急性冠脈綜合征抗凝治療纖溶低分子肝素課件

急性冠脈綜合征抗凝治療北京同仁醫(yī)院心臟中心王吉云急性冠脈綜合征抗凝治療北京同仁醫(yī)院心臟中心

ACS抗凝治療的重要性

關(guān)注ACS出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇合理治療達(dá)肝素—ACS急性期和延長(zhǎng)期治療研究ACS抗凝治療的重要性斑塊破裂血小板黏附,聚集血小板激活凝血級(jí)聯(lián)激活部分閉塞性動(dòng)脈血栓形成&UA微小血栓栓塞&Non-STEMI完全性動(dòng)脈血栓栓塞&STEMIACS的病生理機(jī)制AdaptedfromDaviesMJ.Circulation.1990;82(suplII):30-46.主要機(jī)制:

斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成(閉塞性和非閉塞性)次要機(jī)制:

斑塊破裂或內(nèi)膜損傷誘發(fā)血管收縮或痙攣粥樣斑塊因脂質(zhì)浸潤(rùn)而急劇增大斑塊破裂血小板黏附,聚集血小板激活部分閉塞性動(dòng)脈血栓形成&U血小板黏附血小板聚集,活化凝血級(jí)聯(lián)激活凝血酶生成纖維蛋白生成血栓形成PCI本身也可誘發(fā)血栓形成內(nèi)膜損傷斑塊破裂炎癥血栓形成血小板黏附血小板聚集,活化凝血酶生成血栓形成PCI本身也可誘AMI閉塞性血栓的構(gòu)成

以混合性血栓為主91例透壁心肌梗死患者的尸解資料血小板血栓15%(14

of91)以血小板為主的混合血栓

5%(4

of91)以纖維蛋白和紅細(xì)胞為主的混合血栓80%(73of91)K.PeterRentrop,MDThrombiinAcuteCoronarySyndromesRevisitedandRevisedCirculation.2000;101:1619.)SinapiusD.ZurMorphologieverschliessenderKoronarthromben.DtschMedWochenschr.1972;97:544–551.AMI閉塞性血栓的構(gòu)成

以混合性血栓為主91例透壁心肌梗死患抗凝治療是ACS治療的重要環(huán)節(jié)血運(yùn)重建抗缺血治療抗血小板治療抗凝治療長(zhǎng)期管理EurHeartJ.2011,28:1598–16602011ESC指南抗凝治療推薦患者在接受抗血小板治療的同時(shí)應(yīng)接受抗凝治療抗凝治療是ACS治療的重要環(huán)節(jié)血運(yùn)重建抗缺血治療抗血小板治療常用抗凝藥物普通肝素：

低分子肝素：

戊糖：磺達(dá)肝癸鈉

水蛭素類：比伐盧丁常用抗凝藥物普通肝素：普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性普通肝素低分肝素、磺達(dá)肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性肝素、磺達(dá)肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性普通肝素戊糖XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性途徑

（接觸性血栓）組織因子途徑

（自身性血栓）新的血栓分類XIIa血小板激活XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白Xa常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達(dá)肝癸鈉

只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁只有抗IIa活性常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：ACS-STEMI治療：必須使用抗凝劑2012ESCACS-STEMI指南：直接PCI：必須使用一種注射型抗凝劑（IC級(jí)）溶栓治療：推薦同時(shí)使用抗凝劑直至血管再通，或在住院期間使用最多至8天（IA級(jí)）保守治療：推薦DAPT基礎(chǔ)上加用一種抗凝劑ACS-STEMI治療：必須使用抗凝劑2012ESCAC所有患者均推薦在抗血小板藥物基礎(chǔ)上加用抗凝劑（IA）單純保守治療的患者推薦住院期間全程使用抗凝劑至出院（IA）權(quán)威指南推薦—UA/NSTEMIESC克賽?磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定2011ACS-NSTE指南IBIA如需行PCI則必須加用UFH（IB）IB（推薦需早期或緊急介入患者中使用）所有患者均推薦在抗血小板藥物基礎(chǔ)上加用抗凝劑（IA）權(quán)威指南ACC/AHA指南抗凝治療推薦權(quán)威指南推薦—UA/NSTEMILOE：證據(jù)級(jí)別選擇抗凝治療時(shí)應(yīng)全面考慮患者的個(gè)體情況如缺血風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)、接受介入治療的時(shí)間點(diǎn)等，應(yīng)結(jié)合病人的指標(biāo)和既往病史綜合考慮2012年ACC/AHAUA/NSTEMI指南更新，仍繼續(xù)延用該推薦JAmCollCardiol2011;57:e215–367ACC/AHA指南抗凝治療推薦權(quán)威指南推薦—UA/NSTEM不同低分子肝素（LMWH）的選擇應(yīng)考慮

療效與安全性足夠多證據(jù)研究支持充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)循證證據(jù)療效與安全性臨床經(jīng)驗(yàn)不同低分子肝素（LMWH）的選擇應(yīng)考慮循證證據(jù)療效與安全性臨關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇合理治療出血并發(fā)癥對(duì)ACS患者預(yù)后的影響腎功能不全與ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)低分子肝素在腎功不全ACS患者的應(yīng)用關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇合理治療出血并發(fā)癥對(duì)ACS患者預(yù)后的影響ESC指南中出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)大出血顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降≥5g/dL小出血臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降3-5g/dL輕微出血臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降<3g/dLGUSTO出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)ESCGuidelinesfortheMangementofNSTE-ACS嚴(yán)重或威脅生命的出血顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血中度出血需要輸血，但不導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)受損的出血輕微出血不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血ESC指南中出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)GRACE：

大出血事件顯著增加ACS患者死亡率MoscucciMet,etal.

EurHeartJ2003;24:1815-1823院內(nèi)死亡患者比例(%)**********p<0.001全部ACS不穩(wěn)定性心絞痛NSTEMISTEMIGRACE：

大出血事件顯著增加ACS患者死亡率Moscuc出血事件顯著增加患者30天死亡風(fēng)險(xiǎn)

(OASIS注冊(cè)/OASIS-2及CURE)JohnW.Eikelboom,etal.

