第三十八章β內(nèi)酰胺類抗生素(new)課件

第三十八章

β-內(nèi)酰胺類抗生素

1第三十八章

β-內(nèi)酰胺類抗生素1[目的要求]

1、掌握青霉素、作用機(jī)理、抗菌譜、抗藥性、臨床用途、不良反應(yīng)等；

2、熟悉常用的半合成青霉素、頭孢菌素、新型β-內(nèi)酰胺類藥物的作用與用途。2[目的要求]

1、掌握青霉素、作用機(jī)理、抗菌抗生素：來源：細(xì)菌、真菌、放線菌的培養(yǎng)液中作用：能抑制或殺滅其他的病原微生物。3抗生素：3抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：1929AlexanderFleming——青霉素1940Florey&Chain——分離提純青霉素G成功1940~1950——從土壤中分離得到多種抗生素產(chǎn)生菌1953Nenton&Abraham——發(fā)現(xiàn)頭孢菌素對(duì)青霉素酶穩(wěn)定4抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：4抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：60年代——半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代——頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素中推出酰脲類青霉素80年代——頭孢菌素發(fā)展第三代、新型β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類堀起5抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：5β-內(nèi)酰胺抗生素的分類：按作用分：P3716β-內(nèi)酰胺抗生素的分類：62.抗菌機(jī)理（1）通過競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，

使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡。

（2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。72.抗菌機(jī)理（1）通過競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素73.作用特點(diǎn)為繁殖期殺菌劑對(duì)G+菌的作用強(qiáng)對(duì)人體毒性小83.作用特點(diǎn)8

4.有交叉過敏反應(yīng)

完全交叉過敏

頭孢菌素類

部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素94.有交叉過敏反應(yīng)完全交叉過敏頭孢菌素類（一）產(chǎn)生水解酶:-內(nèi)酰胺酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合：陷阱機(jī)制、牽制機(jī)制（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（四）胞壁外膜通透性改變（五）增強(qiáng)藥物外排(六)自溶酶缺少5.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制

10（一）產(chǎn)生水解酶:-內(nèi)酰胺酶5.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制第二節(jié)青霉素類一、天然青霉素（青霉素G、芐青霉素）

1、最早用于臨床的青霉素；2、殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)廉；3、敏感菌感染的首選藥；11第二節(jié)青霉素類一、天然青霉素（青霉素G、芐青霉素）共同結(jié)構(gòu)：6-氨基青霉烷酸

12共同結(jié)構(gòu)：6-氨基青霉烷酸12（一）來源

從青霉菌的培養(yǎng)液中13（一）來源從青霉菌的培養(yǎng)液中13（二）性質(zhì)

1、易溶于水，但水溶液不穩(wěn)定，室溫下放置24小時(shí)降解失效——現(xiàn)配現(xiàn)用；產(chǎn)生青霉烯酸等具有抗原性物質(zhì)；2、干燥粉劑穩(wěn)定性好，兩年有效。14（二）性質(zhì)1、易溶于水，但水溶液不穩(wěn)定，室溫下放置24小時(shí)（三）藥動(dòng)學(xué)（1）

1、口服無效——被酸性胃液破壞，PH=1：33秒；PH=2:4.4分；PH=3：22分；PH=7：290小時(shí)。15（三）藥動(dòng)學(xué)（1）1、口服無效——被酸性胃液破壞，PH=1（三）藥動(dòng)學(xué)（2）

2、肌肉注射16（三）藥動(dòng)學(xué)（2）2、肌肉注射16（三）藥動(dòng)學(xué)（3）

3、排泄：腎臟排泄——腎小球?yàn)V過：10%，隨尿液排出——腎小管主動(dòng)分泌：90%（磺胺類競(jìng)爭(zhēng)）17（三）藥動(dòng)學(xué)（3）3、排泄：17—排泄快，T1/2短，約為0.5-1小時(shí)—按半衰期給藥，最少24次/天——不方便——有機(jī)酸，極性大——丙磺舒可抑制18—排泄快，T1/2短，約為0.5-1小時(shí)18（三）藥動(dòng)學(xué)（4）

——長(zhǎng)效制劑：普魯卡因青霉素——混懸劑，吸收緩慢40萬U,im,qd——感染輕癥——加大劑量給藥——鈉鹽或鉀鹽40或80萬U一次給藥，im,qid或iv,bid?！卑Y、重癥感染19（三）藥動(dòng)學(xué)（4）——長(zhǎng)效制劑：普魯卡因青霉素——混懸劑，（三）藥動(dòng)學(xué)（6）

