臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)例

A藥與B藥治療支氣管哮喘有效性和安全性的隨機(jī)、

雙盲、多中心平行對(duì)照臨床研究設(shè)計(jì)案例和分析簡介

第一節(jié)研究方案一、背景資料A藥與B藥均是治療成人和兒童哮喘的主要藥物之一，并對(duì)運(yùn)動(dòng)性哮喘具有預(yù)防作用。文獻(xiàn)報(bào)道三12歲362例重度哮喘病人應(yīng)用A藥與B藥隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示：藥吸入用藥與含相當(dāng)劑量的B藥相比具有更好的療效和更少的不良反應(yīng)，在兒童哮喘的研究中也獲得同樣結(jié)果?？赡馨l(fā)生的不良反應(yīng)有流感綜合癥、疼痛、心率加快、神經(jīng)緊張、顫抖、病毒感染、鼻炎、鼻竇炎、鼻塞、惡心等。實(shí)驗(yàn)室異常有血糖輕度增高、血鉀輕度降低。二、試驗(yàn)?zāi)康?）比較A藥和B藥治療成人哮喘的臨床療效。2）比較上述兩種藥物的安全性。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用多中心、平行、完全隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)。共有三個(gè)研究中心，200例哮喘患者參加。比較A藥和B藥治療成人哮喘的療效和安全性。以18歲至60歲哮喘病人為受試對(duì)象，試驗(yàn)組（服用A藥）和對(duì)照組（服用B藥）各100例。研究分為兩個(gè)階段：1周的篩選期和4周的治療期，有些病人在必要時(shí)有2周治療后隨訪期。四、隨機(jī)分組由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員制定隨機(jī)分組方案，按此將試驗(yàn)藥和對(duì)照藥進(jìn)行分配與包裝，并備相應(yīng)編碼應(yīng)急信件，以備在遇到嚴(yán)重不良反應(yīng)緊急情況時(shí)可以破盲。將隨機(jī)數(shù)字表和藥品按3個(gè)中心配置和分發(fā)。一旦病人符合入組條件，各中心研究者將按時(shí)間順序從最小數(shù)字開始給病人編號(hào)，病人將會(huì)被隨機(jī)地分到兩組中。研究開始前將提供每個(gè)研究中心密封的隨機(jī)分組信封以備緊急揭盲之用。五、受試對(duì)象（一）入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18—60歲，性別不限。根據(jù)病史、癥狀、體征和肺功能測定確診非急性發(fā)作期，輕度和中度哮喘，其診斷和分度根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)1997年《支氣哮喘防治指南》規(guī)定診斷標(biāo)準(zhǔn)和非急性發(fā)作期病情評(píng)價(jià)的界定。愿意參加本臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書。能夠正確使用峰速儀，并能按時(shí)正確記錄日記卡。（二）排除標(biāo)準(zhǔn)喘息型慢性支氣管炎慢性阻塞性肺?。–OPD）和中度以上急性發(fā)作期哮喘患者。已知對(duì)試驗(yàn)藥和對(duì)照藥過敏者。孕婦和哺乳和未采取避孕措施的育齡婦女。冠心病、高血壓和高血壓心臟病、心律紊亂，以及其他各種心血管疾病患者。糖尿病患者。近2周內(nèi)或目前有上呼吸道病毒感染，以及鼻炎、鼻竇炎患者。嚴(yán)重肝腎功能不全患者，和全身性疾病、精神異常或可能影響結(jié)果判斷的疾病1月內(nèi)或目前接受其他藥物臨床試驗(yàn)者。非常住人口和容易失訪以及依從性差的患者。（三）治療期入組標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)1周的篩選期后，符合下列條件的患者將進(jìn)入治療期，開始給藥：本次隨訪中測得FEV1〈1OO%的預(yù)計(jì)值。天PEF支氣管舒張?jiān)囼?yàn)＞15%，且絕對(duì)值增加200ml以上或在篩選觀察期一周內(nèi)至少有日內(nèi)變異率三20%天PEF病人正確的完成了日記卡。4?患者能夠正確使用蜂流速儀和記錄PEF?；颊吣壳盁o呼吸道感染。原B2-激動(dòng)劑已停用。（四）治療期排除標(biāo)準(zhǔn)在1周的篩選期中如果出現(xiàn)以下任何一種情況，患者將退出研究1．患者合并呼吸道感染。原B2-激動(dòng)劑仍在使用。3．哮喘癥狀加重，不能參加試驗(yàn)。（五）病人退出在研究過程中如出現(xiàn)有下述情況，患者將退出研究：按入組標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)需排除的患者（包括篩選期和進(jìn)入治療期的標(biāo)準(zhǔn)）。在篩選期或治療期改變哮喘合并用藥。發(fā)生嚴(yán)重不良事件或藥物不良反應(yīng)，根據(jù)醫(yī)生判斷，如果繼續(xù)治療對(duì)病人有害患者依從性差。急性支氣管炎發(fā)作合并哮喘加重，需要改變哮喘用藥?；颊咭笸顺?。六、研究藥物和治療（一）研究藥物用藥方法試驗(yàn)組：A藥口服1.15mg/次，每日3次，療程4周。對(duì)照組：B藥口服2.4mg/次，每日3次，療程4周。（二）哮喘合并用藥原吸入和口服b2-受體激動(dòng)劑一律停用。2．原吸入表面激素原則上按原來方案應(yīng)用。原口服茶堿類藥物按原來劑型應(yīng)用。療程中若病情改善明顯PEF晝夜波動(dòng)率每降低10%,減少茶堿1次劑量。（三）哮喘加重的處理如果患者哮喘癥狀加重，患者將：增加喘樂寧氣霧劑的使用次數(shù)以緩解哮喘癥狀（根據(jù)喘樂寧氣霧使用說明不要超過最大推薦使用劑量）盡快與醫(yī)生取得聯(lián)系在日記卡上記錄癥狀，PEF和喘樂寧氣霧劑的使用在研究期間，如果患者哮喘加重需要干預(yù)治療，那么患者將退出本研究。如果患者需要住院治療完成不良事件表，對(duì)其不良事件必須進(jìn)行隨訪，并記錄詳細(xì)情況。七、研究步驟病人隨訪程序：隨訪1：進(jìn)入篩選期隨訪2：1周篩選期結(jié)束后，進(jìn)入治療期隨訪2A*:重復(fù)1周篩選期后，進(jìn)入治療期隨訪3：進(jìn)入治療期后1周隨訪4：進(jìn)入治療期后4周（治療結(jié)束）隨訪5：治療結(jié)束后1-2周*如果病人經(jīng)過1周篩選期的評(píng)價(jià)不符合進(jìn)入治療期標(biāo)準(zhǔn)，患者將繼續(xù)篩選觀察一周。一周后如果符合入組標(biāo)準(zhǔn)，患者仍可以進(jìn)入本研究。一）隨訪1（進(jìn)入篩選觀察期）向病人解釋臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況,獲取書面知情同意書。根據(jù)篩選期入選及排除標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病人是否進(jìn)入篩選期。