Circulation2006;114:774-782風(fēng)險(xiǎn)5倍P<0.0001出血患者未出血患者30天死亡率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408(天)患者例數(shù)未出血出血N=34146出血事件顯著增加患者30天死亡風(fēng)險(xiǎn)

(OASIS注冊(cè)/OA出血事件顯著增加患者住院時(shí)間及花費(fèi)

(GUSTOⅡb研究)住院天數(shù)費(fèi)用(美元)p<0.01p<0.01無(wú)出血輕度出血中度出血大出血無(wú)出血輕度出血中度出血大出血RaoSV,etal.AmHeartJ.2008Feb;155(2):369-74增加住院天數(shù)增加醫(yī)療花費(fèi)出血事件顯著增加患者住院時(shí)間及花費(fèi)

(GUSTOⅡb研究)GRACE：

ACS患者出血危險(xiǎn)因素多變量模型分析變量校正比值比P值年齡(每遞增10歲)1.28<0.0001女性1.43<0.0001腎功能不全病史1.480.0004出血史2.83<0.0001單用GPIIb/IIIa拮抗劑1.93<0.0001PCI1.63<0.0001MoscucciM,etal.EurHeartJ2003;24:1815-23GRACE：

ACS患者出血危險(xiǎn)因素多變量模型分析變量校正比GRACE：

NSTEMI患者出血危險(xiǎn)因素多變量模型分析變量經(jīng)校正比值比P值年齡(每10歲遞增)1.220.0002女性1.360.0116腎功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014單用GPIIb/IIIa拮抗劑1.86<0.0001MoscucciM,etal.EurHeartJ2003;24:1815-23GRACE：變量經(jīng)校正比值比P值年齡(每10歲遞增)1.腎功能不全ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高腎功能不全ACS患者ACS患者腎功能不全顯著增加院內(nèi)死亡及出血發(fā)生率不同程度的腎損傷院內(nèi)死亡率(%)p=0.0013院內(nèi)出血事件發(fā)生率(%)p=0.0509正常輕度中度重度正常輕度中度重度ACS患者腎功能不全顯著增加不同程度的腎損傷院內(nèi)死亡率(%)*各類腎功能組間比較p<0.0001JJSantopinto,etal.Heart2003;89:1003-1008GRACE：

腎功不全ACS患者出血及死亡率顯著增加**GRACE(n=11774)患者比例(%)死亡大出血*各類腎功能組間比較p<0.0001JJSantopi*各類腎功能組間比較p<0.0001JJSantopinto,etal.Heart2003;89:1003-1008GRACE：

腎功不全ACS患者出血及死亡率顯著增加**GRACE(n=11774)患者比例(%)死亡大出血*各類腎功能組間比較p<0.0001JJSantopi死亡心肌梗死腦卒中大出血*****患者比例(%)GRACE：腎功不全NSTEMI/UA患者出血及死亡率顯著增加GRACE(n=11774)各類腎功能組間比較*p<0.05,**p<0.0001JJSantopinto,etal.Heart2003;89:1003-1008死亡心肌梗死腦卒中大出血*****患者比例(%)GRACJean-PhilippeCollet,etal.EHJ2005;26:2285-2293肌酐清除率(ml/min)普通肝素或低分子肝素治療的患者肌酐清除率與臨床事件的關(guān)系院內(nèi)事件估計(jì)的可能性院內(nèi)死亡率(UFH)出血(UFH)出血(LMWH)院內(nèi)死亡率(LMWH)GRACE:11881名ACS患者LMWH增加幅度小于UFHJean-PhilippeCollet,etal.EHJACS患者腎功能狀態(tài)不容樂(lè)觀需要正確評(píng)估ACS患者腎功能狀態(tài)不容樂(lè)觀ACS行PCI患者腎功能狀態(tài)多中心注冊(cè)研究估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)分布腎功能狀態(tài)eGFR(mL/min)例數(shù)(%)腎功能正?！?01339(37.4%)輕度腎功能不全60-＜901778(49.5%)中度腎功能不全30-＜60434(12.1%)重度腎功能不全＜3038(1.0%)2212例(61.6%)

}*(4-vMDRD)eGFR=186.3x(血肌酐/88.4)-1.154x年齡-0.23x(0.72,女性)

其中血肌酐(μmol/L),年齡(歲)臨床腎功能不全自我報(bào)告率只有2.5%北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）Vol39No.6Dec2007ACS行PCI患者腎功能狀態(tài)多中心注冊(cè)研究腎功能狀態(tài)eGFR臨床常用腎功能檢測(cè)方法不能滿足需要腎功能檢測(cè)英文縮寫缺點(diǎn)血清肌酐Scr太晚內(nèi)生肌酐清除率Ccr不精確同位素腎小球?yàn)V過(guò)濾GFR價(jià)格高eGFR(腎小球?yàn)V過(guò)率估值)臨床常用腎功能檢測(cè)方法不能滿足需要腎功能檢測(cè)英文縮寫缺點(diǎn)血清MDRD公式：計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率/

/MaYC,ZuoL,ChenJH,etal.ModifiedglomerularfiltrationrateestimatingequationforChinesepatientswithchronickidneydisease.JAmSocNephrol,2006,17:2937-2944適合中國(guó)人的MDRD簡(jiǎn)化公式：GFR(ml/min/1.73m2)=175×(Scr)-1.234×(年齡)－0.179×(0.79女性)按MDRD公式計(jì)算：GFR(ml/min/1.73m2)=170×(Scr)0.999×(年齡)－0.176×(白蛋白)+0.318×(0.762女性)×(1.180黑人)MDRD公式：計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率http://www.hdcn估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐 血清肌酐(mmol/L)年齡KampmannJetal.ActaMedScand1974;196:517-20eGFR-更敏感的腎功能評(píng)估指標(biāo)估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐 血清肌酐(低分子肝素在腎功不全ACS患者的應(yīng)用低分子肝素在腎功不全患者出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)危險(xiǎn)因素不可變因素可變因素年齡治療措施特征性別抗栓藥物的選擇種族抗栓藥物的劑量腎功能不全抗栓治療持續(xù)時(shí)間貧血ST-抬高心臟標(biāo)記物升高糖尿病高血壓STEVENV.MANOUKIAN,etal.

