神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)(09)課件

神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡和疾病

碩士研究生系統(tǒng)病理生理學教材

貴陽醫(yī)學院病理生理學教研室神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡和疾病

貴陽醫(yī)學院1

傳統(tǒng)觀點認為，神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)著動物和人體的機能活動。近2O年來，由于免疫學的迅速發(fā)展，使人們認識到在生物體內(nèi)還存在著第三個大的調(diào)節(jié)系統(tǒng)--免疫系統(tǒng)。已經(jīng)證實神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間存在雙向信息傳遞機制，即免疫系統(tǒng)不僅受神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控，而且還能反饋調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的某些功能。一、神經(jīng)內(nèi)-分泌-免疫網(wǎng)絡傳統(tǒng)觀點認為，神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)著動物和人2

這種相互作用的功能聯(lián)系是通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)共有的化學信息分子與受體實現(xiàn)的。即免疫系統(tǒng)不僅具有多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素的受體和細胞因子受體，并對來自神經(jīng)內(nèi)分泌組織的相應配體發(fā)生反應，而受神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)；免疫器官組織還能合成多種激素和細胞因子而影響中樞神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。

這種相互作用的功能聯(lián)系是通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三3

Besedovsky首次提出體內(nèi)存在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(neuro—endocrine—immunenetwork，NEIN)的假說。特別是隨著分子生物學的發(fā)展，已逐步揭示出許多神經(jīng)內(nèi)分泌的介質(zhì)、激素和免疫系統(tǒng)的淋巴因子、單核因子以及三個系統(tǒng)的細胞表面相關受體的存在及其理化生物學特性，使三個系統(tǒng)之間相互作用的機制得到闡明。Besedovsky首次提出體內(nèi)存在神經(jīng)-內(nèi)分泌4(一)三系統(tǒng)間相互作用的物質(zhì)基礎1、受體

免疫、神經(jīng)及內(nèi)分泌細胞表面存在細胞因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽類物質(zhì)的受體，這類受體的存在構成了神經(jīng)內(nèi)分泌免疫作用網(wǎng)絡重要的物質(zhì)基礎。(一)三系統(tǒng)間相互作用的物質(zhì)基礎5（1）免疫細胞表面的受體

目前已經(jīng)肯定免疫細胞可以結(jié)合多種不同的激素、神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽，即免疫細胞上存在有相應的受體，而且不同免疫細胞上的神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌激素的受體都不僅相同。（2）內(nèi)分泌組織中細胞因子受體

無論是正常的內(nèi)分泌組織還是源于內(nèi)分泌組織的腫瘤細胞上均有細胞因子受體存在。神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)(09)課件6（3）神經(jīng)系統(tǒng)中細胞因子受體

已證實，無論在基礎狀態(tài)下還是誘導后，腦組織中存在多種細胞因子的受體蛋白或相應的mRNA。

2配體（1）免疫器官中的神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)

眾所周知，淋巴組織和淋巴器官受神經(jīng)支配，這些神經(jīng)纖維伴隨血管穿過被膜而進入淋巴組織，其性質(zhì)為交感或副交感神經(jīng)纖維。（3）神經(jīng)系統(tǒng)中細胞因子受體7

近年研究表明，支配中樞和外周器官的神經(jīng)中含有多種肽能神經(jīng)纖維分泌：P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、神經(jīng)肽Y(NPY)、亮腦啡肽(L-ENK)、生長抑素(SS)、去甲腎上腺素(NE)、縮膽囊素(CCK)、乙酰膽堿(Ach)、神經(jīng)降壓素(NT)、甲硫氨酸腦啡肽(M-ENK)等活性物質(zhì)。這充分表明，免疫組織和器官受到交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和肽能神經(jīng)纖維的支配，體現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的直接影響。近年研究表明，支配中樞和外周器官的神經(jīng)中含有多種8

此外，免疫系統(tǒng)可直接分泌神經(jīng)-內(nèi)分泌肽類激素，如：ACTH、TSH,、GH、LH、CRH、P物質(zhì)等?，F(xiàn)已證明，這些神經(jīng)內(nèi)分泌激素的結(jié)構和功能與神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所產(chǎn)生的完全相同。它們是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間雙向作用的介質(zhì)。這些物質(zhì)可以通過旁分泌或自分泌的方式參與免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。此外，免疫系統(tǒng)可直接分泌神經(jīng)-內(nèi)分泌肽類激素，如9（2）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中的細胞因子

內(nèi)分泌系統(tǒng)中正常情況下就存在一些細胞因子，而且經(jīng)誘導后還可以產(chǎn)生許多細胞因子。中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在白介素和干擾素等細胞因子。脊髓的神經(jīng)末梢中可以檢測到IFN-樣免疫活性物質(zhì)。（2）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中的細胞因子10（二）激素、神經(jīng)遞質(zhì)對免疫功能的影響

1內(nèi)分泌激素對免疫系統(tǒng)的影響大量的研究已經(jīng)證明，激素可以導致免疫反應減弱或增強，這取決于激素的種類、劑量和時間。（二）激素、神經(jīng)遞質(zhì)對免疫功能的影響11