采集病史及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，并進(jìn)行體格檢查。測量身高和體重。記錄合并用藥。肺功能檢查和支氣管舒張?jiān)囼?yàn)。分發(fā)峰速儀和日記卡，指導(dǎo)病人正確使用峰速儀，記錄最大呼氣流量（PEF）和日記卡。約定患者下次隨訪的時(shí)間（1－2周后），囑患者下次隨訪時(shí)帶回日記卡，且隨訪前4小時(shí)停用喘樂寧氣霧劑和口服短效支氣管擴(kuò)張劑。囑患者下次隨訪當(dāng)日空腹，準(zhǔn)備進(jìn)行血、尿化驗(yàn)檢查。（二）隨訪2/2A（進(jìn)入治療期）開始試驗(yàn)藥物治療。收集并核對(duì)日記卡,評(píng)價(jià)病人記錄日記卡的能力。肺功能的測定或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)。如果患者在篩選期隨訪時(shí)，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性，那么本次隨訪僅做肺功能檢查，即FEV1的測定。根據(jù)下列要求評(píng)價(jià)患者是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)：?在隨訪1或隨訪2/2A時(shí)，患者吸入全寧喋400yg后，F(xiàn)EV］增加＞15%，且絕對(duì)值增加200ml以上或在篩選期一周內(nèi)PEF日內(nèi)變異率有一天＞20%?患者按照要求完成了日記卡如果患者滿足上述所有條件，并且患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)。如果不能滿足上述所有標(biāo)準(zhǔn)，患者繼續(xù)記錄一周日記卡，重復(fù)一周篩選期，即為2A，但在CRF上僅記錄2A的結(jié)果。符合入組條件的患者繼續(xù)進(jìn)行以下步驟：1）進(jìn)行口咽部檢查，如有指征做咽拭子真菌檢查。2）實(shí)驗(yàn)室檢查:留取血、尿標(biāo)本做血、尿常規(guī)和血生化檢查。3）根據(jù)隨機(jī)分組程序分發(fā)研究藥物和新的日記卡。4）約定患者治療1周±1天復(fù)診，囑患者下次隨訪前4小時(shí)盡可能停用喘樂寧氣霧劑和口服短效支氣管擴(kuò)張劑。5）囑患者下次隨訪時(shí)帶回研究藥物、日記卡。（三）隨訪3（研究藥物治療1周±1天）核對(duì)血生化和血、尿常規(guī)檢查結(jié)果。如有明顯異常根據(jù)研究者的臨床判斷決定患者是否退出研究。收集并核對(duì)日記卡。記錄不良事件。詢問患者是否改變目前用藥，如有改變，記錄在合并用藥表中，如果患者改變了哮喘用藥，患者將退出本研究。進(jìn)行口咽部檢查，如有指征做咽拭子真菌檢查。測定FEV1與患者確認(rèn)其用藥依從性約定下次隨訪時(shí)間（治療4周±3天后），囑患者下次隨訪時(shí)帶回日記卡、研究用藥。囑患者下次隨訪前4小時(shí)盡可能停用喘樂寧氣霧劑和口服短效支氣管擴(kuò)張劑。四）隨訪4（研究藥物治療4周±3天）收集并核對(duì)日記卡。記錄不良事件。詢問患者是否改變目前用藥，如有改變，記錄在合并用藥表中。進(jìn)行體格檢查。進(jìn)行口咽部檢查，如有指征行咽拭子真菌檢查。測定FEVI。留取血、尿標(biāo)本做血、尿常規(guī)檢查和血生化檢查。收回研究藥物，與患者確認(rèn)其用藥依從性。用其他適當(dāng)?shù)南幬锾娲芯坑盟幬铩?duì)于有不良事件發(fā)生者安排下次隨訪時(shí)間（7-14天后）。（五）隨訪5（治療結(jié)束后1-2周）僅對(duì)有不良事件者1.不良事件和合并用藥：記錄使用藥物的改變、伴隨疾病和不良事件。如果上次隨訪有不良事件發(fā)生，應(yīng)對(duì)其結(jié)果作出判斷、分析和評(píng)價(jià);血、尿常規(guī)和血生化檢查：如果患者在上次隨訪時(shí)檢查結(jié)果異常，此次隨訪應(yīng)重復(fù)該項(xiàng)檢查直至結(jié)果正常或已明確該項(xiàng)檢查異常的原因。八、療效及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)（一）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及其測定1．主要療效指標(biāo)日記卡資料-早晨PEF值的變化2．次要療效指標(biāo)日記卡資料夜間PEF值的變化-PEF晝夜波動(dòng)率臨床隨訪資料-FEV］和FEV］占預(yù)測值的百分?jǐn)?shù)病人對(duì)療效的自我評(píng)價(jià)3．指標(biāo)測定1）日記卡的記錄病人進(jìn)入篩選期開始記錄日記卡，直至研究結(jié)束。研究者必須指導(dǎo)患者正確記錄日記卡，每次隨訪時(shí)要求病人帶回記錄完成的日記卡。研究者將向病人解釋：?如何測量和記錄PEF?病人在完成隨訪1的當(dāng)日晚上開始記錄日記卡2）功能放大呼氣流量（PEF）測定：每例配備峰速儀。要求病人在每日早晨6：30-7：30和夜間（21：00-22：00）固定時(shí)間各測定1次，每次測3遍，取均值，計(jì)錄在病情日記中。PEF日間變異率的技術(shù)方法如下：PEF晝夜波動(dòng)率日最高卩已尸―日最低REF%100%3）FEV1的測定患者每次隨訪時(shí)，都要測定FEV。FEV每次至少測量三遍，最佳兩者誤差小于5%，記11錄最大值。操作者應(yīng)在打印出來的檢測報(bào)告上簽署姓名和日期，記錄病人編號(hào)。盡可能保證在研究過程中使用同一臺(tái)肺功能儀，而且對(duì)于同一個(gè)病人而言，每次隨訪時(shí)FEV］的測定最好保證在一天的同一時(shí)間（±1小時(shí)）進(jìn)行。應(yīng)根據(jù)廠家要求定期校準(zhǔn)肺功能儀，保留肺功能校準(zhǔn)記錄表。注：打印出來的FEV］檢測報(bào)告必須和患者的病例保存在一起。鼓勵(lì)患者在每次隨訪前4小時(shí)內(nèi)停用喘樂寧氣霧劑和口服短效支氣管擴(kuò)張劑。4）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)在隨訪1或隨訪2/2A，患者將進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)檢查。鼓勵(lì)患者在隨訪前4小時(shí)停用喘樂寧氣霧劑。在吸入全寧喋400pg前和吸入后15分鐘分別測量FEV］，每次測量三遍，記錄最大值。并計(jì)算FEV］的改善率和增加的絕對(duì)值。如果FEV］的改善率＞15%，且絕對(duì)值增加200ml以上，則該患者支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性。氣道阻塞可逆性測定:FEU改善率=吸藥后吸藥前吸藥前呷*100%二）安全性評(píng)價(jià)1．不良事件試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件（包括嚴(yán)重不良事件）。2．試驗(yàn)室檢查治療前和治療結(jié)束時(shí)留取血、尿樣本進(jìn)行血常規(guī)、血生化和尿常規(guī)檢查，分析治療前后的變化。