Clin.Cardiol.30(Suppl.Ⅱ)2007:Ⅱ-24—Ⅱ-34患者出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)危險(xiǎn)因素不可變因素可變因素年齡治療措施特征性住院期間大出血比例(%)p=0.0006LMWHGRACE：應(yīng)用LMWH患者出血發(fā)生率顯著低于UFH單用藥物Jean-PhilippeCollet,etal.EHJ2005;26:2285-2293P=0.0420UFH聯(lián)合GpⅡb/Ⅲa抑制劑住院期間大出血比例(%)LMWHUFH住院期間大出血比例(%)p=0.0006LMWHGRACE：腎功能不全患者使用LMWH需注意蓄積效應(yīng)普通肝素清除途徑：大分子片斷有更多的負(fù)電荷，主要通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除腎臟清除LMWH主要通過(guò)腎臟清除，分子量越小，越依賴腎臟清楚除。腎功能不全時(shí)，GFR導(dǎo)致LMWH不易被清除，在體內(nèi)產(chǎn)生“蓄積效應(yīng)”“蓄積效應(yīng)”引發(fā)LMWH的安全性問(wèn)題WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005WendyLim,etal.ThrombosisResearch2006;118:409-416腎臟受損LMWH蓄積出血增加腎功能不全患者使用LMWH需注意蓄積效應(yīng)普通肝素清除途徑：W肝素抗IIa活性與分子量相關(guān)肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MW活性(U/mg)肝素抗IIa活性與分子量相關(guān)肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性分子量大小(kD)亭扎肝素達(dá)肝素依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉LMWH分子量比較WendyLim,etal.ThrombosisResearch2006;118:409-416分子量大小(kD)亭扎肝素達(dá)肝素依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉LM研究目的：評(píng)估腎功能受損時(shí)enoxaparin對(duì)抗Xa活性的影響入選患者腎功能水平：輕度(Clcr>50but2<80ml/min),中度(Clcr>30but<50ml/min),重度(Clcr<30ml/min).

治療：Enoxaparin預(yù)防劑量，qdX4d.主要結(jié)論：抗Xa因子清除隨腎功能受損程度的加重而降低.與正常對(duì)照組比較，用藥第四天時(shí)，腎功能嚴(yán)重受損患者抗Xa因子清除顯著性降低(39%，p=0.0001)依諾肝素在腎功能不全患者中的應(yīng)用SanderinkGJ,etal.ThrombRes2002;105:225–31研究目的：依諾肝素在腎功能不全患者中的應(yīng)用Sanderin依諾肝素抗凝效應(yīng)在腎損害患者清除減慢腎損害患者第4天抗-Xa活性清除率較正常受試者降低比例SanderinkGJ,etal.ThrombRes2002;105:225–31P=0.0001-17％-17％-39％清除率降低比例輕度腎損害中度腎損害重度腎損害依諾肝素抗凝效應(yīng)在腎損害患者腎損害患者第4天抗-Xa活性清除依諾肝素抗凝效應(yīng)在腎損害患者明顯蓄積腎損害患者第4天抗-Xa活性AUC(0-24)較正常受試者升高比例SanderinkGJ,etal.ThrombRes2002;105:225–31P=0.000120％21％65％AUC(0-24)升高比例依諾肝素抗凝效應(yīng)在腎損害患者腎損害患者第4天抗-Xa活性AU時(shí)間(hours)YvesCADROY,etal.ThrombosisResearch1991;63:385-390依諾肝素抗凝效應(yīng)在腎損害患者代謝減慢血漿濃度(抗-XaU/ml)腎功能不全腎功能正常依諾肝素0.5mg/KgSC.時(shí)間(hours)YvesCADROY,etal.T清除率(L\h)r=0.85P=0.001肌酐清除率(ml/min)依諾肝素清除率與肌酐清除率相關(guān)N=445RichardC.Becker,etal.

AmHeartJ2002;143:753-759清除率(L\h)r=0.85肌酐清除率(ml/min)依諾肝依諾肝素增加腎功不全者出血發(fā)生率出血患者比例(%)AnthonyT.Gerlach,etal.

Pharmacotherapy2000;20(7):771-775總體出血大出血全因死亡p<0.01p<0.001p<0.05依諾肝素增加腎功不全者出血發(fā)生率出血患者比例(%)AnthoAdamR.etal,Pharmacotherapy2005;25(6):817–822抗Ⅹa活性穩(wěn)態(tài)峰值平均肌酐清除率=26.1(ml/min)平均肌酐清除率>80(ml/min)達(dá)肝素在腎損害患者無(wú)明顯蓄積達(dá)肝素在腎損害患者抗Xa活性無(wú)蓄積效應(yīng)AdamR.etal,Pharmacotherapy達(dá)肝素在老年腎損害患者無(wú)明顯蓄積輕度腎衰中度腎衰嚴(yán)重腎衰p肌酐清除率(mL/min)60-8930-59<30病人數(shù)*1273240.72抗-Xa活性水平0.030±0.0860.033±0.0750.048±0.084EnricoTincani,etal.Haematologica2006;91:976-979*患者為65歲以上，需要制動(dòng)3天以上的急癥患者，應(yīng)用達(dá)肝素預(yù)防血栓治療；達(dá)肝素給藥劑量：≥75歲或有栓塞病史者接受2500單位天/，其他患者接受2500單位/天第六天抗-Xa活性水平達(dá)肝素在老年腎損害患者無(wú)明顯蓄積輕度腎衰中度腎衰嚴(yán)重腎衰p達(dá)肝素ACS研究薈萃分析：主要出血發(fā)生率與安慰劑相似達(dá)肝素+ASA安慰劑+ASA差別率%(95%Cl)FRISC1.0%（7/718）0.3%（2/706）0.7（-0.1-1.5）；n.s.1FRIC0.4%（2/548）0.2%（1/553）0.2（-0.4-0.8）；n.s.1FRICⅡ1.4%（21/1508）1.2%（18/1494）0.2（-0.6-1.0）；n.s.1薈萃分析1.1%（30/2774）0.8%（21/2753）0.3（-0.2-0.8）；n.s.11n.s.：無(wú)顯著性CarinLarsson-Backstr?m,etal.Concomitantuseofaspirinandprolongedtreatmentwithdalteparininunstablecoronaryarterydisease–riskofmajorbleedingevents?達(dá)肝素ACS研究薈萃分析：達(dá)肝素+ASA安慰劑+ASA差別率達(dá)肝素減少出血風(fēng)險(xiǎn)作用較好0.010.101.0010.00100.001124亭扎肝素瑞威肝素依諾肝素達(dá)肝素LisaR.Dolovich,etal.ArchInternMed.2000;160:181-188低分子肝素更好普通肝素更好低分子肝素和普通肝素比較導(dǎo)致大出血的比較研究數(shù)量相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)肝素減少出血風(fēng)險(xiǎn)作用較好0.010.101.0010.對(duì)腎功能不全患者使用LMWH的建議1.監(jiān)測(cè)抗Xa水平：皮下注射LMWH4小時(shí)后監(jiān)測(cè)：LMWH：抗Xa水平目標(biāo)值為0.6-1.0IU/mL抗凝治療后第二或三天進(jìn)行監(jiān)測(cè)，避免過(guò)渡抗凝。對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全(GFR<30ml/min)患者尤為重要2.其他方法：患者入院時(shí)記錄體重并計(jì)算GFR，避免LMWH劑量不當(dāng)確認(rèn)患者是否具有出血危險(xiǎn)因素(如近期胃腸道出血、活動(dòng)性潰瘍，血小板減少癥)，對(duì)高?；颊哌M(jìn)行密切監(jiān)測(cè)避免使用影響凝血的藥物(如抗血小板藥、非甾體消炎藥)3.使用“蓄積效應(yīng)”風(fēng)險(xiǎn)較低的LMWHWendyLim,etal.ThrombosisResearch2005對(duì)腎功能不全患者使用LMWH的建議1.監(jiān)測(cè)抗Xa水平：WFDA批準(zhǔn)達(dá)肝素可安全用于老年患者FDAApprovesNewLabelinformationSupportingUseofFragmininGeriatricPatients.2003在FDA批準(zhǔn)的達(dá)肝素使用說(shuō)明書中指出：包括2765名>65歲患者和897名>75歲患者的研究結(jié)果中顯示：達(dá)肝素應(yīng)用于老年人的療效與年輕人無(wú)差異在之后的臨床評(píng)估和文獻(xiàn)報(bào)告中達(dá)肝素在老年患者與年輕患者中未顯示出差異FDA批準(zhǔn)達(dá)肝素可安全用于老年患者FDAApproves達(dá)肝素出血指數(shù)較低出血指數(shù)(Ⅳ)RodgerL.Bick,etal.