青霉素G的抗菌效能常用國際單位來表示，青霉素G的一個(gè)單位分別相當(dāng)于青G鉀鹽和鈉鹽的0.625和0.6ug，1mg青G鉀鹽和鈉鹽分別等于1，595和1，667whU,1mg普魯卡因青霉素等于1000U。20（三）藥動(dòng)學(xué)（6）青霉素G的抗菌效能常用國際單位來表示，青（四）抗菌譜（1）

1、G+球菌：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、不產(chǎn)酶金葡菌高度敏感；2、G+桿菌：炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、李斯特菌高度敏感；3、G-球菌：腦膜炎球菌、淋球菌高度敏感，但后者耐藥性多見；21（四）抗菌譜（1）1、G+球菌：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌（四）抗菌譜（2）

4、G-桿菌：大多不敏感，對(duì)百日咳桿菌、流感桿菌有抑制作用；5、螺旋體：鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、回歸熱螺旋體高度敏感；6、放線菌：高度敏感；22（四）抗菌譜（2）4、G-桿菌：大多不敏感，對(duì)百日咳桿菌、（五）臨床應(yīng)用（1）

1、鏈球菌感染：急性咽炎、猩紅熱、蜂竄組織炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎——首選；2、肺炎球菌感染：大葉性肺炎——首選；

23（五）臨床應(yīng)用（1）1、鏈球菌感染：急性咽炎、猩紅熱、蜂竄（五）臨床應(yīng)用（2）

3、葡萄球菌感染：上呼吸道感染、皮膚感染、癤腫——首選4、G-菌感染：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌——白喉、破傷風(fēng)、炭疽敏感——首選——+抗毒血清

24（五）臨床應(yīng)用（2）3、葡萄球菌感染：上呼吸道感染、皮膚感（五）臨床應(yīng)用（3）

5、G-球菌：——腦膜炎、淋病有效——首選6、螺旋體：鉤體病、梅毒、回歸熱——首選——注意赫氏反應(yīng)——用藥后癥狀加重——?dú)玑尫艃?nèi)毒素所致25（五）臨床應(yīng)用（3）5、G-球菌：——腦膜炎、淋病有效——（六）作用機(jī)理（1）

細(xì)胞壁粘肽的合成細(xì)胞壁自溶26（六）作用機(jī)理（1）細(xì)胞壁粘肽的合成26N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺27N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺27肽鏈轉(zhuǎn)肽酶（PBPs)多糖鏈多糖鏈（N-乙酰葡萄糖胺，N-乙酰胞壁酸）28肽鏈轉(zhuǎn)肽酶（PBPs)多糖鏈多糖鏈（N-乙酰葡萄糖胺，N-乙（六）作用機(jī)理（2）

機(jī)理：1、轉(zhuǎn)肽酶粘肽合成，菌體膨脹、破裂、死亡；2、細(xì)胞壁自溶酶的活性。29（六）作用機(jī)理（2）機(jī)理：29（六）作用機(jī)理（3）

引伸：1、對(duì)生長(zhǎng)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期作用弱；2、對(duì)G+作用強(qiáng)，對(duì)G-作用弱3、對(duì)人和動(dòng)物毒性小，化療指數(shù)高4、對(duì)真菌感染無效——無細(xì)胞壁。30（六）作用機(jī)理（3）引伸：30（七）耐藥性

1、細(xì)菌產(chǎn)生了大量的滅活酶如青霉素酶，2、與G-產(chǎn)生的β-酰胺酶發(fā)生了牢固結(jié)合——停留于細(xì)胞膜外間隙——不能與PBPS結(jié)合；3、和PBPS親和力降低，或基因突變，PBPS生成增多，招架不??；4、細(xì)菌自溶性下降或缺少自溶酶；5、細(xì)胞壁或外膜通透性改變，不能進(jìn)入細(xì)胞膜與PBPS結(jié)合。31（七）耐藥性1、細(xì)菌產(chǎn)生了大量的滅活酶如青霉素酶，31（八）不良反應(yīng)（1）

1、過敏反應(yīng)：輕——皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫——停藥消失重——過敏性休克，發(fā)生率為0.4-4/萬，50%在幾秒到5分鐘內(nèi)發(fā)生，絕大多數(shù)在20分鐘內(nèi)發(fā)生，32（八）不良反應(yīng)（1）1、過敏反應(yīng)：32主要表現(xiàn)：胸悶、氣急、紫紺、四肢冰冷、血壓下降，昏迷休克——病死率達(dá)1/10萬以上。33主要表現(xiàn)：胸悶、氣急、紫紺、四肢冰冷、血壓下降，昏迷休克——（八）不良反應(yīng)（2）預(yù)防：①詢問過敏史，有者禁用；②使用前一定做皮試A、首次；B、停藥3-7天后；C、換廠家和批號(hào)；34（八）不良反應(yīng)（2）預(yù)防：34③注射后觀察15-20min后方能離開；④現(xiàn)配現(xiàn)用，不能超過24小時(shí)，⑤作好搶救準(zhǔn)備：ADR+氫可⑥普魯卡因青霉素+普魯卡因皮試；35③注射后觀察15-20min后方能離開；35（八）不良反應(yīng)（3）

