礎上，添加HCQ和SSZ或依那西普都是一種有效的治療策略。ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.如果出現(xiàn)了不能耐受的副作用，SSZ減量至1g/天。TEAR研12MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)治療與MTX+依那西普的療效比較一項為期48周的多中心、雙盲、非劣效性研究每6周檢測實驗室指標和不良事件；入組時和每12周進行HAQII調查，并評價關節(jié)疾病活動度和疼痛；入組時和每24周計算DAS28評分。24周時DAS28降低≥1.2則維持原治療方案；如DAS28減少不足1.2則轉換為另一種治療方案。如果出現(xiàn)了不能耐受的副作用，SSZ減量至1g/天。NEnglJMed.2013;369:307-318MTX反應不佳的活動性RA患者—≥18歲—符合1987年ACR標準—MTX15-25mg治療至少12個月—DAS28≥4.4隨機MTX+依那西普+HCQ和SSZ安慰劑隨機時的MTX劑量；依那西普50mg/周注射MTX+HCQ+SSZ+依那西普安慰劑隨機時的MTX劑量；HCQ400mg/天；SSZ初始6周內1g/天，隨后2g/天患者均服用NSAIDs和固定劑量的強的松(≤10mg)基線12周24周36周48周DAS28自基線的改變患者數(shù)353309MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)治療與MTX+依那西普的療效比較一13MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)的臨床療效不劣于MTX+依那西普NEnglJMed.2013;369:307-31848周時兩組DAS28自基線的降低差異為0.17±0.15，三聯(lián)治療降低DAS28評分的程度不劣于MTX+依那西普治療，差異95%可信區(qū)間的上限0.41低于既定的非劣效性界值0.60。三聯(lián)治療組MTX+依那西普治療組周平均DAS28評分MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)的臨床療效不劣于MTX+依那西普N14兩組需要轉換治療的患者比例相當NEnglJMed.2013;369:307-31824周時兩組DAS28均較基線顯著降低（P=0.001）。兩組由于反應不佳而轉換為另一方案治療的患者比例相當；三聯(lián)組為27.0%(44/163)，MTX+依那西普組為26.7%(44/165)。轉換治療后，48周時患者的DAS28自基線顯著降低（P<0.001）。始終三聯(lián)治療三聯(lián)轉換為依那西普治療始終依那西普治療依那西普轉換為三聯(lián)治療平均DAS28評分兩組需要轉換治療的患者比例相當NEnglJMed.215研究結論NEnglJMed.2013;369:307-318在MTX反應不佳的活動性RA患者中，MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)治療的臨床獲益不劣于MTX+依那西普研究結論NEnglJMed.2013;16NEnglJMed.2013;369:384-385NEnglJMed.2013;369:384-317BeSt研究AnnRheumDis2011;70:1039–1046.BeSt研究AnnRheumDis2011;70:1018

治療特色

“周期聯(lián)合、免疫調節(jié)”新理念、新方法治療特色19

治療方案

強化治療—是關鍵維持治療—是靈魂治療方案20一、強化治療（在最短的時間內達到上述目標）

1、非甾體抗炎藥美洛昔康、樂松、醋氯酚酸、西樂葆、依托考昔等

特點：是基礎用藥，有消炎鎮(zhèn)痛作用，主要副作用有胃腸反應，達到目標后可停用。

2、激素強的松、得寶松、甲強龍等

特點：可以快速消除炎癥鎮(zhèn)痛，改善癥狀，價格便宜但要承擔較多藥物的副作用，作為橋治療是很好的手段，但盡可能短期使用，盡早停藥。

3、生物制劑益賽普、強克、恩利、類克、修美樂和雅美羅等；

特點：迅速緩解病情，副作用小，是治療中目前最好的選擇，但價格較貴，部分患者可能無效。如果經(jīng)濟條件允許，可長期應用。一、強化治療（在最短的時間內達到上述目標）21二、維持治療（在治療達標后維持長期臨床緩解）

1、DMARDs為緩解病情藥物，主要藥物有甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶和硫酸羥氯喹等