1）血液學(xué)指標(biāo)：血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)2）血生化指標(biāo)：ALT、AST、BUN、血糖、血鉀3）尿液分析：尿糖、尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞鏡檢心電圖：治療前后心電圖的變化3．體格檢查治療前和治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行。4．病人退出如果停止治療對(duì)病人有利，醫(yī)生可以隨時(shí)終止病人參加研究。病人可以隨時(shí)退出研究，并不影響他（她）以后的治療。必須在CRF上注明退出研究的具體原因（如不良反應(yīng)，未就診，違背方案）。未就診的病人應(yīng)該電話或通信確定原因。應(yīng)盡量使退出的病人完成臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查。因不良事件退出的患者兩周后安排一次隨訪，并進(jìn)行追蹤隨訪。如果病人沒有按照預(yù)約時(shí)間隨訪，研究者應(yīng)盡量通過電話與病人取得聯(lián)系，讓病人盡可能回訪。如果病人不能回訪，請(qǐng)完成病例記錄表的研究總結(jié)。5．合并用藥記錄試驗(yàn)過程中所有的合并用藥,并且在CRF上評(píng)注該合并用藥對(duì)該臨床試驗(yàn)的有效性結(jié)果是否有影響，對(duì)安全性是否有影響。九、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理（一）樣本量估計(jì)根據(jù)以往研究資料估計(jì)，B藥治療后的晨間PEF值增加25L/min,A藥的晨間PEF值增加30L/min，兩種藥的PEF增加量差異為5L/min，因此統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)可分辨的差異A應(yīng)小于5L/min，故取可分辨的差異A=（30-25）x0.9=4.51，標(biāo)準(zhǔn)差為12L/min。按照a=0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)和80％的把握度，每組需要樣本量為+Z02+Z02)2°2(1.96+0.84)2122二1124.52A4.52兩組各需要112人?？紤]率到可能有脫落，兩組各入組120例，即一共240例病人入選。（二）分析人群全分析集（FullAnalysisSet,簡稱FAS）：指盡可能接近按意向性分析原則的理想的受試者集。包括所有進(jìn)入研究并被隨機(jī)化，接受過最少一次研究藥物治療并可提供一天日記1可分辨的差異A是指如果兩個(gè)總體均數(shù)的差異大于A時(shí)，該統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的P值〈a的概率大于等于所設(shè)定的Power=1-卩。對(duì)于本例而言，如果兩種藥的晨間PEF值的人群平均增加量的差異大于或等于5L/min，則每組完成該研究的人數(shù)為112人，則統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的結(jié)果為P<0-05的概率為80%?？ㄙY料的患者。符合方案集（PerProtocolSet簡稱PP集）：此組人群為從意向性評(píng)估人群中剔除嚴(yán)重違反方案和依從性差的病例。包括所有符合試驗(yàn)方案、依從性好（實(shí)際服用藥量占應(yīng)用藥量80%以上）、試驗(yàn)期間未服禁止用藥、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例。安全分析集（SafetySet）：用于進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，包括所有進(jìn)入研究并被隨機(jī)接受過最少一次研究藥物治療，有治療后安全性評(píng)價(jià)的患者，不論其有無療效記錄。對(duì)主要變量的統(tǒng)計(jì)分析，分別選用全分析集和符合方案集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；基線評(píng)價(jià)和其他療效指標(biāo)比較采用全分析集分析；安全分析集僅用于安全性評(píng)價(jià)。使用全分析集進(jìn)行主要變量分析時(shí)，主要變量的缺失值，可以采用最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)（lastobservationcarryforward,簡記LOCF）估計(jì)。（三）統(tǒng)計(jì)分析方法1．均衡性檢驗(yàn)對(duì)于基線資料，進(jìn)行兩組病人均衡性分析，比較兩組的可比性。均衡性分析中，定量資料的統(tǒng)計(jì)描述包括均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、標(biāo)準(zhǔn)誤、中位數(shù)、正態(tài)分布性W檢驗(yàn)及p值；假設(shè)檢驗(yàn)采用試驗(yàn)藥組和安慰劑組數(shù)據(jù)比較的t檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)（當(dāng)數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布時(shí)）。定性資料的統(tǒng)計(jì)描述包括構(gòu)成比；假設(shè)檢驗(yàn)采用X2檢驗(yàn)或精確概率檢驗(yàn)，比較兩組構(gòu)成。2．療效分析：分試驗(yàn)組和對(duì)照組按隨訪階段分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，連續(xù)性資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)及可信區(qū)間等統(tǒng)計(jì)量。分類資料（如病人的自我療效評(píng)價(jià)）以率或構(gòu)成比進(jìn)行描述。采用方差分析方法評(píng)估有效性指標(biāo)，由于本研究是一個(gè)多中心臨床試驗(yàn)，在作此分析時(shí)，將考慮中心效應(yīng)對(duì)主要療效指標(biāo)的影響。以發(fā)藥前3天的日記卡記錄資料作為數(shù)據(jù)分析基線值，進(jìn)行各隨訪階段的組內(nèi)和組間假設(shè)檢驗(yàn)：組內(nèi)比較：采用配對(duì)t檢驗(yàn)或符號(hào)等級(jí)和Sign-ranktest（非正態(tài)分布用）分別比較試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后各療效指標(biāo)有無變化變。組間比較：根據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)的結(jié)果，采用不同的假設(shè)檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)各隨訪階段試驗(yàn)組和對(duì)照組的差異，以及兩組改變量間的差異。對(duì)主要療效指標(biāo)采用廣義線性模型（GLM過程），以中心、基線值為協(xié)變量，比較兩組的差別。對(duì)按癥狀自我評(píng)價(jià)的臨床療效（無效好轉(zhuǎn)顯效痊愈）采用CMHX2卡方檢驗(yàn)。3．安全性分析對(duì)每個(gè)階段的心電圖、血尿常規(guī)、血生化等進(jìn)行分析，計(jì)算異常率（異常且經(jīng)醫(yī)生判斷有臨床意義）并用X2檢驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)組和對(duì)照組的比較。對(duì)不良事件按試驗(yàn)組和對(duì)照組分組列表，并分析試驗(yàn)組和對(duì)照組不良事件與藥物的關(guān)系的構(gòu)成有無差異，采用X2檢驗(yàn)或精確概率檢驗(yàn)。對(duì)不良反應(yīng)按試驗(yàn)組和對(duì)照組分組列表。十?dāng)?shù)據(jù)管理和揭盲（一）數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)的正確性對(duì)保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量極為重要,數(shù)據(jù)管理按照SFDA的GCP要求進(jìn)行。?