搶救：①分秒必爭(zhēng)，就地?fù)尵?，立即使病人頭低位躺下；②立即在上臂皮下注射0.1%AD0.5ml；③迅速準(zhǔn)備好靜脈輸液④如皮下注射AD未湊效，重復(fù)皮下注射或輸液內(nèi)加AD；36（八）不良反應(yīng)（3）搶救：36（八）不良反應(yīng)（4）

⑤靜滴氫可25-100mg;⑥有呼吸困難者或呼吸窘迫者可靜滴氨茶堿250-500mg；⑦出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹給抗組胺藥肌注或靜脈給藥；⑧保溫，注意呼吸和循環(huán)。37（八）不良反應(yīng)（4）⑤靜滴氫可25-100mg;37赫氏反應(yīng)用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象

表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過速等

機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng)（2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素

預(yù)防：初次小劑量給藥

38赫氏反應(yīng)38（八）不良反應(yīng)（5）

2、局部剌激：疼痛、紅腫、硬結(jié)——鉀鹽為重3、大劑量鉀鹽靜脈給藥易致高血鉀。39（八）不良反應(yīng)（5）2、局部剌激：疼痛、紅腫、硬結(jié)——鉀鹽二、半合成青霉素類

（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜抗生素（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（五）治療G-感染的青霉素40二、半合成青霉素類（一）耐酸青霉素類40（一）耐酸青霉素類—苯氧青霉素青霉素V：片劑或糖漿劑1、耐酸，口服有效；2、不耐酶；3、抗菌活性不如青霉素G；4、不適用于嚴(yán)重感染。41（一）耐酸青霉素類—苯氧青霉素青霉素V：片劑或糖漿劑412.耐酶青霉素類——異唑類青霉素

雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）

特點(diǎn)：

耐酸耐酶

抗菌作用弱于青霉素G

雙氯西林、氟氯西林作用最強(qiáng)，

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染422.耐酶青霉素類——異唑類青霉素42（二）耐酶青霉素類

5、需長(zhǎng)期用藥的慢性感染；6、嚴(yán)重的金葡菌感染；——注射。43（二）耐酶青霉素類5、需長(zhǎng)期用藥的慢性感染；43（三）廣譜抗生素（1）

氨芐西林：安必仙膠囊阿莫西林：羥氨芐西林（阿莫仙膠囊）特點(diǎn)：1、譜廣，G+、G-均有效；2、耐酸，口服有效，但不耐酶；3、抗菌活性不如青G；4、幾乎對(duì)所有的腸桿菌耐藥，合用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，療效增加。44（三）廣譜抗生素（1）氨芐西林：安必仙膠囊44（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（1）

1、羧芐西林：（1）廣譜、G+、G-及對(duì)綠膿桿菌和變形桿菌作用強(qiáng)（第一個(gè)）。（2）口服吸收差，需注射。（3）單用易產(chǎn)生耐藥性；（4）主要用于綠膿桿菌和大腸桿菌引起的感染（與慶大霉素合用療效增加）45（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（1）1、羧芐西林：45（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（2）2、替卡西林

（1）抗綠膿桿菌較羧芐強(qiáng)2-4倍；（2）口服不吸收；（3）分布廣，膽汗?jié)舛雀?；?）主要用于綠膿桿菌引起的嚴(yán)重感染。46（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（2）2、替卡西林46（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（3）

3、哌拉西林（1）抗菌活性強(qiáng)（包括各種厭氧菌有效）。（2）與氨基甙類合用療效增加；（3）ivorim；（4）主要用于綠膿桿菌等嚴(yán)重感染。47（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（3）3、哌拉西林47呋芐西林美洛西林哌拉西林48呋芐西林48半成品優(yōu)點(diǎn)

1、除4類外，一般口服有效，使用方便；2、耐藥金葡菌感染有并效（第2類）3、G-菌感染有（第3類）；4、對(duì)綠膿桿菌感染有效（第4類）。49半成品優(yōu)點(diǎn)1、除4類外，一般口服有效，使用方便；49半成品缺點(diǎn)