特點：起效慢，一般需三個月，需長期服用，要周期聯(lián)合，但可根據(jù)病情進行上下臺階增減用量，部分病人可以停藥，但要長期隨訪觀察。

2、生物制劑益賽普、強克、恩利、類克、修美樂和雅美羅等

特點：迅速緩解病情，副作用小，可長期應用，如果經(jīng)濟條件允許是目前維持治療中最好的選擇，如一種生物制劑無效可以轉換為另一種，仍然有效，但要嚴密隨訪排查感染和其它疾病。二、維持治療（在治療達標后維持長期臨床緩解）22臨床獲益不劣于MTX+依那西普總Sharp評分自基線的改變SSZ初始6周內1g/天，隨后2g/天2013;72:72-78RA的治療策略MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組強化治療—是關鍵長期應用生物制劑者應拍胸部正位片3、跑步每天30分鐘（連續(xù)）RA的治療策略48周時兩組DAS28自基線的降低差異為0.2013;369:307-318CD4+Th細胞亞群、2013;72:72-781、完全緩解（無關節(jié)腫痛、血沉正常）依那西普轉換為三聯(lián)治療強化治療—是關鍵41低于既定的非劣效性界值0.因此，對于MTX治療失敗的早期RA患者，添加其他DMARDs（HCQ和SSZ）是一種合適的治療選擇。

RA的治療策略探索減藥和停藥的策略?臨床獲益不劣于MTX+依那西普23發(fā)作型約占15%左右疾病活動度時間發(fā)作型約占15%左右疾病活動度時間24間斷發(fā)作型可間隔多年疾病活動度時間間斷發(fā)作型可間隔多年疾病活動度時間25持續(xù)進展型大多數(shù)疾病活動度時間持續(xù)進展型大多數(shù)疾病活動度時間26RA治療上下臺階策略

RA的治療策略快！慢！“上下臺階策略”RA治療上下臺階策略27輕度患者上臺階策略:

RA的治療策略快！12342.6<DAS28<3.2DAS28>2.6上臺階時每三周至三個月評估一次2種DMARDsDAS28>2.63種DMARDsDAS28>2.63種以上DMARDs每三周至三個月上一個臺階1種DMARDs輕度患者上臺階策略:28輕度患者下臺階策略:

RA的治療策略慢！！1234下臺階時每三個月評估一次，每半年下一個臺階DAS28<2.63種以上DMARDsDAS28<2.63種DMARDsDAS28<2.62種DMARDsDAS28<2.6直至停藥注意：任何下臺階時段病情復發(fā)，可重新上臺階治療！1種DMARDs輕度患者下臺階策略:29中重度患者下臺階策略：

RA的治療策略1234DAS28>3.23種以上DMARDs下臺階時每三個月評估一次，每六個月下一個臺階！注意：爭取在三個月內使患者達到臨床緩解！DAS28<2.63種DMARDs病情復發(fā)臨床緩解DAS28<2.62種DMARDsDAS28<2.61種DMARDs中重度患者下臺階策略：30★中重度患者下臺階策略的原則：快速達到目標化治療初期就采用2-3種DMARDs藥物聯(lián)合治療必要時可以增加小劑量激素和生物制劑爭取三個月內達到臨床緩解減藥時先減激素和生物制劑，病情穩(wěn)定半年以上，再減DMARDs藥物。

RA的治療策略★中重度患者下臺階策略的原則：31★上下臺階策略解決的問題：

臨床醫(yī)師減藥和停藥的時機問題

★上下臺階策略的優(yōu)點：

有效地避免了盲目聯(lián)合，過度用藥

RA的治療策略★上下臺階策略解決的問題：32隨診周期檢查項目備注每3周血常規(guī)、血沉每3個月肝腎功、RF、CRP每6個月免疫功能、CD4+Th細胞亞群、長期應用生物制劑者應拍胸部正位片每1年類風濕系列、雙手正位片隨診計劃：

嚴密隨訪是治療RA的關鍵，患者應“三周”隨診一次，每次就診需進行DAS28評分，半年后可根據(jù)病情適當延長隨訪周期。隨診周期檢查項目備注每3周血常規(guī)、血沉每3個月肝腎功、RF、33注意事項：一、功能鍛煉

1、提高患者體內生物激素水平，起到一定治療作用，可以減少用藥量。

2、預防骨質疏松

3、維持和改善關節(jié)功能

4、愉悅心情、增強體質

鍛煉方法：選其中一種方式

1、游泳每天連續(xù)游1000米（可循序漸進）

2、步行每天1小時（連續(xù)）

3、跑步每天30分鐘（連續(xù)）二、本病與“風”和“濕”并無直接關系，患者不必擔心怕風怕涼。三、飲食上無特殊禁忌，但應避免服用增強免疫力的保健品或中成藥。注意事項：34類風濕關節(jié)炎治療理念課件35