ClinApplThrombosis/Hemostasis1999;5(supp.l1):s63-s66阿地肝素達(dá)肝素依諾肝素出血指數(shù)(SC)阿地肝素依諾肝素靜脈注射皮下注射達(dá)肝素達(dá)肝素出血指數(shù)較低出血指數(shù)(Ⅳ)RodgerL.Bick

對(duì)每位NST-ACS患者腎功能通過(guò)計(jì)算CrCl或eGFR評(píng)估，需要特別關(guān)注老年、女性和低體重患者.

(IC)無(wú)禁忌的情況下，CKD患者應(yīng)該接受與其他患者相同的一線治療，根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量(IB)….合并CKD的患者在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-效益比后適合行血管重建治療，建議行外科搭橋或介入治療(IB)2011年ESC關(guān)于NST-ACS伴CKD患者的建議ESCGuidelinesfortheMangementofNSTE-ACS對(duì)每位NST-ACS患者腎功能通過(guò)計(jì)算CrCl或eGFR評(píng)2011年ESC關(guān)于出血并發(fā)癥的建議

建議在基線特征（通過(guò)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分），出血類型及藥物治療時(shí)間基礎(chǔ)上對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估(IC)在高危出血者，聯(lián)合應(yīng)用可以減少出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物或藥物與非藥物治療措施（血管穿刺路徑）(IB)….由于輸血可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生有害影響，因此僅在對(duì)患者具體情況作出評(píng)估并排除了紅細(xì)胞壓積>25%或血紅蛋白水平>7%g/dl的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者后，方有指征輸血(IB)2011年ESC關(guān)于出血并發(fā)癥的建議

建議在基線特征（通過(guò)應(yīng)輸血ACS患者30天累積死亡率顯著增加時(shí)序檢驗(yàn)P<0.001輸血2398235623172274223722212189未輸血21684214082124821162211022106220884SunilV.Rao,etal.JAMA.2004;292(13):1555-156230天累積死亡率輸血未輸血患者數(shù)(GUSTOIib/PURSUIT/PARAGONB研究)顯示輸血與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)輸血ACS患者30天累積死亡率顯著增加時(shí)序檢驗(yàn)P<0.00院內(nèi)死亡率(%)Aspirin*THN*(噻吩并吡啶類藥物)LMWHUFH**GPIIb/IIIaGRACE：停止抗凝治療可導(dǎo)致死亡率明顯增加FrederickA.Spencer,etal.Circulation2007;116:2793-2801*p<0.001*

*p<0.05院內(nèi)死亡率(%)Aspirin*THN*LMWHUFH**G達(dá)肝素—ACS急性期和延長(zhǎng)期的應(yīng)用達(dá)肝素良好的抗凝療效成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于UCAD的LMWH達(dá)肝素在延長(zhǎng)期應(yīng)用的證據(jù)強(qiáng)于其他LMWH達(dá)肝素—ACS急性期和延長(zhǎng)期的應(yīng)用達(dá)肝素良好的抗凝療效成為達(dá)肝素具有顯著的抗凝療效

FRISC研究:顯著降低急性期死亡/心梗風(fēng)險(xiǎn)FRISCstudygroup.Lancet.1996;347:561-568達(dá)肝素具有顯著的抗凝療效FRISC研究:顯著降低急性期死1996年根據(jù)FRISC研究結(jié)果，達(dá)肝素成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療UCAD的低分子肝素(發(fā)表于LANCET雜志)達(dá)肝素具有顯著的抗凝療效FRISCstudygroup.Lancet.1996;347:561-5681996年達(dá)肝素具有顯著的抗凝療效FRISCstudyg關(guān)于延長(zhǎng)期抗凝治療的臨床研究