1、對(duì)G+不如青G；2、價(jià)格較貴；3、與青G之間有交叉過敏反應(yīng)。50半成品缺點(diǎn)1、對(duì)G+不如青G；50第三節(jié)頭孢菌素類

（先鋒霉素類）51第三節(jié)頭孢菌素類

（先鋒霉素類廣譜半合成抗生素其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)2、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低52廣譜半合成抗生素52常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代：頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代：頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis53常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothinG+G-綠膿厭氧菌G+耐β-內(nèi)酰胺酶

G-第一代穿透力+++±-++指標(biāo)

-++++抗菌作用

第二代+++-++++腎毒性

++第四代++++第三代+

++

++++

++++++++++++±+++++++++

++++++++++++-54G+G-綠膿厭氧菌G+耐β-內(nèi)酰胺酶G-第一代二、共同特點(diǎn)

1、譜廣2、強(qiáng)3、耐酶4、過敏反應(yīng)少55二、共同特點(diǎn)1、譜廣55（二）抗菌作用

抗菌譜：1.第一代和第二代對(duì)G+菌作用較強(qiáng)，對(duì)G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效。2.第三代和第四代對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，對(duì)G+菌作用弱，銅綠假單胞菌及厭氧菌有較強(qiáng)作用。

(三)耐藥性：一代比一代穩(wěn)定。56（二）抗菌作用56四、臨床應(yīng)用

第一代：抗藥金葡菌感染、輕中呼吸道感染和尿路感染。第二代：肺炎、膽道、尿路、菌血癥（G+、G-菌感染）。第三代：尿路感染、危及生命的嚴(yán)重感染（肺炎、腦膜炎、敗血癥綠膿桿菌感染）。第四代：嚴(yán)重肺炎、菌血癥、敗血癥等。57四、臨床應(yīng)用第一代：抗藥金葡菌感染、輕中呼吸道感染和尿路感五、不良反應(yīng)

1、過敏反應(yīng)較青霉素類為少（1/4）2、第一、二代頭孢菌素對(duì)腎有毒性，3、第三代注意二重感染，出血。58五、不良反應(yīng)1、過敏反應(yīng)較青霉素類為少（1/4）58各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性用途腎毒性G+G-第一代

強(qiáng)弱青霉素酶穩(wěn)定耐青霉素酶銅綠假單胞菌-內(nèi)酰胺酶差金葡菌感染及厭氧菌無效第二代強(qiáng)稍強(qiáng)-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶耐藥G-

銅綠假單胞菌穩(wěn)定桿菌感染；降低無效，部分對(duì)敏感G+菌感染厭氧菌有效第三代弱強(qiáng)高度穩(wěn)定重癥耐藥G-基本無毒銅綠假單胞菌桿菌感染及厭氧菌有效第四代弱更強(qiáng)

更穩(wěn)定同上無毒

大59各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名抗菌譜第四節(jié)非典型β-內(nèi)酰胺類

抗生素60第四節(jié)非典型β-內(nèi)酰胺類

抗生素60一、頭霉素類

有A、B、C三型，C型最強(qiáng)，目前廣泛應(yīng)用者為頭孢西丁1、抗菌譜廣，對(duì)G-、厭氧菌作用強(qiáng)；2、抗菌活性類似于第二代頭孢菌素；3、耐酶，不易被β-內(nèi)酰胺酶破壞；4、適用于需氧和厭氧菌混合感染如盆腔、婦科感染；61一、頭霉素類有A、B、C三型，C型最強(qiáng)，目前廣泛應(yīng)用者為頭二、拉氧頭孢：羥羧氧酰胺菌素

1、抗菌譜廣，對(duì)G-、G+、厭氧菌作用強(qiáng)；2、抗菌活性類似于第三代頭孢菌素；3、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定；62二、拉氧頭孢：羥羧氧酰胺菌素1、抗菌譜廣，對(duì)G-、G+、厭三、硫霉素：碳青霉烯類

高效、譜廣、毒性低、不穩(wěn)定——與肽酶抑制劑合用；亞胺硫霉素+西司他汀(脫氫肽酶抑制劑）——泰能注射液63三、硫霉素：碳青霉烯類高效、譜廣、毒性低、不穩(wěn)定63四、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（棒酸）1、口服吸收好，也注射；2、廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；3、與多種β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，療效增加：（1）奧格門汀（氨菌靈，克拉維酸+阿莫西林）——口服制劑；（2）泰門?。死S酸+替卡西林）——注射劑；64四、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（棒酸）64舒巴坦