治療目標1、完全緩解（無關節(jié)腫痛、血沉正常）2、疾病低活動度（關節(jié)評分DAS28<2.6）治療目標362013;72:72-78GCs肌肉注射的療效。2012May5;379(9827):1712-1720MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)治療與MTX+依那西普的療效比較2)將安慰劑換為藥物治療(Swefottrial)MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組總Sharp評分自基線的改變對于MTX治療失敗的患者，添加英夫利西單抗治療是一種有效的選擇。2012;64:2824-2835.研究方法：入選tREACH(隨機單盲的臨床試驗)的早期RA患者281例(根據(jù)MTX+英夫利昔單抗治療組③12個月時兩種GCs橋接治療對于HAQ和DAS的改善無顯著差異。兩組需要轉換治療的患者比例相當差異95%可信區(qū)間的上限0.RA的治療策略維持治療—是靈魂必要時可以增加小劑量激素和生物制劑評價隨時間變化的DAS和HAQ改善情況。特點：迅速緩解病情，副作用小，可長期應用，如果經(jīng)濟條件允許是目前維持治療中最好的選擇，如一種生物制劑無效可以轉換為另一種，仍然有效，但要嚴密隨訪排查感染和其它疾病。Swefot研究設計vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720258例對MTX反應不佳的早期RA患者隨機MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組（n=130）0月EULAR良好反應率MTX+英夫利西單抗聯(lián)合治療組（n=128）6月12月18月24月Swefot研究是一項隨機、非雙盲、平行分組的臨床研究，在對MTX反應不佳的早期RA患者中，比較傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合和生物制劑聯(lián)合MTX的療效。2013;72:72-78Swefot研究設計vanV37tREACH研究：三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研究目的：使用tREACH試驗的一年數(shù)據(jù)，在早期RA患者中，評價

①三聯(lián)DMARDs和MTX單藥治療以及②口服糖皮質激素(GCs)橋接療法和單劑GCs肌肉注射的療效。研究方法：入選tREACH(隨機單盲的臨床試驗)的早期RA患者281例(根據(jù)Visser預測模型，如果進展為持續(xù)性關節(jié)炎的可能性>70%，則患者納入本研

究)，隨機分組治療A:DMARDs三聯(lián)(MTX25mg+SSZ2000mg+HCQ400mg)聯(lián)合肌注GCs；B:DMARDs三聯(lián)聯(lián)合口服GCs遞減治療；C:MTX25mg聯(lián)合口服GCs遞減治療。

所有三組患者均采用嚴密控制策略，每3個月進行疾病活動度評價并相應調整

治療。評價隨時間變化的DAS和HAQ改善情況。AnnRheumDis.2013;72:72-78tREACH研究：三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研究38

治療特色

“周期聯(lián)合、免疫調節(jié)”新理念、新方法治療特色39

RA的治療策略探索減藥和停藥的策略?