FRISCⅡ達(dá)肝素關(guān)于ACS延長(zhǎng)期抗凝治療的研究

TIMI11B依諾肝素關(guān)于ACS延長(zhǎng)期治療研究

FRAX.I.S那曲肝素關(guān)于ACS急性期、延長(zhǎng)期治療的研究關(guān)于延長(zhǎng)期抗凝治療的臨床研究FRISCⅡ達(dá)肝素具有顯著的抗凝療效FRISCII:延長(zhǎng)期使用顯著降低死亡/心梗風(fēng)險(xiǎn)HustedS.E,etal.EurHeartJ.2002;23:1213-1218達(dá)肝素具有顯著的抗凝療效FRISCII:延長(zhǎng)期使用顯著降達(dá)肝素延長(zhǎng)治療使高?；颊吒荧@益012345678STdepressionDeathat3monthsPlaceboDalteparinLindahletal(2000)p=0.045p=0.04p=0.009Tn-T0.03g/lTn-T0.03g/landSTdepression達(dá)肝素延長(zhǎng)治療使高?；颊吒荧@益012345678STdeFRISCII：達(dá)肝素延長(zhǎng)治療期的安全性0.00.81.01.26–15天15–30天30–45天45–60天60–90天主要出血事件(%)達(dá)肝素安慰劑Hustedetal.,EurHeartJ2002P=NSFRISCII：達(dá)肝素延長(zhǎng)治療期的安全性0.00.20.4FRAXIS：3個(gè)月時(shí)那屈肝素組心血管事件顯著增加3個(gè)月時(shí)，那屈肝素14天組，死亡和心梗/再發(fā)心絞痛/緊急血運(yùn)重建發(fā)生率顯著增加死亡和心梗/再發(fā)心絞痛/緊急血運(yùn)重建發(fā)生率（％）55％54.4%58.8%P=0.03肝素組那屈肝素6天組那屈肝素14天組FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-15625153555759FRAXIS：3個(gè)月時(shí)那屈肝素組心血管事件顯著增加3個(gè)月時(shí)，F(xiàn)RAXIS：那屈肝素組出血事件顯著增多14天時(shí)嚴(yán)重出血事件：那屈肝素14天組顯著大于其他兩組P=0.003501.02.03.04.0嚴(yán)重出血事件發(fā)生率（％）1.5%1.6%3.5%肝素組那屈肝素6天組那屈肝素14天組FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562FRAXIS：那屈肝素組出血事件顯著增多14天時(shí)嚴(yán)重出血事件TIMI11B：依諾肝素43天時(shí)降低三聯(lián)終點(diǎn)

RRR=12%P

=0.04919.6%17.3%

0481216200816243240普通肝素

安慰劑依諾肝素60%14.5%12.4%RRR=15%P

=0.048死亡/心梗/緊急血運(yùn)重建發(fā)生率（％）天數(shù)AntmanEM,etal.Circulation1999;100:1593-1601AtmanEM.etal.circulation1999;100;1593-1601TIMI11B：依諾肝素43天時(shí)降低三聯(lián)終點(diǎn)

RRR=持續(xù)使用依諾肝素不增加獲益AtmanEM.etal.circulation1999;100;1593-1601持續(xù)使用依諾肝素不增加獲益AtmanEM.etal.持續(xù)使用依諾肝素顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)AtmanEM.etal.circulation1999;100;1593-1601持續(xù)使用依諾肝素顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)AtmanEM.et達(dá)肝素:持續(xù)抗凝的首選

達(dá)肝素:持續(xù)抗凝的首選

總結(jié)針對(duì)ACS患者,第一時(shí)間接受抗凝治療和抗血小板治療同樣重要出血事件顯著增加ACS患者心肌梗死、卒中風(fēng)險(xiǎn)及死亡率依諾肝素代謝受腎功能影響明顯，在腎功不全患者可產(chǎn)生蓄積，增加出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)肝素代謝不受腎功能受損影響，無(wú)明顯蓄積選擇蓄積風(fēng)險(xiǎn)較低的LMWH如達(dá)肝素，可降低因腎功受損帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)肝素是唯一既可以用于急性期又可以用于延長(zhǎng)期的LMWH總結(jié)針對(duì)ACS患者,第一時(shí)間接受抗凝治療和抗血小板治療同樣謝謝！謝謝！急性冠脈綜合征抗凝治療北京同仁醫(yī)院心臟中心王吉云急性冠脈綜合征抗凝治療北京同仁醫(yī)院心臟中心

ACS抗凝治療的重要性

關(guān)注ACS出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇合理治療達(dá)肝素—ACS急性期和延長(zhǎng)期治療研究ACS抗凝治療的重要性斑塊破裂血小板黏附,聚集血小板激活凝血級(jí)聯(lián)激活部分閉塞性動(dòng)脈血栓形成&UA微小血栓栓塞&Non-STEMI完全性動(dòng)脈血栓栓塞&STEMIACS的病生理機(jī)制AdaptedfromDaviesMJ.Circulation.1990;82(suplII):30-46.主要機(jī)制:

斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成(閉塞性和非閉塞性)次要機(jī)制:

斑塊破裂或內(nèi)膜損傷誘發(fā)血管收縮或痙攣粥樣斑塊因脂質(zhì)浸潤(rùn)而急劇增大斑塊破裂血小板黏附,聚集血小板激活部分閉塞性動(dòng)脈血栓形成&U血小板黏附血小板聚集,活化凝血級(jí)聯(lián)激活凝血酶生成纖維蛋白生成血栓形成PCI本身也可誘發(fā)血栓形成內(nèi)膜損傷斑塊破裂炎癥血栓形成血小板黏附血小板聚集,活化凝血酶生成血栓形成PCI本身也可誘AMI閉塞性血栓的構(gòu)成

以混合性血栓為主91例透壁心肌梗死患者的尸解資料血小板血栓15%(14

of91)以血小板為主的混合血栓

5%(4

of91)以纖維蛋白和紅細(xì)胞為主的混合血栓80%(73of91)K.PeterRentrop,MDThrombiinAcuteCoronarySyndromesRevisitedandRevisedCirculation.2000;101:1619.)SinapiusD.ZurMorphologieverschliessenderKoronarthromben.DtschMedWochenschr.1972;97:544–551.AMI閉塞性血栓的構(gòu)成

以混合性血栓為主91例透壁心肌梗死患抗凝治療是ACS治療的重要環(huán)節(jié)血運(yùn)重建抗缺血治療抗血小板治療抗凝治療長(zhǎng)期管理EurHeartJ.2011,28:1598–16602011ESC指南抗凝治療推薦患者在接受抗血小板治療的同時(shí)應(yīng)接受抗凝治療抗凝治療是ACS治療的重要環(huán)節(jié)血運(yùn)重建抗缺血治療抗血小板治療常用抗凝藥物普通肝素：

低分子肝素：

戊糖：磺達(dá)肝癸鈉

水蛭素類：比伐盧丁常用抗凝藥物普通肝素：普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性普通肝素低分肝素、磺達(dá)肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性肝素、磺達(dá)肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性普通肝素戊糖XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性途徑

（接觸性血栓）組織因子途徑

（自身性血栓）新的血栓分類XIIa血小板激活XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白Xa常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達(dá)肝癸鈉