1、為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；2、與多種β-內(nèi)酰胺抗生素合用，療效增加；3、抗菌作用略強(qiáng)于克拉維酸。（1）優(yōu)立新（舒他西林，舒巴坦+氨芐西林）——注射劑（1：2）（2）舒巴哌酮（舒巴坦+頭孢哌酮）——注射劑（1：1）65舒巴坦1、為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；65五、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南是第一個(gè)完全人工合成的β-內(nèi)酰胺類抗生素。特點(diǎn)：1、對(duì)G-作用強(qiáng)（耐酶），對(duì)腸桿菌、綠膿桿菌和淋球菌極好；2、耐酶、低毒、與青類、先類無交叉過敏反應(yīng)。3、臨床上常用于青霉素過敏者及氨基甙類替代品。66五、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素氨曲南66小結(jié)（一）1、-內(nèi)酰胺類抗生素包括兩類：2、-內(nèi)酰胺類抗生素共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)：3、-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)理：

4、細(xì)菌最常見的耐藥機(jī)制：

5、青霉素類分為哪幾類？6、天然青霉素為譜期劑

青霉素類、頭孢菌素類-內(nèi)酰胺環(huán)抑制粘肽合成酶（PBPs）導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損產(chǎn)生水解酶青霉素酶-內(nèi)酰胺酶窄繁殖殺菌67小結(jié)（一）1、-內(nèi)酰8、青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾?。?、青霉素的主要不良反應(yīng)：

最嚴(yán)重不良反應(yīng)：首選搶救藥物：10、青霉素過敏反應(yīng)的防治措施11、頭孢菌素類與青霉素相比的特點(diǎn)12、各代頭孢菌素類發(fā)展的基本規(guī)律13、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素包括哪幾類？14、亞胺培南需與何藥合用？

過敏反應(yīng)過敏性休克腎上腺素西司他丁688、青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾病？過敏反應(yīng)過敏性休克作業(yè)：預(yù)習(xí)第39、40章69作業(yè)：預(yù)習(xí)第39、40章69第三十八章

β-內(nèi)酰胺類抗生素

70第三十八章

β-內(nèi)酰胺類抗生素1[目的要求]

1、掌握青霉素、作用機(jī)理、抗菌譜、抗藥性、臨床用途、不良反應(yīng)等；

2、熟悉常用的半合成青霉素、頭孢菌素、新型β-內(nèi)酰胺類藥物的作用與用途。71[目的要求]

1、掌握青霉素、作用機(jī)理、抗菌抗生素：來源：細(xì)菌、真菌、放線菌的培養(yǎng)液中作用：能抑制或殺滅其他的病原微生物。72抗生素：3抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：1929AlexanderFleming——青霉素1940Florey&Chain——分離提純青霉素G成功1940~1950——從土壤中分離得到多種抗生素產(chǎn)生菌1953Nenton&Abraham——發(fā)現(xiàn)頭孢菌素對(duì)青霉素酶穩(wěn)定73抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：4抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：60年代——半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代——頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素中推出酰脲類青霉素80年代——頭孢菌素發(fā)展第三代、新型β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類堀起74抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：5β-內(nèi)酰胺抗生素的分類：按作用分：P37175β-內(nèi)酰胺抗生素的分類：62.抗菌機(jī)理（1）通過競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，

使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡。

（2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。762.抗菌機(jī)理（1）通過競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素73.作用特點(diǎn)為繁殖期殺菌劑對(duì)G+菌的作用強(qiáng)對(duì)人體毒性小773.作用特點(diǎn)8

4.有交叉過敏反應(yīng)

完全交叉過敏

頭孢菌素類

部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素784.有交叉過敏反應(yīng)完全交叉過敏頭孢菌素類（一）產(chǎn)生水解酶:-內(nèi)酰胺酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合：陷阱機(jī)制、牽制機(jī)制（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（四）胞壁外膜通透性改變（五）增強(qiáng)藥物外排(六)自溶酶缺少5.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制

79（一）產(chǎn)生水解酶:-內(nèi)酰胺酶5.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制第二節(jié)青霉素類一、天然青霉素（青霉素G、芐青霉素）

1、最早用于臨床的青霉素；2、殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)廉；3、敏感菌感染的首選藥；80第二節(jié)青霉素類一、天然青霉素（青霉素G、芐青霉素）共同結(jié)構(gòu)：6-氨基青霉烷酸

81共同結(jié)構(gòu)：6-氨基青霉烷酸12（一）來源

從青霉菌的培養(yǎng)液中82（一）來源從青霉菌的培養(yǎng)液中13（二）性質(zhì)