40EULAR良好及中等反應[Epubaheadofprint]特點：迅速緩解病情，副作用小，可長期應用，如果經(jīng)濟條件允許是目前維持治療中最好的選擇，如一種生物制劑無效可以轉換為另一種，仍然有效，但要嚴密隨訪排查感染和其它疾病。2012;64:2824-2835.總Sharp評分自基線的改變MTX+英夫利西單抗聯(lián)合治療組（n=128）C:MTX25mg聯(lián)合口服GCs遞減治療。特點：迅速緩解病情，副作用小，可長期應用，如果經(jīng)濟條件允許是目前維持治療中最好的選擇，如一種生物制劑無效可以轉換為另一種，仍然有效，但要嚴密隨訪排查感染和其它疾病。究)，隨機分組治療RA的治療策略一項為期48周的多中心、雙盲、非劣效性研究②校正基線特征后，12個月時三聯(lián)治療對DAS的改善優(yōu)于MTX單藥治療組（P=0.1136/annrheumdis-2013-204573.EULAR良好及中等反應總Sharp評分自基線的改變ArthritisRheum.SSZ初始6周內1g/天，隨后2g/天tREACH研究:三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥0%(44/163)，MTX+依那西普組為26.(NEO-RACo研究)AnnRheumDis.vanVollenhovenRF,etal.下臺階時每三個月評估一次，每半年下一個臺階—MTX15-25mg治療至少12個月2012;64:2824-2835.必要時可以增加小劑量激素和生物制劑①三聯(lián)DMARDs和MTX單藥治療以及②口服糖皮質激素(GCs)橋接療法和單劑2012May5;379(9827):1712-17201、完全緩解（無關節(jié)腫痛、血沉正常）患者數(shù)353309在MTX反應不佳的活動性RA患者中，1、完全緩解（無關節(jié)腫痛、血沉正常）vanVollenhovenRF,etal.前言2)將安慰劑換為藥物治療對早期RA患者，在初始MTX治療的基礎上，添加HCQ和SSZ或依那西普都是一種有效的治療策略。鍛煉方法：選其中一種方式上臺階時每三周至三個月評估一次AnnRheumDis2011;70:1039–1046.NEnglJMed.下臺階時每三個月評估一次，每六個月下一個臺階！傳統(tǒng)治療組的影像學進展（24月時校正的Sharp評分自基線的改變）較生物制劑治療組更為顯著，7.2則轉換為另一種治療方案。究)，隨機分組治療①三聯(lián)DMARDs和MTX單藥治療以及②口服糖皮質激素(GCs)橋接療法和單劑2則轉換為另一種治療方案。對于MTX治療失敗的患者，添加英夫利西單抗治療是一種有效的選擇。因此，對于MTX治療失敗的早期RA患者，添加其他DMARDs（HCQ和SSZ）是一種合適的治療選擇。2012May5;379(9827):1712-172024周(SE和ST組DASESR≥3.＊組內與基線比較P<0.MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)治療與MTX+依那西普的療效比較CD4+Th細胞亞群、研究結論：在早期RA患者中，12個月時DMARDs三聯(lián)治療的療效優(yōu)于MTX單藥。2)將安慰劑換為藥物治療MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)的臨床療效不劣于MTX+依那西普NEnglJMed.女性患者占68%，平均病程為166天(95%CI:156–177))[Epubaheadofprint]②校正基線特征后，12個月時三聯(lián)治療對DAS的改善優(yōu)于MTX單藥治療組（P=0.特點：是基礎用藥，有消炎鎮(zhèn)痛作用，主要副作用有胃腸反應，達到目標后可停用。2012May5;379(9827):1712-1720對早期RA患者，在初始MTX治療的基礎上，添加HCQ和SSZ或依那西普都是一種有效的治療策略。臨床獲益不劣于MTX+依那西普治療目標二、本病與“風”和“濕”并無直接關系，患者不必擔心怕風怕涼。強化治療—是關鍵臨床獲益不劣于MTX+依那西普“周期聯(lián)合、免疫調節(jié)”NEnglJMed.長期應用生物制劑者應拍胸部正位片48周時兩組DAS28自基線的降低差異為0.兩組由于反應不佳而轉換為另一方案治療的患者比例相當；特點：是基礎用藥，有消炎鎮(zhèn)痛作用，主要副作用有胃腸反應，達到目標后可停用。vanVollenhovenRF,etal.差異95%可信區(qū)間的上限0.因此，對于MTX治療失敗的早期RA患者，添加其他DMARDs（HCQ和SSZ）是一種合適的治療選擇。MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組B:DMARDs三聯(lián)聯(lián)合口服GCs遞減治療；特點：是基礎用藥，有消炎鎮(zhèn)痛作用，主要副作用有胃腸反應，達到目標后可停用。EULAR良好及中等反應HCQ+SSZ+MTX組n=132RA的治療策略輕度患者上臺階策略:

RA的治療策略快！12342.6<DAS28<3.2DAS28>2.6上臺階時每三周至三個月評估一次2種DMARDsDAS28>2.63種DMARDsDAS28>2.63種以上DMARDs每三周至三個月上一個臺階1種DMARDsEULAR良好及中等反應(NEO-RACo研究)NEng41

前言類風濕關節(jié)炎的病因及發(fā)病機理尚不清楚，目前仍無根治方法，但早期、正規(guī)治療能使絕大多數(shù)病人病情得到完全緩解，正常生活，雖然不能治愈，但就目前的治療方法和策略完全能夠達到帶病生存，即終身伴隨性疾病的目的。前言42