研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表。研究過程中,監(jiān)查員負(fù)責(zé)監(jiān)查試驗(yàn)的進(jìn)行是否遵循試驗(yàn)方案,確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確完整,與原始資料一致,如有錯(cuò)誤和遺漏,及時(shí)要求研究者改正。修改時(shí)需保持原有記錄清晰可見,改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期。數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的錄入和整理；事先建立數(shù)據(jù)庫,并保證其完整、正確和安全。每一份病例報(bào)告表應(yīng)由兩個(gè)錄入員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫中,并進(jìn)行比較,直至完全一致。數(shù)據(jù)管理員將根據(jù)研究方案和病例報(bào)告表,建立相應(yīng)的邏輯檢查文件,對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查。數(shù)據(jù)管理員發(fā)現(xiàn)任何問題,應(yīng)及時(shí)以疑問表的形式通知監(jiān)查員,并要求研究者做出回答,疑問表將保存?zhèn)洳?。資料完全錄入并經(jīng)過審核認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后,將由主要研究者、申辦者、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再做變動(dòng)。（二）揭盲在臨床研究完成,數(shù)據(jù)管理結(jié)束并且數(shù)據(jù)庫鎖定以后進(jìn)行揭盲。揭盲后的數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,并將數(shù)據(jù)保存在磁盤中備查。揭盲程序?qū)⒁晕募问接涗洸⒋鏅n。（三）緊急揭盲每個(gè)病人都有相應(yīng)的應(yīng)急信封供緊急揭盲用。當(dāng)發(fā)生緊急醫(yī)療情況時(shí),在中心負(fù)責(zé)的研究者同意的情況下可以進(jìn)行緊急揭盲,同時(shí)要通知主要研究者和申辦方。只有當(dāng)必須了解受試藥物,否則會(huì)影響病人治療時(shí)才允許緊急揭盲。緊急揭盲需記錄原因并由研究者簽名存檔。十一、不良事件（一）不良事件不良事件是藥物應(yīng)用以后發(fā)生在病人身上的任何異常醫(yī)學(xué)表現(xiàn)。它可以是一種疾病或以前疾病的加重、復(fù)發(fā),單個(gè)或一系列有關(guān)的癥狀和體征。不一定與研究藥物有因果關(guān)系。在給藥前就存在,并在研究過程中一直持續(xù)的異常醫(yī)學(xué)表現(xiàn)不記為不良事件。但如果該異常表現(xiàn)在用藥后其發(fā)生頻率增加、程度加重或性質(zhì)改變，應(yīng)作為不良事件記錄。對(duì)異常的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，如經(jīng)醫(yī)生判定有臨床意義，也應(yīng)記錄為不良事件。研究人員將對(duì)所有的不良事件進(jìn)行評(píng)估，并記錄在相應(yīng)的CRF頁上，包括開始和消除的時(shí)間、嚴(yán)重程度、采取的治療措施、疾病轉(zhuǎn)歸并判斷該癥狀與藥物的相關(guān)性。與研究藥物的關(guān)系按有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)5級(jí)評(píng)定。由主管醫(yī)師和負(fù)責(zé)醫(yī)師共同評(píng)判，并寫明理由。與藥物有關(guān)、很可能有關(guān)和可能有關(guān)的不良事件即定義為不良反應(yīng)。研究者負(fù)責(zé)作出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時(shí)得到適當(dāng)?shù)闹委?。（二）?yán)重不良事件致命、致殘、需經(jīng)搶救、導(dǎo)致患者住院治療、延長住院時(shí)間、發(fā)生惡性腫瘤、造成先天性畸形的不良事件為嚴(yán)重不良事件。臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，臨床研究單位應(yīng)立即采取必要保護(hù)措施保護(hù)受試者安全，并通知主要研究者和申辦方。首次報(bào)告可通過電話或傳真，但仍需提供更為詳盡的書面報(bào)告。第二節(jié)主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析主要有效性指標(biāo)“晨間PEF”的統(tǒng)計(jì)描述均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差中位數(shù)P25P75最小值最大值基線試驗(yàn)組202.4699.57176.67133.33240.0063.33533.33基線對(duì)照組181.8376.25176.67120.00230.0052.67446.67治療后試驗(yàn)組240.0479.53219.93184.53269.31127.79505.04治療后對(duì)照組207.0360.98203.32157.05245.96102.16418.25治療后改變量試驗(yàn)組37.5720.0643.2629.3351.20-28.9567.04治療后改變量對(duì)照組25.2015.3126.2514.4036.90-28.4249.63注：主要療效指標(biāo)“晨間PEF”值的改變量=治療后“晨間PEF”值一基線“晨間PEF”值對(duì)上述研究中的主要療效指標(biāo)“晨間PEF”值的改變進(jìn)行分析。以治療前后PEF改變量來說明兩組療效的差別，考慮到打可能與治療前PEF（稱為基線PEF,記為mpefO）大小有關(guān)，需要對(duì)此校正后再比較兩組的差別，采用協(xié)方差分析，校正基線對(duì)有效性評(píng)價(jià)的影響。p=p+Pxgroup+Pxmpef0dd012根據(jù)上述“晨間PEF”值的改變量的總體均數(shù)可知：試驗(yàn)藥（group=l）的“晨間PEF”值的改變量的總體均數(shù)為p=p+P+PxmPef0dd012對(duì)照藥(group=2)的“晨間PEF”值的改變量的總體均數(shù)為卩二卩+2卩+卩xmpef0dd012在同樣的基線“晨間PEF水平mpef0情況下，對(duì)照藥的“晨間PEF”改變量總體均數(shù)一試驗(yàn)藥的“晨間PEF”改變量總體均數(shù)=0。如1果0>0，說明對(duì)照藥的“晨間PEF”改變量總體均數(shù)大于試驗(yàn)藥的“晨間PEF”改變量總1體均數(shù)，因此根據(jù)“晨間PEF”意義可知：對(duì)照藥的療效好；反之，如果0<0，說明試驗(yàn)1藥的“晨間PEF”改變量總體均數(shù)大于對(duì)照藥的“晨間PEF”改變量總體均數(shù)，因此說明試驗(yàn)藥的療效好。Stata中數(shù)據(jù)及其結(jié)果如下：groupmpefv0mpefv9d11260285.4925.4921533.33505.04-28.2931156.67203.8547.1841141.67191.0449.3751236.67265.428.7361206.67242.9736.37186.67147.260.5381243.33273.0529.7291263.33288.4325.110131032717111283.33306.1522.82121163.33209.5646.23131166.67211.1444.47141163.33210.6947.36151533.33504.38-28.95161393.33393.90.57171220253.0533.05181145193.0148.01191281.67302.9721.3201240269.3129.31211103.33160.5257.19221110166.1556.15231196.67236.4239.75241180221.8541.85251186.67228.4441.77261176.67219.9343.26271116.67170.5853.91