1、易溶于水，但水溶液不穩(wěn)定，室溫下放置24小時(shí)降解失效——現(xiàn)配現(xiàn)用；產(chǎn)生青霉烯酸等具有抗原性物質(zhì)；2、干燥粉劑穩(wěn)定性好，兩年有效。83（二）性質(zhì)1、易溶于水，但水溶液不穩(wěn)定，室溫下放置24小時(shí)（三）藥動(dòng)學(xué)（1）

1、口服無效——被酸性胃液破壞，PH=1：33秒；PH=2:4.4分；PH=3：22分；PH=7：290小時(shí)。84（三）藥動(dòng)學(xué)（1）1、口服無效——被酸性胃液破壞，PH=1（三）藥動(dòng)學(xué)（2）

2、肌肉注射85（三）藥動(dòng)學(xué)（2）2、肌肉注射16（三）藥動(dòng)學(xué)（3）

3、排泄：腎臟排泄——腎小球?yàn)V過：10%，隨尿液排出——腎小管主動(dòng)分泌：90%（磺胺類競(jìng)爭(zhēng)）86（三）藥動(dòng)學(xué)（3）3、排泄：17—排泄快，T1/2短，約為0.5-1小時(shí)—按半衰期給藥，最少24次/天——不方便——有機(jī)酸，極性大——丙磺舒可抑制87—排泄快，T1/2短，約為0.5-1小時(shí)18（三）藥動(dòng)學(xué)（4）

——長(zhǎng)效制劑：普魯卡因青霉素——混懸劑，吸收緩慢40萬U,im,qd——感染輕癥——加大劑量給藥——鈉鹽或鉀鹽40或80萬U一次給藥，im,qid或iv,bid?！卑Y、重癥感染88（三）藥動(dòng)學(xué)（4）——長(zhǎng)效制劑：普魯卡因青霉素——混懸劑，（三）藥動(dòng)學(xué)（6）

青霉素G的抗菌效能常用國際單位來表示，青霉素G的一個(gè)單位分別相當(dāng)于青G鉀鹽和鈉鹽的0.625和0.6ug，1mg青G鉀鹽和鈉鹽分別等于1，595和1，667whU,1mg普魯卡因青霉素等于1000U。89（三）藥動(dòng)學(xué)（6）青霉素G的抗菌效能常用國際單位來表示，青（四）抗菌譜（1）

1、G+球菌：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、不產(chǎn)酶金葡菌高度敏感；2、G+桿菌：炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、李斯特菌高度敏感；3、G-球菌：腦膜炎球菌、淋球菌高度敏感，但后者耐藥性多見；90（四）抗菌譜（1）1、G+球菌：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌（四）抗菌譜（2）

4、G-桿菌：大多不敏感，對(duì)百日咳桿菌、流感桿菌有抑制作用；5、螺旋體：鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、回歸熱螺旋體高度敏感；6、放線菌：高度敏感；91（四）抗菌譜（2）4、G-桿菌：大多不敏感，對(duì)百日咳桿菌、（五）臨床應(yīng)用（1）

1、鏈球菌感染：急性咽炎、猩紅熱、蜂竄組織炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎——首選；2、肺炎球菌感染：大葉性肺炎——首選；

92（五）臨床應(yīng)用（1）1、鏈球菌感染：急性咽炎、猩紅熱、蜂竄（五）臨床應(yīng)用（2）

3、葡萄球菌感染：上呼吸道感染、皮膚感染、癤腫——首選4、G-菌感染：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌——白喉、破傷風(fēng)、炭疽敏感——首選——+抗毒血清

93（五）臨床應(yīng)用（2）3、葡萄球菌感染：上呼吸道感染、皮膚感（五）臨床應(yīng)用（3）

5、G-球菌：——腦膜炎、淋病有效——首選6、螺旋體：鉤體病、梅毒、回歸熱——首選——注意赫氏反應(yīng)——用藥后癥狀加重——?dú)玑尫艃?nèi)毒素所致94（五）臨床應(yīng)用（3）5、G-球菌：——腦膜炎、淋病有效——（六）作用機(jī)理（1）

細(xì)胞壁粘肽的合成細(xì)胞壁自溶95（六）作用機(jī)理（1）細(xì)胞壁粘肽的合成26N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺96N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺27肽鏈轉(zhuǎn)肽酶（PBPs)多糖鏈多糖鏈（N-乙酰葡萄糖胺，N-乙酰胞壁酸）97肽鏈轉(zhuǎn)肽酶（PBPs)多糖鏈多糖鏈（N-乙酰葡萄糖胺，N-乙（六）作用機(jī)理（2）