治療目標1、完全緩解（無關節(jié)腫痛、血沉正常）2、疾病低活動度（關節(jié)評分DAS28<2.6）治療目標43SmolenJS,etal.AnnRheumDis.2013Oct25.doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573.[Epubaheadofprint]84.Lancet.2012;378:1712-1720.(Swefottrial)85.AnnRheumDis.2013;72:72-78.(tREACHtrial)86.ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.(TEAR)87.AnnRheumDis.2013;72:851-857.(NEO-RACo研究)88.NEnglJMed.2013;369:307-318SmolenJS,etal.AnnRheumDi44Swefot研究設計vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720258例對MTX反應不佳的早期RA患者隨機MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組（n=130）0月EULAR良好反應率MTX+英夫利西單抗聯(lián)合治療組（n=128）6月12月18月24月Swefot研究是一項隨機、非雙盲、平行分組的臨床研究，在對MTX反應不佳的早期RA患者中，比較傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合和生物制劑聯(lián)合MTX的療效。Swefot研究設計vanVollenhovenRF,45Swefot研究結果(1)vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720無論是2年時的ACR反應還是EULAR反應，兩治療組均無顯著差異3301020304050反應率（%）ACR204022ACR503014ACR701631EULAR良好反應386050EULAR良好及中等反應59MTX+HCQ+SSZ，n=130MTX+英夫利西單抗，n=12870P值均>0.05Swefot研究結果(1)vanVollenhovenR46Swefot研究結果(2)vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720傳統(tǒng)治療組的影像學進展（24月時校正的Sharp評分自基線的改變）較生物制劑治療組更為顯著，7.23vs4.00，P=0.009＊組內與基線比較P<0.0001，配對秩檢驗MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組MTX+英夫利昔單抗治療組總Sharp評分自基線的改變基線12個月24個月Swefot研究結果(2)vanVollenhovenR47Swefot研究結論vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720對于MTX治療失敗的患者，添加英夫利西單抗治療是一種有效的選擇。盡管24月時接受英夫利西單抗治療患者的影像學進展更為緩慢，但24個月時英夫利西單抗的臨床療效并未顯著優(yōu)于傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合治療，且費用昂貴，選擇時應權衡利弊。因此，對于MTX治療失敗的早期RA患者，添加其他DMARDs（HCQ和SSZ）是一種合適的治療選擇。Swefot研究結論vanVollenhovenRF,48tREACH研究：三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研究目的：使用tREACH試驗的一年數(shù)據(jù)，在早期RA患者中，評價

①三聯(lián)DMARDs和MTX單藥治療以及②口服糖皮質激素(GCs)橋接療法和單劑GCs肌肉注射的療效。研究方法：入選tREACH(隨機單盲的臨床試驗)的早期RA患者281例(根據(jù)Visser預測模型，如果進展為持續(xù)性關節(jié)炎的可能性>70%，則患者納入本研

究)，隨機分組治療A:DMARDs三聯(lián)(MTX25mg+SSZ2000mg+HCQ400mg)聯(lián)合肌注GCs；B:DMARDs三聯(lián)聯(lián)合口服GCs遞減治療；C:MTX25mg聯(lián)合口服GCs遞減治療。

所有三組患者均采用嚴密控制策略，每3個月進行疾病活動度評價并相應調整

治療。評價隨時間變化的DAS和HAQ改善情況。AnnRheumDis.2013;72:72-78tREACH研究：三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研究49tREACH研究:三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研究結果：