281103.33160.9657.6329183.33143.0259.69301140188.8948.89311230262.9132.91321200238.9938.99331236.6726629.33341126.67179.5652.8935193.33153.2759.94361200237.437.437166.67133.7167.04381226.67260.0533.38391410406.1-3.9401186.67227.1540.48411120174.5854.58421280301.4921.49431353.33359.155.82441143.33192.8249.49451280301.5521.55461203.33240.7137.38471240271.131.1481236.67266.3529.68491156.67203.5746.9501323.33335.6112.28511386.67388.331.66521216.67252.6736531175218.6743.67541111.67168.1656.49551516.67492.33-24.34561226.67258.6832.01571201.67239.5737.9581143.33193.1549.82591175219.1444.14601117.33172.1954.86611310324.5714.57621306.67324.0917.42631230263.1233.12641223.33257.1633.83651476.67455.94-20.73661200237.3337.33671106.67164.0157.34681120173.553.5691168.33212.4444.11701166.67210.7344.06711143.33191.3748.04721263.33288.4325.1731183.33225.9242.59741123.33177.9654.63751123.33176.5653.23761123.33178.254.87771146.67195.4848.8178183.33144.761.37791143.33192.3349801146.67195.1148.44811143.33192.8549.52821193.33233.1539.82831133.33184.5351.284163.33127.7964.46851126.67179.5652.89861120173.2953.29871156.67204.2447.57881116.67170.5553.88891153.33200.8347.5901106.67164.1157.44911103.33162.4259.09921303.33321.8318.5931296.67314.517.83941323.33335.7512.42951136.67186.8350.16961163.33208.2444.91971201.67238.8637.1998286.67131.7645.09992185210.6225.621002186.67210.1723.51012156.67187.1430.471022203.33224.8921.561032413.33390.99-22.341042106.67146.7840.111052183.33208.4925.161062206.67226.8420.171072173.33199.3626.031082340333.36-6.641092291.67294.843.17