只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁只有抗IIa活性常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：ACS-STEMI治療：必須使用抗凝劑2012ESCACS-STEMI指南：直接PCI：必須使用一種注射型抗凝劑（IC級(jí)）溶栓治療：推薦同時(shí)使用抗凝劑直至血管再通，或在住院期間使用最多至8天（IA級(jí)）保守治療：推薦DAPT基礎(chǔ)上加用一種抗凝劑ACS-STEMI治療：必須使用抗凝劑2012ESCAC所有患者均推薦在抗血小板藥物基礎(chǔ)上加用抗凝劑（IA）單純保守治療的患者推薦住院期間全程使用抗凝劑至出院（IA）權(quán)威指南推薦—UA/NSTEMIESC克賽?磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定2011ACS-NSTE指南IBIA如需行PCI則必須加用UFH（IB）IB（推薦需早期或緊急介入患者中使用）所有患者均推薦在抗血小板藥物基礎(chǔ)上加用抗凝劑（IA）權(quán)威指南ACC/AHA指南抗凝治療推薦權(quán)威指南推薦—UA/NSTEMILOE：證據(jù)級(jí)別選擇抗凝治療時(shí)應(yīng)全面考慮患者的個(gè)體情況如缺血風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)、接受介入治療的時(shí)間點(diǎn)等，應(yīng)結(jié)合病人的指標(biāo)和既往病史綜合考慮2012年ACC/AHAUA/NSTEMI指南更新，仍繼續(xù)延用該推薦JAmCollCardiol2011;57:e215–367ACC/AHA指南抗凝治療推薦權(quán)威指南推薦—UA/NSTEM不同低分子肝素（LMWH）的選擇應(yīng)考慮

療效與安全性足夠多證據(jù)研究支持充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)循證證據(jù)療效與安全性臨床經(jīng)驗(yàn)不同低分子肝素（LMWH）的選擇應(yīng)考慮循證證據(jù)療效與安全性臨關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇合理治療出血并發(fā)癥對(duì)ACS患者預(yù)后的影響腎功能不全與ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)低分子肝素在腎功不全ACS患者的應(yīng)用關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇合理治療出血并發(fā)癥對(duì)ACS患者預(yù)后的影響ESC指南中出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)大出血顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降≥5g/dL小出血臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降3-5g/dL輕微出血臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降<3g/dLGUSTO出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)ESCGuidelinesfortheMangementofNSTE-ACS嚴(yán)重或威脅生命的出血顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血中度出血需要輸血，但不導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)受損的出血輕微出血不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血ESC指南中出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)GRACE：

大出血事件顯著增加ACS患者死亡率MoscucciMet,etal.

EurHeartJ2003;24:1815-1823院內(nèi)死亡患者比例(%)**********p<0.001全部ACS不穩(wěn)定性心絞痛NSTEMISTEMIGRACE：

大出血事件顯著增加ACS患者死亡率Moscuc出血事件顯著增加患者30天死亡風(fēng)險(xiǎn)

(OASIS注冊(cè)/OASIS-2及CURE)JohnW.Eikelboom,etal.

Circulation2006;114:774-782風(fēng)險(xiǎn)5倍P<0.0001出血患者未出血患者30天死亡率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408(天)患者例數(shù)未出血出血N=34146出血事件顯著增加患者30天死亡風(fēng)險(xiǎn)

(OASIS注冊(cè)/OA出血事件顯著增加患者住院時(shí)間及花費(fèi)

(GUSTOⅡb研究)住院天數(shù)費(fèi)用(美元)p<0.01p<0.01無(wú)出血輕度出血中度出血大出血無(wú)出血輕度出血中度出血大出血RaoSV,etal.AmHeartJ.2008Feb;155(2):369-74增加住院天數(shù)增加醫(yī)療花費(fèi)出血事件顯著增加患者住院時(shí)間及花費(fèi)

(GUSTOⅡb研究)GRACE：

ACS患者出血危險(xiǎn)因素多變量模型分析變量校正比值比P值年齡(每遞增10歲)1.28<0.0001女性1.43<0.0001腎功能不全病史1.480.0004出血史2.83<0.0001單用GPIIb/IIIa拮抗劑1.93<0.0001PCI1.63<0.0001MoscucciM,etal.EurHeartJ2003;24:1815-23GRACE：

ACS患者出血危險(xiǎn)因素多變量模型分析變量校正比GRACE：

NSTEMI患者出血危險(xiǎn)因素多變量模型分析變量經(jīng)校正比值比P值年齡(每10歲遞增)1.220.0002女性1.360.0116腎功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014單用GPIIb/IIIa拮抗劑1.86<0.0001MoscucciM,etal.EurHeartJ2003;24:1815-23GRACE：變量經(jīng)校正比值比P值年齡(每10歲遞增)1.腎功能不全ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高腎功能不全ACS患者ACS患者腎功能不全顯著增加院內(nèi)死亡及出血發(fā)生率不同程度的腎損傷院內(nèi)死亡率(%)p=0.0013院內(nèi)出血事件發(fā)生率(%)p=0.0509正常輕度中度重度正常輕度中度重度ACS患者腎功能不全顯著增加不同程度的腎損傷院內(nèi)死亡率(%)*各類腎功能組間比較p<0.0001JJSantopinto,etal.Heart2003;89:1003-1008GRACE：

腎功不全ACS患者出血及死亡率顯著增加**GRACE(n=11774)患者比例(%)死亡大出血*各類腎功能組間比較p<0.0001JJSantopi*各類腎功能組間比較p<0.0001JJSantopinto,etal.Heart2003;89:1003-1008GRACE：

腎功不全ACS患者出血及死亡率顯著增加**GRACE(n=11774)患者比例(%)死亡大出血*各類腎功能組間比較p<0.0001JJSantopi死亡心肌梗死腦卒中大出血*****患者比例(%)GRACE：腎功不全NSTEMI/UA患者出血及死亡率顯著增加GRACE(n=11774)各類腎功能組間比較*p<0.05,**p<0.0001JJSantopinto,etal.Heart2003;89:1003-1008死亡心肌梗死腦卒中大出血*****患者比例(%)GRACJean-PhilippeCollet,etal.EHJ2005;26:2285-2293肌酐清除率(ml/min)普通肝素或低分子肝素治療的患者肌酐清除率與臨床事件的關(guān)系院內(nèi)事件估計(jì)的可能性院內(nèi)死亡率(UFH)出血(UFH)出血(LMWH)院內(nèi)死亡率(LMWH)GRACE:11881名ACS患者LMWH增加幅度小于UFHJean-PhilippeCollet,etal.EHJACS患者腎功能狀態(tài)不容樂(lè)觀需要正確評(píng)估ACS患者腎功能狀態(tài)不容樂(lè)觀ACS行PCI患者腎功能狀態(tài)多中心注冊(cè)研究估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)分布腎功能狀態(tài)eGFR(mL/min)例數(shù)(%)腎功能正?！?01339(37.4%)輕度腎功能不全60-＜901778(49.5%)中度腎功能不全30-＜60434(12.1%)重度腎功能不全＜3038(1.0%)2212例(61.6%)