(A組91例，B組93例，C組97例；女性患者占68%，平均病程為166天(95%CI:156–177))①三個月時，三聯(lián)治療組的療效優(yōu)于MTX單藥組。②校正基線特征后，12個月時三聯(lián)治療對DAS的改善優(yōu)于MTX單藥治療組（P=0.044）。③12個月時兩種GCs橋接治療對于HAQ和DAS的改善無顯著差異。研究結論：在早期RA患者中，12個月時DMARDs三聯(lián)治療的療效優(yōu)于MTX單藥。AnnRheumDis.2013;72:72-78tREACH研究:三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研50755例早期侵襲性RA患者隨機(E:T=2:1)初始聯(lián)合治療組（376例）升級聯(lián)合治療組（379例）依那西普+MTX組n=244（IE組）HCQ+SSZ+MTX組n=132(IT組）依那西普安慰劑+MTX組n=255例(SE組)HCQ和SSZ安慰劑+MTX組n=124（ST組）0周（基線）24周(SE和ST組DASESR≥3.2)將安慰劑換為藥物治療48周102周48周-102周的DAS-28ESR評分TEAR研究設計ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.TEAR研究是一項為期2年的隨機雙盲研究，采用2X2析因設計，在早期RA患者中，評價添加依那西普能否改善2年時的治療結局。755例早期侵襲性RA患者隨機(E:T=2:1)初始聯(lián)合治療51TEAR研究結果24周時，初始聯(lián)合治療組較升級聯(lián)合治療組可顯著降低DAS28-ESR評分(4.6vs3.6，P<0.0001)，兩種聯(lián)合方案之間無差異。在48至102周期間，不論哪種聯(lián)合方案，初始聯(lián)合治療組與升級聯(lián)合治療組的DAS28-ESR評分均無差異(3.2vs3.2，P=0.75)。ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.TEAR研究結果24周時，初始聯(lián)合治療組較升級聯(lián)合治療組可顯52如果出現(xiàn)了不能耐受的副作用，SSZ減量至1g/天。上臺階時每三周至三個月評估一次MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組②校正基線特征后，12個月時三聯(lián)治療對DAS的改善優(yōu)于MTX單藥治療組（P=0.在48-102周期間，MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合組與MTX聯(lián)合依那西普組的DAS28-ESR評分無差異，無論是初始聯(lián)合治療還是升級聯(lián)合治療。2012May5;379(9827):1712-1720AnnRheumDis.AnnRheumDis.因此，對于MTX治療失敗的早期RA患者，添加其他DMARDs（HCQ和SSZ）是一種合適的治療選擇。24周(SE和ST組DASESR≥3.24周時，初始聯(lián)合治療組較升級聯(lián)合治療組可顯著降低DAS28-ESR評分(4.2、疾病低活動度（關節(jié)評分DAS28<2.類風濕系列、雙手正位片兩組需要轉換治療的患者比例相當隨機(E:T=2:1)特點：迅速緩解病情，副作用小，是治療中目前最好的選擇，但價格較貴，部分患者可能無效。治療特色入組時和每24周計算DAS28評分。vanVollenhovenRF,etal.1136/annrheumdis-2013-204573.TEAR研究結論在48-102周期間，MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合組與MTX聯(lián)合依那西普組的DAS28-ESR評分無差異，無論是初始聯(lián)合治療還是升級聯(lián)合治療。對早期RA患者，在初始MTX治療的基礎上，添加HCQ和SSZ或依那西普都是一種有效的治療策略。ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.如果出現(xiàn)了不能耐受的副作用，SSZ減量至1g/天。TEAR研53MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)治療與MTX+依那西普的療效比較一項為期48周的多中心、雙盲、非劣效性研究每6周檢測實驗室指標和不良事件；入組時和每12周進行HAQII調查，并評價關節(jié)疾病活動度和疼痛；入組時和每24周計算DAS28評分。24周時DAS28降低≥1.2則維持原治療方案；如DAS28減少不足1.2則轉換為另一種治療方案。如果出現(xiàn)了不能耐受的副作用，SSZ減量至1g/天。NEnglJMed.2013;369:307-318MTX反應不佳的活動性RA患者—≥18歲—符合1987年ACR標準—MTX15-25mg治療至少12個月—DAS28≥4.4隨機MTX+依那西普+HCQ和SSZ安慰劑隨機時的MTX劑量；依那西普50mg/周注射MTX+HCQ+SSZ+依那西普安慰劑隨機時的MTX劑量；HCQ400mg/天；SSZ初始6周內1g/天，隨后2g/天患者均服用NSAIDs和固定劑量的強的松(≤10mg)基線12周24周36周48周DAS28自基線的改變患者數(shù)353309MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)治療與MTX+依那西普的療效比較一54MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)的臨床療效不劣于MTX+依那西普NEnglJMed.2013;369:307-31848周時兩組DAS28自基線的降低差異為0.17±0.15，三聯(lián)治療降低DAS28評分的程度不劣于MTX+依那西普治療，差異95%可信區(qū)間的上限0.41低于既定的非劣效性界值0.60。三聯(lián)治療組MTX+依那西普治療組周平均DAS28評分MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)的臨床療效不劣于MTX+依那西普N55兩組需要轉換治療的患者比例相當NEnglJMed.2013;369:307-31824周時兩組DAS28均較基線顯著降低（P=0.001）。兩組由于反應不佳而轉換為另一方案治療的患者比例相當；三聯(lián)組為27.0%(44/163)，MTX+依那西普組為26.7%(44/165)。轉換治療后，48周時患者的DAS28自基線顯著降低（P<0.001）。始終三聯(lián)治療三聯(lián)轉換為依那西普治療始終依那西普治療依那西普轉換為三聯(lián)治療平均DAS28評分兩組需要轉換治療的患者比例相當NEnglJMed.256研究結論NEnglJMed.2013;369:307-318在MTX反應不佳的活動性RA患者中，MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)治療的臨床獲益不劣于MTX+依那西普研究結論NEnglJMed.2013;57NEnglJMed.2013;369:384-385NEnglJMed.2013;369:384-358BeSt研究AnnRheumDis2011;70:1039–1046.BeSt研究AnnRheumDis2011;70:1059