1102100140.8340.831112260269.029.021122133.33167.6434.311132256.67266.8110.141142193.33215.4822.151152250261.7511.751162103.33144.1840.851172333.33328.34-4.991182120157.0537.051192230245.6415.641202230245.9615.961212200222.7322.731222190213.5823.581232116.67152.6736124280124.6444.641252120156.8236.821262143.33176.2332.9127283.33129.5946.26128266.67114.8448.171292110151.2741.271302236.67248.511.831312100140.1240.121322113.33153.2939.961332250263.3913.391342123.33162.2638.93135266.67113.246.531362163.33191.4728.141372323.33320.28-3.051382283.33287.814.481392203.33223.2219.891402183.33208.3825.051412163.33191.2427.911422156.67187.5830.911432183.33209.5826.251442236.67251.0714.41452233.33247.514.171462243.33255.9912.661472246.67258.9312.261482230244.1514.151492210228.6518.651502115152.7737.77

1512336.67331.93-4.74152296.67138.8442.171532253.33266.4813.151542280286.666.661552150181.0131.011562253.33263.7210.391572256.67267.3310.661582166.67193.1326.461592446.67418.25-28.421602186.67213.226.531612176.67203.3226.65162252.67102.1649.491632173.33200.3527.021642186.67211.5424.871652176.67203.2826.611662140172.9532.951672263.33272.278.941682190214.2124.211692203.33224.2220.891702213.33231.8918.56171260109.6349.631722123.33159.4936.161732110150.5840.581742123.33160.2336.91752193.33217.0923.761762146.67180.1633.491772236.67250.8414.171782206.67228.5721.9179283.33129.6546.32180276.67124.9148.241812133.33168.8135.481822126.67163.4636.79183276.67123.7347.061842223.33238.815.471852216.67235.9719.31862220237.5317.531872110149.8639.861882100142.8742.871892173.33200.1826.851902146.67178.1131.441912136.67170.9634.291922283.33288.284.951932165192.9127.911942166.67191.9525.281952131.67165.433.731962110149.6839.68group是分組變量，1為A藥，2為B藥。mpefvO是基線峰流量也就是協(xié)變量，mpefv9是治療后的峰流量，d是治療后與基線的差值。用Stata軟件對(duì)上述資料進(jìn)行協(xié)方差分析，主要命令和結(jié)果如下：regdgroupmpefv0reg因變量分組變量協(xié)變量d|1+-Coef.Std.Err.tP>|t|[95%Conf.Interval]group|-16.51718.1398451-118.110.000-16.793-16.24135mpefv0|-.2009387.0007882-254.940.000-.2024933-.1993842_cons|94.77352.2818624336.240.00094.217695.32945協(xié)方差分析要求資料殘差正態(tài)，兩組殘差的方差齊，治療分組(group)與協(xié)變量(mpefvO)無交互作用，因此對(duì)上述分析結(jié)果進(jìn)一步考察：predicte,residual計(jì)算殘差swilke進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)殘差的正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果p=0.29784,按照=0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)可以認(rèn)為殘差近似服從正態(tài)分布。Shapiro-WilkWtestfornormaldataVariable|ObsWVzProb>z+e|1960.991411.2600.5310.29784sdteste,by(group)對(duì)兩組的殘差進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)VarianceratiotestGroup|1+---ObsMeanStd.Err.Std.Dev.[95%Conf.Interval]1|974.99e-09.0936965.9228037-.1859861.18598612|1+---992.89e-10.10186681.013562-.2021513.2021513combined|1962.61e-09.0690874.9672232-.1362544.1362544