}*(4-vMDRD)eGFR=186.3x(血肌酐/88.4)-1.154x年齡-0.23x(0.72,女性)

其中血肌酐(μmol/L),年齡(歲)臨床腎功能不全自我報(bào)告率只有2.5%北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）Vol39No.6Dec2007ACS行PCI患者腎功能狀態(tài)多中心注冊(cè)研究腎功能狀態(tài)eGFR臨床常用腎功能檢測(cè)方法不能滿足需要腎功能檢測(cè)英文縮寫缺點(diǎn)血清肌酐Scr太晚內(nèi)生肌酐清除率Ccr不精確同位素腎小球?yàn)V過(guò)濾GFR價(jià)格高eGFR(腎小球?yàn)V過(guò)率估值)臨床常用腎功能檢測(cè)方法不能滿足需要腎功能檢測(cè)英文縮寫缺點(diǎn)血清MDRD公式：計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率/

/MaYC,ZuoL,ChenJH,etal.ModifiedglomerularfiltrationrateestimatingequationforChinesepatientswithchronickidneydisease.JAmSocNephrol,2006,17:2937-2944適合中國(guó)人的MDRD簡(jiǎn)化公式：GFR(ml/min/1.73m2)=175×(Scr)-1.234×(年齡)－0.179×(0.79女性)按MDRD公式計(jì)算：GFR(ml/min/1.73m2)=170×(Scr)0.999×(年齡)－0.176×(白蛋白)+0.318×(0.762女性)×(1.180黑人)MDRD公式：計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率http://www.hdcn估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐 血清肌酐(mmol/L)年齡KampmannJetal.ActaMedScand1974;196:517-20eGFR-更敏感的腎功能評(píng)估指標(biāo)估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐 血清肌酐(低分子肝素在腎功不全ACS患者的應(yīng)用低分子肝素在腎功不全患者出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)危險(xiǎn)因素不可變因素可變因素年齡治療措施特征性別抗栓藥物的選擇種族抗栓藥物的劑量腎功能不全抗栓治療持續(xù)時(shí)間貧血ST-抬高心臟標(biāo)記物升高糖尿病高血壓STEVENV.MANOUKIAN,etal.

Clin.Cardiol.30(Suppl.Ⅱ)2007:Ⅱ-24—Ⅱ-34患者出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)危險(xiǎn)因素不可變因素可變因素年齡治療措施特征性住院期間大出血比例(%)p=0.0006LMWHGRACE：應(yīng)用LMWH患者出血發(fā)生率顯著低于UFH單用藥物Jean-PhilippeCollet,etal.EHJ2005;26:2285-2293P=0.0420UFH聯(lián)合GpⅡb/Ⅲa抑制劑住院期間大出血比例(%)LMWHUFH住院期間大出血比例(%)p=0.0006LMWHGRACE：腎功能不全患者使用LMWH需注意蓄積效應(yīng)普通肝素清除途徑：大分子片斷有更多的負(fù)電荷，主要通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除腎臟清除LMWH主要通過(guò)腎臟清除，分子量越小，越依賴腎臟清楚除。腎功能不全時(shí)，GFR導(dǎo)致LMWH不易被清除，在體內(nèi)產(chǎn)生“蓄積效應(yīng)”“蓄積效應(yīng)”引發(fā)LMWH的安全性問(wèn)題WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005WendyLim,etal.ThrombosisResearch2006;118:409-416腎臟受損LMWH蓄積出血增加腎功能不全患者使用LMWH需注意蓄積效應(yīng)普通肝素清除途徑：W肝素抗IIa活性與分子量相關(guān)肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MW活性(U/mg)肝素抗IIa活性與分子量相關(guān)肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性分子量大小(kD)亭扎肝素達(dá)肝素依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉LMWH分子量比較WendyLim,etal.ThrombosisResearch2006;118:409-416分子量大小(kD)亭扎肝素達(dá)肝素依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉LM研究目的：評(píng)估腎功能受損時(shí)enoxaparin對(duì)抗Xa活性的影響入選患者腎功能水平：輕度(Clcr>50but2<80ml/min),中度(Clcr>30but<50ml/min),重度(Clcr<30ml/min).

治療：Enoxaparin預(yù)防劑量，qdX4d.主要結(jié)論：抗Xa因子清除隨腎功能受損程度的加重而降低.與正常對(duì)照組比較，用藥第四天時(shí)，腎功能嚴(yán)重受損患者抗Xa因子清除顯著性降低(39%，p=0.0001)依諾肝素在腎功能不全患者中的應(yīng)用SanderinkGJ,etal.ThrombRes2002;105:225–31研究目的：依諾肝素在腎功能不全患者中的應(yīng)用Sanderin依諾肝素抗凝效應(yīng)在腎損害患者清除減慢腎損害患者第4天抗-Xa活性清除率較正常受試者降低比例SanderinkGJ,etal.ThrombRes2002;105:225–31P=0.0001-17％-17％-39％清除率降低比例輕度腎損害中度腎損害重度腎損害依諾肝素抗凝效應(yīng)在腎損害患者腎損害患者第4天抗-Xa活性清除依諾肝素抗凝效應(yīng)在腎損害患者明顯蓄積腎損害患者第4天抗-Xa活性AUC(0-24)較正常受試者升高比例SanderinkGJ,etal.ThrombRes2002;105:225–31P=0.000120％21％65％AUC(0-24)升高比例依諾肝素抗凝效應(yīng)在腎損害患者腎損害患者第4天抗-Xa活性AU時(shí)間(hours)YvesCADROY,etal.ThrombosisResearch1991;63:385-390依諾肝素抗凝效應(yīng)在腎損害患者代謝減慢血漿濃度(抗-XaU/ml)腎功能不全腎功能正常依諾肝素0.5mg/KgSC.時(shí)間(hours)YvesCADROY,etal.T清除率(L\h)r=0.85P=0.001肌酐清除率(ml/min)依諾肝素清除率與肌酐清除率相關(guān)N=445RichardC.Becker,etal.

AmHeartJ2002;143:753-759清除率(L\h)r=0.85肌酐清除率(ml/min)依諾肝依諾肝素增加腎功不全者出血發(fā)生率出血患者比例(%)AnthonyT.Gerlach,etal.