治療特色

“周期聯(lián)合、免疫調節(jié)”新理念、新方法治療特色60

治療方案

強化治療—是關鍵維持治療—是靈魂治療方案61一、強化治療（在最短的時間內達到上述目標）

1、非甾體抗炎藥美洛昔康、樂松、醋氯酚酸、西樂葆、依托考昔等

特點：是基礎用藥，有消炎鎮(zhèn)痛作用，主要副作用有胃腸反應，達到目標后可停用。

2、激素強的松、得寶松、甲強龍等

特點：可以快速消除炎癥鎮(zhèn)痛，改善癥狀，價格便宜但要承擔較多藥物的副作用，作為橋治療是很好的手段，但盡可能短期使用，盡早停藥。

3、生物制劑益賽普、強克、恩利、類克、修美樂和雅美羅等；

特點：迅速緩解病情，副作用小，是治療中目前最好的選擇，但價格較貴，部分患者可能無效。如果經(jīng)濟條件允許，可長期應用。一、強化治療（在最短的時間內達到上述目標）62二、維持治療（在治療達標后維持長期臨床緩解）

1、DMARDs為緩解病情藥物，主要藥物有甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶和硫酸羥氯喹等

特點：起效慢，一般需三個月，需長期服用，要周期聯(lián)合，但可根據(jù)病情進行上下臺階增減用量，部分病人可以停藥，但要長期隨訪觀察。

2、生物制劑益賽普、強克、恩利、類克、修美樂和雅美羅等

特點：迅速緩解病情，副作用小，可長期應用，如果經(jīng)濟條件允許是目前維持治療中最好的選擇，如一種生物制劑無效可以轉換為另一種，仍然有效，但要嚴密隨訪排查感染和其它疾病。二、維持治療（在治療達標后維持長期臨床緩解）63臨床獲益不劣于MTX+依那西普總Sharp評分自基線的改變SSZ初始6周內1g/天，隨后2g/天2013;72:72-78RA的治療策略MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組強化治療—是關鍵長期應用生物制劑者應拍胸部正位片3、跑步每天30分鐘（連續(xù)）RA的治療策略48周時兩組DAS28自基線的降低差異為0.2013;369:307-318CD4+Th細胞亞群、2013;72:72-781、完全緩解（無關節(jié)腫痛、血沉正常）依那西普轉換為三聯(lián)治療強化治療—是關鍵41低于既定的非劣效性界值0.因此，對于MTX治療失敗的早期RA患者，添加其他DMARDs（HCQ和SSZ）是一種合適的治療選擇。

RA的治療策略探索減藥和停藥的策略?臨床獲益不劣于MTX+依那西普64發(fā)作型約占15%左右疾病活動度時間發(fā)作型約占15%左右疾病活動度時間65間斷發(fā)作型可間隔多年疾病活動度時間間斷發(fā)作型可間隔多年疾病活動度時間66持續(xù)進展型大多數(shù)疾病活動度時間持續(xù)進展型大多數(shù)疾病活動度時間67RA治療上下臺階策略

RA的治療策略快！慢！“上下臺階策略”RA治療上下臺階策略68輕度患者上臺階策略:

RA的治療策略快！12342.6<DAS28<3.2DAS28>2.6上臺階時每三周至三個月評估一次2種DMARDsDAS28>2.63種DMARDsDAS28>2.63種以上DMARDs每三周至三個月上一個臺階1種DMARDs輕度患者上臺階策略:69輕度患者下臺階策略:

RA的治療策略慢?。?234下臺階時每三個月評估一次，每半年下一個臺階DAS28<2.63種以上DMARDsDAS28<2.63種DMARDsDAS28<2.62種DMARDsDAS28<2.6直至停藥注意：任何下臺階時段病情復發(fā)，可重新上臺階治療！1種DMARDs輕度患者下臺階策略:70中重度患者下臺階策略：

RA的治療策略1234DAS28>3.23種以上DMARDs下臺階時每三個月評估一次，每六個月下一個臺階！注意：爭取在三個月內使患者達到臨床緩解！DAS28<2.63種DMARDs病情復發(fā)臨床緩解DAS28<2.62種DMARDsDAS28<2.61種DMARDs中重度患者下臺階策略：71★中重度患者下臺階策略的原則：快速達到目標化治療初期就采用2-3種DMARDs藥物聯(lián)合治療必要時可以增加小劑量激素和生物制劑爭取三個月內達到臨床緩解減藥時先減激素和生物制劑，病情穩(wěn)定半年以上，再減DMARDs藥物。