Ho:sd(1)=sd(2)TOC\o"1-5"\h\zF(96,98)observed=F_obs=0.829F(96,98)lowertail=F_L=F_obs=0.829F(96,98)uppertail=F_U=1/F_obs=1.206Ha:sd(1)<sd(2)PHa:sd(1)<sd(2)P<Fobs=0.1788Ha:sd(1)!=sd(2)P<FL+P>FU=0.3571Ha:sd(1)>sd(2)P>Fobs=0.8212殘差方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果p=0.3571，按照a=0.10的檢驗(yàn)水準(zhǔn)可以認(rèn)為殘差的方差齊。gengmpef=group*mpefv0生成分組變量和協(xié)變量的交互作用項(xiàng)regdgroupmpefv0gmpef加入交互作用項(xiàng)再進(jìn)行回歸分析gengmpef=group*mpefv0生成分組變量和協(xié)變量的交互作用項(xiàng)regdgroupmpefv0gmpef加入交互作用項(xiàng)再進(jìn)行回歸分析d|1+-Coef.Std.Err.tP>|t|[95%Conf.Interval]group|-16.68925.3394998-49.160.000-17.35888-16.01962mpefv0|-.2021865.0023773-85.050.000-.2068755-.1974974gmpef|.0009078.00163140.560.579-.00231.0041256_cons|95.01443.516887183.820.00093.9949296.03393加入治療分組（group）與協(xié)變量（mpefvO）的交互作用項(xiàng)分析，結(jié)果交互作用的p=0.579,遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于a=0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，表明二者之間不存在交互作用。以上分析表明，該資料符合協(xié)方差分析的要求，因此協(xié)方差分析的結(jié)果是有效的。結(jié)論是校正基線影響后，不同分組的總體療效有差別，且group的回歸系數(shù)01<0并且P<0.001，說明：在同樣基線的情況下，A藥的療效優(yōu)于B藥附錄隨機(jī)分組方案根據(jù)樣本量估計(jì)，每組需要120對(duì)。本研究采用隨機(jī)區(qū)組的方式隨機(jī)分組（RandomisedBlock）,BlockSize為4,每個(gè)Block中2名受試者為試驗(yàn)組和2名受試者為對(duì)照組。對(duì)于每個(gè)適應(yīng)癥的受試者按就診的先后編號(hào)，連續(xù)4個(gè)受試者為一個(gè)Block，共有60個(gè)Block，每個(gè)編號(hào)對(duì)應(yīng)產(chǎn)生一個(gè)隨機(jī)數(shù)，在每個(gè)Block中，最小的2個(gè)隨機(jī)數(shù)對(duì)應(yīng)編號(hào)的受試者為試驗(yàn)組，最大的2個(gè)隨機(jī)數(shù)對(duì)應(yīng)編號(hào)的受試者為對(duì)照組。隨機(jī)數(shù)由Stata7.0軟件產(chǎn)生，種子數(shù)為3176，結(jié)果如下：隨機(jī)分組（分藥編盲版）藥物編號(hào)Block隨機(jī)數(shù)用藥110.365064A藥210.636736A藥

藥物編號(hào)Block隨機(jī)數(shù)用藥620.334253A藥720.540661A藥1030.309937A藥1130.200412A藥1440.133041A藥1540.371488A藥1850.368592A藥2050.323056A藥2260.36477A藥2360.739154A藥2770.294115A藥2870.416021A藥2980.420215A藥3080.189262A藥3490.128179A藥3690.371477A藥38100.158064A藥40100.131228A藥41110.547104A藥44110.325209A藥45120.533688A藥46120.104271A藥50130.539171A藥51130.011595A藥54140.6491A藥55140.307486A藥57150.370967A藥59150.337711A藥63160.22872A藥64160.069209A藥65170.097671A藥66170.243851A藥69180.073738A藥72180.335231A藥74190.05849A藥76190.123655A藥78200.321107A藥79200.563435A藥82210.404149A藥83210.184641A藥藥物編號(hào)Block隨機(jī)數(shù)用藥85220.29625A藥88220.428985A藥91230.344823A藥92230.476935A藥95240.033653A藥96240.641774A藥97250.576885A藥98250.347163A藥101260.013109A藥104260.218672A藥106270.482318A藥107270.007564A藥109280.044567A藥112280.349653A藥113290.14565A藥116290.457331A藥118300.02528A藥119300.144596A藥122310.022772A藥124310.43941A藥125320.606854A藥128320.386352A藥131330.536955A藥132330.115021A藥134340.087139A藥136340.152259A藥139350.34534A藥140350.423287A藥141360.58744A藥143360.490712A藥146370.330456A藥148370.726387A藥149380.616856A藥150380.19934A藥153390.308319A藥155390.084485A藥158400.062989A藥160400.111335A藥163410.441626A藥164410.412599A藥