Pharmacotherapy2000;20(7):771-775總體出血大出血全因死亡p<0.01p<0.001p<0.05依諾肝素增加腎功不全者出血發(fā)生率出血患者比例(%)AnthoAdamR.etal,Pharmacotherapy2005;25(6):817–822抗Ⅹa活性穩(wěn)態(tài)峰值平均肌酐清除率=26.1(ml/min)平均肌酐清除率>80(ml/min)達(dá)肝素在腎損害患者無(wú)明顯蓄積達(dá)肝素在腎損害患者抗Xa活性無(wú)蓄積效應(yīng)AdamR.etal,Pharmacotherapy達(dá)肝素在老年腎損害患者無(wú)明顯蓄積輕度腎衰中度腎衰嚴(yán)重腎衰p肌酐清除率(mL/min)60-8930-59<30病人數(shù)*1273240.72抗-Xa活性水平0.030±0.0860.033±0.0750.048±0.084EnricoTincani,etal.Haematologica2006;91:976-979*患者為65歲以上，需要制動(dòng)3天以上的急癥患者，應(yīng)用達(dá)肝素預(yù)防血栓治療；達(dá)肝素給藥劑量：≥75歲或有栓塞病史者接受2500單位天/，其他患者接受2500單位/天第六天抗-Xa活性水平達(dá)肝素在老年腎損害患者無(wú)明顯蓄積輕度腎衰中度腎衰嚴(yán)重腎衰p達(dá)肝素ACS研究薈萃分析：主要出血發(fā)生率與安慰劑相似達(dá)肝素+ASA安慰劑+ASA差別率%(95%Cl)FRISC1.0%（7/718）0.3%（2/706）0.7（-0.1-1.5）；n.s.1FRIC0.4%（2/548）0.2%（1/553）0.2（-0.4-0.8）；n.s.1FRICⅡ1.4%（21/1508）1.2%（18/1494）0.2（-0.6-1.0）；n.s.1薈萃分析1.1%（30/2774）0.8%（21/2753）0.3（-0.2-0.8）；n.s.11n.s.：無(wú)顯著性CarinLarsson-Backstr?m,etal.Concomitantuseofaspirinandprolongedtreatmentwithdalteparininunstablecoronaryarterydisease–riskofmajorbleedingevents?達(dá)肝素ACS研究薈萃分析：達(dá)肝素+ASA安慰劑+ASA差別率達(dá)肝素減少出血風(fēng)險(xiǎn)作用較好0.010.101.0010.00100.001124亭扎肝素瑞威肝素依諾肝素達(dá)肝素LisaR.Dolovich,etal.ArchInternMed.2000;160:181-188低分子肝素更好普通肝素更好低分子肝素和普通肝素比較導(dǎo)致大出血的比較研究數(shù)量相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)肝素減少出血風(fēng)險(xiǎn)作用較好0.010.101.0010.對(duì)腎功能不全患者使用LMWH的建議1.監(jiān)測(cè)抗Xa水平：皮下注射LMWH4小時(shí)后監(jiān)測(cè)：LMWH：抗Xa水平目標(biāo)值為0.6-1.0IU/mL抗凝治療后第二或三天進(jìn)行監(jiān)測(cè)，避免過(guò)渡抗凝。對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全(GFR<30ml/min)患者尤為重要2.其他方法：患者入院時(shí)記錄體重并計(jì)算GFR，避免LMWH劑量不當(dāng)確認(rèn)患者是否具有出血危險(xiǎn)因素(如近期胃腸道出血、活動(dòng)性潰瘍，血小板減少癥)，對(duì)高?；颊哌M(jìn)行密切監(jiān)測(cè)避免使用影響凝血的藥物(如抗血小板藥、非甾體消炎藥)3.使用“蓄積效應(yīng)”風(fēng)險(xiǎn)較低的LMWHWendyLim,etal.ThrombosisResearch2005對(duì)腎功能不全患者使用LMWH的建議1.監(jiān)測(cè)抗Xa水平：WFDA批準(zhǔn)達(dá)肝素可安全用于老年患者FDAApprovesNewLabelinformationSupportingUseofFragmininGeriatricPatients.2003在FDA批準(zhǔn)的達(dá)肝素使用說(shuō)明書中指出：包括2765名>65歲患者和897名>75歲患者的研究結(jié)果中顯示：達(dá)肝素應(yīng)用于老年人的療效與年輕人無(wú)差異在之后的臨床評(píng)估和文獻(xiàn)報(bào)告中達(dá)肝素在老年患者與年輕患者中未顯示出差異FDA批準(zhǔn)達(dá)肝素可安全用于老年患者FDAApproves達(dá)肝素出血指數(shù)較低出血指數(shù)(Ⅳ)RodgerL.Bick,etal.

ClinApplThrombosis/Hemostasis1999;5(supp.l1):s63-s66阿地肝素達(dá)肝素依諾肝素出血指數(shù)(SC)阿地肝素依諾肝素靜脈注射皮下注射達(dá)肝素達(dá)肝素出血指數(shù)較低出血指數(shù)(Ⅳ)RodgerL.Bick

對(duì)每位NST-ACS患者腎功能通過(guò)計(jì)算CrCl或eGFR評(píng)估，需要特別關(guān)注老年、女性和低體重患者.

(IC)無(wú)禁忌的情況下，CKD患者應(yīng)該接受與其他患者相同的一線治療，根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量(IB)….合并CKD的患者在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-效益比后適合行血管重建治療，建議行外科搭橋或介入治療(IB)2011年ESC關(guān)于NST-ACS伴CKD患者的建議ESCGuidelinesfortheMangementofNSTE-ACS對(duì)每位NST-ACS患者腎功能通過(guò)計(jì)算CrCl或eGFR評(píng)2011年ESC關(guān)于出血并發(fā)癥的建議

建議在基線特征（通過(guò)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分），出血類型及藥物治療時(shí)間基礎(chǔ)上對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估(IC)在高危出血者，聯(lián)合應(yīng)用可以減少出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物或藥物與非藥物治療措施（血管穿刺路徑）(IB)….由于輸血可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生有害影響，因此僅在對(duì)患者具體情況作出評(píng)估并排除了紅細(xì)胞壓積>25%或血紅蛋白水平>7%g/dl的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者后，方有指征輸血(IB)2011年ESC關(guān)于出血并發(fā)癥的建議

建議在基線特征（通過(guò)應(yīng)輸血ACS患者30天累積死亡率顯著增加時(shí)序檢驗(yàn)P<0.001輸血23982356231722742237