機(jī)理：1、轉(zhuǎn)肽酶粘肽合成，菌體膨脹、破裂、死亡；2、細(xì)胞壁自溶酶的活性。98（六）作用機(jī)理（2）機(jī)理：29（六）作用機(jī)理（3）

引伸：1、對(duì)生長(zhǎng)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期作用弱；2、對(duì)G+作用強(qiáng)，對(duì)G-作用弱3、對(duì)人和動(dòng)物毒性小，化療指數(shù)高4、對(duì)真菌感染無效——無細(xì)胞壁。99（六）作用機(jī)理（3）引伸：30（七）耐藥性

1、細(xì)菌產(chǎn)生了大量的滅活酶如青霉素酶，2、與G-產(chǎn)生的β-酰胺酶發(fā)生了牢固結(jié)合——停留于細(xì)胞膜外間隙——不能與PBPS結(jié)合；3、和PBPS親和力降低，或基因突變，PBPS生成增多，招架不??；4、細(xì)菌自溶性下降或缺少自溶酶；5、細(xì)胞壁或外膜通透性改變，不能進(jìn)入細(xì)胞膜與PBPS結(jié)合。100（七）耐藥性1、細(xì)菌產(chǎn)生了大量的滅活酶如青霉素酶，31（八）不良反應(yīng)（1）

1、過敏反應(yīng)：輕——皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫——停藥消失重——過敏性休克，發(fā)生率為0.4-4/萬，50%在幾秒到5分鐘內(nèi)發(fā)生，絕大多數(shù)在20分鐘內(nèi)發(fā)生，101（八）不良反應(yīng)（1）1、過敏反應(yīng)：32主要表現(xiàn)：胸悶、氣急、紫紺、四肢冰冷、血壓下降，昏迷休克——病死率達(dá)1/10萬以上。102主要表現(xiàn)：胸悶、氣急、紫紺、四肢冰冷、血壓下降，昏迷休克——（八）不良反應(yīng)（2）預(yù)防：①詢問過敏史，有者禁用；②使用前一定做皮試A、首次；B、停藥3-7天后；C、換廠家和批號(hào)；103（八）不良反應(yīng)（2）預(yù)防：34③注射后觀察15-20min后方能離開；④現(xiàn)配現(xiàn)用，不能超過24小時(shí)，⑤作好搶救準(zhǔn)備：ADR+氫可⑥普魯卡因青霉素+普魯卡因皮試；104③注射后觀察15-20min后方能離開；35（八）不良反應(yīng)（3）

搶救：①分秒必爭(zhēng)，就地?fù)尵龋⒓词共∪祟^低位躺下；②立即在上臂皮下注射0.1%AD0.5ml；③迅速準(zhǔn)備好靜脈輸液④如皮下注射AD未湊效，重復(fù)皮下注射或輸液內(nèi)加AD；105（八）不良反應(yīng)（3）搶救：36（八）不良反應(yīng)（4）

⑤靜滴氫可25-100mg;⑥有呼吸困難者或呼吸窘迫者可靜滴氨茶堿250-500mg；⑦出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹給抗組胺藥肌注或靜脈給藥；⑧保溫，注意呼吸和循環(huán)。106（八）不良反應(yīng)（4）⑤靜滴氫可25-100mg;37赫氏反應(yīng)用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象

表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過速等

機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng)（2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素

預(yù)防：初次小劑量給藥

107赫氏反應(yīng)38（八）不良反應(yīng)（5）

2、局部剌激：疼痛、紅腫、硬結(jié)——鉀鹽為重3、大劑量鉀鹽靜脈給藥易致高血鉀。108（八）不良反應(yīng)（5）2、局部剌激：疼痛、紅腫、硬結(jié)——鉀鹽二、半合成青霉素類

（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜抗生素（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（五）治療G-感染的青霉素109二、半合成青霉素類（一）耐酸青霉素類40（一）耐酸青霉素類—苯氧青霉素青霉素V：片劑或糖漿劑1、耐酸，口服有效；2、不耐酶；3、抗菌活性不如青霉素G；4、不適用于嚴(yán)重感染。110（一）耐酸青霉素類—苯氧青霉素青霉素V：片劑或糖漿劑412.耐酶青霉素類——異唑類青霉素

雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）

特點(diǎn)：

耐酸耐酶

抗菌作用弱于青霉素G

雙氯西林、氟氯西林作用最強(qiáng)，

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染1112.耐酶青霉素類——異唑類青霉素42（二）耐酶青霉素類

5、需長(zhǎng)期用藥的慢性感染；6、嚴(yán)重的金葡菌感染；——注射。112（二）耐酶青霉素類5、需長(zhǎng)期用藥的慢性感染；43（三）廣譜抗生素（1）