藥物編號(hào)Block隨機(jī)數(shù)用藥167420.434392A藥168420.551687A藥169430.220682A藥172430.051313A藥173440.064747A藥176440.193183A藥177450.279572A藥180450.058196A藥181460.316501A藥182460.600875A藥185470.146827A藥188470.054352A藥190480.277705A藥192480.328539A藥195490.33929A藥196490.170893A藥197500.773683A藥198500.477147A藥201510.215429A藥203510.479518A藥207520.333455A藥208520.048027A藥210530.674649A藥211530.560835A藥213540.221014A藥216540.116899A藥218550.233601A藥220550.478624A藥222560.377899A藥223560.224878A藥225570.265521A藥228570.8442A藥229580.244424A藥231580.583133A藥233590.575301A藥236590.043879A藥239600.245033A藥240600.206999A藥310.843243B藥410.771987B藥

藥物編號(hào)Block隨機(jī)數(shù)用藥520.922709B藥820.643657B藥930.579863B藥1230.544146B藥1340.733686B藥1640.698287B藥1750.773458B藥1950.750712B藥2160.842415B藥2460.85914B藥2570.623501B藥2670.813532B藥3180.691556B藥3280.785287B藥3390.918376B藥3590.525362B藥37100.850248B藥39100.349112B藥42110.889305B藥43110.893145B藥47120.753505B藥48120.804178B藥49130.802591B藥52130.598643B藥53140.80456B藥56140.886093B藥58150.649753B藥60150.622014B藥61160.487682B藥62160.523537B藥67170.971631B藥68170.731075B藥70180.762767B藥71180.793892B藥73190.690763B藥75190.715534B藥77200.577799B藥80200.698196B藥81210.633548B藥84210.910839B藥

藥物編號(hào)Block隨機(jī)數(shù)用藥86220.52686B藥87220.806574B藥89230.536872B藥90230.853005B藥93240.779976B藥94240.899675B藥99250.82785B藥100250.756887B藥102260.475108B藥103260.872345B藥105270.779198B藥108270.849254B藥110280.42703B藥111280.365618B藥114290.876072B藥115290.457432B藥117300.945917B藥120300.218919B藥121310.536904B藥123310.475518B藥126320.961904B藥127320.838242B藥129330.540068B藥130330.988763B藥133340.612573B藥135340.877497B藥137350.657147B藥138350.63169B藥142360.806697B藥144360.945B藥145370.955382B藥147370.979689B藥151380.733722B藥152380.644554B藥154390.357174B藥156390.649394B藥157400.611101B藥159400.741367B藥161410.867349B藥162410.665927B藥

藥物編號(hào)Block隨機(jī)數(shù)用藥165420.772215B藥166420.643999B藥170430.957509B藥171430.966306B藥174440.829388B藥175440.718641B藥178450.601323B藥179450.764186B藥183460.728125B藥184460.830425B藥186470.179033B藥187470.595188B藥189480.869071B藥191480.468946B藥193490.920094B藥194490.433421B藥199500.881272B藥200500.845424B藥202510.846429B藥204510.49129B藥205520.996845B藥206520.515008B藥209530.968113B藥212530.793921B藥214540.345678B藥215540.245969B藥217550.857045B藥219550.962268B藥221560.411937B藥224560.852117B藥226570.952996B藥227570.917948B藥230580.899433B藥232580.740378B藥234590.913436B藥235590.882997B藥237600.839123B藥238600.505099B藥隨機(jī)分組（揭盲版）藥物編號(hào)Block隨機(jī)數(shù)分組110.365064A藥210.636736A藥310.843243B藥410.771987B藥520.922709B藥620.334253A藥720.540661A藥820.643657B藥930.579863B藥1030.309937A藥1130.200412A藥1230.544146B藥1340.733686B藥1440.133041A藥1540.371488A藥1640.698287B藥1750.773458B藥1850.368592A藥1950.750712B藥2050.323056A藥2160.842415B藥2260.36477A藥2360.739154A藥2460.85914B藥2570.623501B藥2670.813532B藥2770.294115A藥2870.416021A藥2980.420215A藥3080.189262A藥3180.691556B藥3280.785287B藥3390.918376B藥3490.128179A藥

藥物編號(hào)Block隨機(jī)數(shù)分組3590.525362B藥3690.371477A藥37100.850248B藥38100.158064A藥39100.349112B藥40100.131228A藥41110.547104A藥42110.889305B藥43110.893145B藥44110.325209A藥45120.533688A藥46120.104271A藥47120.753505B藥48120.804178B藥49130.802591B藥50130.539171A藥51130.011595A藥52130.598643B藥53140.80456B藥54140.6491A藥55140.307486A藥56140.886093B藥57150.370967A藥58150.649753B藥59150.337711A藥60150.622014B藥61160.487682B藥62160.523537B藥63160.22872A藥64160.069209A藥65170.097671A藥66170.243851A藥67170.971631B藥68170.731075B藥69180.073738A藥

藥物編號(hào)Block隨機(jī)數(shù)分組70180.762767B藥71180.793892B藥72180.335231A藥73190.690763B藥74190.05849A藥75190.715534B藥76190.123655A藥77200.577799B藥78200.321107A藥79200.563435A藥80200.698196B藥81210.633548B藥82210.404149A藥83210.184641A藥84210.910839B藥85220.29625A藥86220.52686B藥87220.806574B藥88220.428985A藥89230.536872B藥90230.853005B藥91230.344823A藥92230.476935A藥93240.779976B藥94240.899675B藥95240.033653A藥96240.641774A藥97250.576885A藥98250.347163A藥99250.82785B藥100250.756887B藥101260.013109A藥102260.475108B藥103260.872345B藥104260.218672A藥

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