RA的治療策略★中重度患者下臺階策略的原則：72★上下臺階策略解決的問題：

臨床醫(yī)師減藥和停藥的時機問題

★上下臺階策略的優(yōu)點：

有效地避免了盲目聯(lián)合，過度用藥

RA的治療策略★上下臺階策略解決的問題：73隨診周期檢查項目備注每3周血常規(guī)、血沉每3個月肝腎功、RF、CRP每6個月免疫功能、CD4+Th細胞亞群、長期應用生物制劑者應拍胸部正位片每1年類風濕系列、雙手正位片隨診計劃：

嚴密隨訪是治療RA的關鍵，患者應“三周”隨診一次，每次就診需進行DAS28評分，半年后可根據(jù)病情適當延長隨訪周期。隨診周期檢查項目備注每3周血常規(guī)、血沉每3個月肝腎功、RF、74注意事項：一、功能鍛煉

1、提高患者體內生物激素水平，起到一定治療作用，可以減少用藥量。

2、預防骨質疏松

3、維持和改善關節(jié)功能

4、愉悅心情、增強體質

鍛煉方法：選其中一種方式

1、游泳每天連續(xù)游1000米（可循序漸進）

2、步行每天1小時（連續(xù)）

3、跑步每天30分鐘（連續(xù)）二、本病與“風”和“濕”并無直接關系，患者不必擔心怕風怕涼。三、飲食上無特殊禁忌，但應避免服用增強免疫力的保健品或中成藥。注意事項：75類風濕關節(jié)炎治療理念課件76

治療目標1、完全緩解（無關節(jié)腫痛、血沉正常）2、疾病低活動度（關節(jié)評分DAS28<2.6）治療目標772013;72:72-78GCs肌肉注射的療效。2012May5;379(9827):1712-1720MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)治療與MTX+依那西普的療效比較2)將安慰劑換為藥物治療(Swefottrial)MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組總Sharp評分自基線的改變對于MTX治療失敗的患者，添加英夫利西單抗治療是一種有效的選擇。2012;64:2824-2835.研究方法：入選tREACH(隨機單盲的臨床試驗)的早期RA患者281例(根據(jù)MTX+英夫利昔單抗治療組③12個月時兩種GCs橋接治療對于HAQ和DAS的改善無顯著差異。兩組需要轉換治療的患者比例相當差異95%可信區(qū)間的上限0.RA的治療策略維持治療—是靈魂必要時可以增加小劑量激素和生物制劑評價隨時間變化的DAS和HAQ改善情況。特點：迅速緩解病情，副作用小，可長期應用，如果經(jīng)濟條件允許是目前維持治療中最好的選擇，如一種生物制劑無效可以轉換為另一種，仍然有效，但要嚴密隨訪排查感染和其它疾病。Swefot研究設計vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720258例對MTX反應不佳的早期RA患者隨機MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療組（n=130）0月EULAR良好反應率MTX+英夫利西單抗聯(lián)合治療組（n=128）6月12月18月24月Swefot研究是一項隨機、非雙盲、平行分組的臨床研究，在對MTX反應不佳的早期RA患者中，比較傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合和生物制劑聯(lián)合MTX的療效。2013;72:72-78Swefot研究設計vanV78tREACH研究：三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研究目的：使用tREACH試驗的一年數(shù)據(jù)，在早期RA患者中，評價

①三聯(lián)DMARDs和MTX單藥治療以及②口服糖皮質激素(GCs)橋接療法和單劑GCs肌肉注射的療效。研究方法：入選tREACH(隨機單盲的臨床試驗)的早期RA患者281例(根據(jù)Visser預測模型，如果進展為持續(xù)性關節(jié)炎的可能性>70%，則患者納入本研

究)，隨機分組治療A:DMARDs三聯(lián)(MTX25mg+SSZ2000mg+HCQ400mg)聯(lián)合肌注GCs；B:DMARDs三聯(lián)聯(lián)合口服GCs遞減治療；C:MTX25mg聯(lián)合口服GCs遞減治療。

所有三組患者均采用嚴密控制策略，每3個月進行疾病活動度評價并相應調整

治療。評價隨時間變化的DAS和HAQ改善情況。AnnRheumDis.2013;72:72-78tREACH研究：三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥研究