氨芐西林：安必仙膠囊阿莫西林：羥氨芐西林（阿莫仙膠囊）特點(diǎn)：1、譜廣，G+、G-均有效；2、耐酸，口服有效，但不耐酶；3、抗菌活性不如青G；4、幾乎對(duì)所有的腸桿菌耐藥，合用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，療效增加。113（三）廣譜抗生素（1）氨芐西林：安必仙膠囊44（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（1）

1、羧芐西林：（1）廣譜、G+、G-及對(duì)綠膿桿菌和變形桿菌作用強(qiáng)（第一個(gè)）。（2）口服吸收差，需注射。（3）單用易產(chǎn)生耐藥性；（4）主要用于綠膿桿菌和大腸桿菌引起的感染（與慶大霉素合用療效增加）114（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（1）1、羧芐西林：45（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（2）2、替卡西林

（1）抗綠膿桿菌較羧芐強(qiáng)2-4倍；（2）口服不吸收；（3）分布廣，膽汗?jié)舛雀?；?）主要用于綠膿桿菌引起的嚴(yán)重感染。115（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（2）2、替卡西林46（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（3）

3、哌拉西林（1）抗菌活性強(qiáng)（包括各種厭氧菌有效）。（2）與氨基甙類合用療效增加；（3）ivorim；（4）主要用于綠膿桿菌等嚴(yán)重感染。116（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（3）3、哌拉西林47呋芐西林美洛西林哌拉西林117呋芐西林48半成品優(yōu)點(diǎn)

1、除4類外，一般口服有效，使用方便；2、耐藥金葡菌感染有并效（第2類）3、G-菌感染有（第3類）；4、對(duì)綠膿桿菌感染有效（第4類）。118半成品優(yōu)點(diǎn)1、除4類外，一般口服有效，使用方便；49半成品缺點(diǎn)

1、對(duì)G+不如青G；2、價(jià)格較貴；3、與青G之間有交叉過敏反應(yīng)。119半成品缺點(diǎn)1、對(duì)G+不如青G；50第三節(jié)頭孢菌素類

（先鋒霉素類）120第三節(jié)頭孢菌素類

（先鋒霉素類廣譜半合成抗生素其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)2、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低121廣譜半合成抗生素52常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代：頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代：頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis122常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothinG+G-綠膿厭氧菌G+耐β-內(nèi)酰胺酶

G-第一代穿透力+++±-++指標(biāo)

-++++抗菌作用

第二代+++-++++腎毒性

++第四代++++第三代+

++

++++

++++++++++++±+++++++++

++++++++++++-123G+G-綠膿厭氧菌G+耐β-內(nèi)酰胺酶G-第一代二、共同特點(diǎn)

1、譜廣2、強(qiáng)3、耐酶4、過敏反應(yīng)少124二、共同特點(diǎn)1、譜廣55（二）抗菌作用

抗菌譜：1.第一代和第二代對(duì)G+菌作用較強(qiáng)，對(duì)G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效。2.第三代和第四代對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，對(duì)G+菌作用弱，銅綠假單胞菌及厭氧菌有較強(qiáng)作用。

(三)耐藥性：一代比一代穩(wěn)定。125（二）抗菌作用56四、臨床應(yīng)用

第一代：抗藥金葡菌感染、輕中呼吸道感染和尿路感染。第二代：肺炎、膽道、尿路、菌血癥（G+、G-菌感染）。第三代：尿路感染、危及生命的嚴(yán)重感染（肺炎、腦膜炎、敗血癥綠膿桿菌感染）。第四代：嚴(yán)重肺炎、菌血癥、敗血癥等。126四、臨床應(yīng)用第一代：抗藥金葡菌感染、輕中呼吸道感染和尿路感五、不良反應(yīng)

1、過敏反應(yīng)較青霉素類為少（1/4）2、第一、二代頭孢菌素對(duì)腎有毒性，3、第三代注意二重感染，出血。127五、不良反應(yīng)1、過敏反應(yīng)較青霉素類為少（1/4）58各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性用途腎毒性G+G-第一代

強(qiáng)弱青霉素酶穩(wěn)定耐青霉素酶銅綠假單胞菌-內(nèi)酰胺酶差金葡菌感染及厭氧菌無效第二代強(qiáng)稍強(qiáng)-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶耐藥G-

銅綠假單胞菌穩(wěn)定桿菌感染；降低無效，部分對(duì)敏感G+菌感染厭氧菌有效第三代弱強(qiáng)高度穩(wěn)定重癥耐藥G-基本無毒