大多數(shù)激素起免疫抑制作用，如ACTH、生長抑素（SS）、雄激素、前列腺素等，都屬于免疫抑制類內(nèi)分泌激素，具體表現(xiàn)為抑制吞噬功能、降低淋巴細胞的增殖能力和減少抗體生成等。有部分激素，如甲狀腺素、生長激素、P物質(zhì)、-內(nèi)啡肽(-END)、催產(chǎn)素和催乳素(PRL)等可增強免疫反應，屬于免疫增強類神經(jīng)激素，具體表現(xiàn)為促進淋巴細胞的增殖，使抗體產(chǎn)生增多，并可活化巨噬細胞，使吞噬功能增強。大多數(shù)激素起免疫抑制作用，如ACTH、生長抑素（12

2神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的影響（1）條件性免疫反應

研究發(fā)現(xiàn)，動物體內(nèi)免疫反應可形成條件反射，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于免疫系統(tǒng)的有力證據(jù)之一。條件反射可以延長患自身免疫性疾病小鼠的壽命。另外，條件反射也可導致免疫增強效應。2神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的影響13（2）中樞神經(jīng)損傷對免疫功能的影響①下丘腦：前下丘腦損壞可導致有核脾細胞和胸腺細胞減少，降低刀豆球蛋白A(ConA)的促T細胞增殖反應和NK細胞活性，還抑制遲發(fā)性皮膚高敏反應(DTH)。損壞下丘腦中部導致T、B淋巴細胞減少。后部下丘腦損壞導致T輔助細胞／T抑制細胞比例的下降，還能促進腫瘤生長。（2）中樞神經(jīng)損傷對免疫功能的影響14

②邊緣前腦結(jié)構：損壞邊緣前腦結(jié)構也影響免疫功能。損壞背側(cè)海馬或杏仁復合體可導致脾細胞和胸腺細胞數(shù)量一過性增加及對ConA的T細胞增殖反應增強?；瘜W性損壞外側(cè)隔區(qū)后，NK細胞活性增強，抗體生成反應下降，脾臟巨噬細胞分泌TNF-減弱，T細胞對ConA的淋巴細胞增殖反應增強。②邊緣前腦結(jié)構：15

③大腦皮層：Renoux等提出大腦皮層能夠調(diào)節(jié)免疫反應，并且具有左右差異。大面積損壞小鼠左側(cè)的大腦皮層可導致T細胞數(shù)目和反應性下降，NK細胞活性下降，而對B細胞和巨噬細胞沒有影響。右側(cè)大腦皮層通過調(diào)節(jié)左側(cè)大腦皮層的傳出信號，似乎起到相反的作用。③大腦皮層：16

④腦干：損壞延髓尾側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構和尾側(cè)腦橋，可抑制DTH。損壞吻內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構和中縫核則可增強DTH。損毀網(wǎng)狀結(jié)構還可伴隨胸腺的退化。電損壞藍斑后，大鼠的體液免疫和細胞免疫反應均降低。特異地損壞臂旁核，可導致胸腺細胞增殖反應減弱。④腦干：17

（3）神經(jīng)遞質(zhì)對免疫系統(tǒng)的作用

按化學結(jié)構的不同將神經(jīng)遞質(zhì)分為4類，即氨基酸類、單胺類、乙酰膽堿類和神經(jīng)肽類。它們通過突觸聯(lián)系，調(diào)節(jié)鈣離子通道和第二信使的信號開閉，進而對局部區(qū)域其它類神經(jīng)末梢和免疫細胞發(fā)揮作用。各類神經(jīng)遞質(zhì)通過還可以直接作用于免疫細胞上的相應受體，調(diào)節(jié)免疫效應。（3）神經(jīng)遞質(zhì)對免疫系統(tǒng)的作用18（三）免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

1免疫源性物質(zhì)對神經(jīng)系統(tǒng)的影響免疫系統(tǒng)對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)途徑包括：①免疫細胞產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)物、神經(jīng)活性物質(zhì)和內(nèi)分泌激素，通過旁分泌和自分泌的方式不僅調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，還可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和其它系統(tǒng)的功能；②神經(jīng)細胞上存在免疫調(diào)節(jié)物的受體，如IL-2受體分布于海馬、小腦、下丘腦和大腦皮質(zhì)；③淋巴細胞通過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)起免疫監(jiān)視作用。（三）免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響19

2免疫源性物質(zhì)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響免疫系統(tǒng)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，主要是細胞因子對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的作用。已證實IL-6、IL-1、TNF-和IFN-均能刺激垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，引起ACTH和可的松生成增多。免疫系統(tǒng)還可通過免疫細胞產(chǎn)生的內(nèi)分泌激素和內(nèi)分泌組織細胞上的激素受體而影響內(nèi)分泌功能。2免疫源性物質(zhì)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響20

3免疫神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡之間雙調(diào)節(jié)環(huán)路綜上所述，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)能調(diào)控免疫系統(tǒng)，反過來免疫系統(tǒng)亦能調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，三者形成完整的調(diào)節(jié)環(huán)路。此網(wǎng)絡的正常運行對免疫防御功能和機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要意義。三者間的調(diào)節(jié)環(huán)路可分為兩種類型:3免疫神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡之間雙調(diào)節(jié)環(huán)路21一種為長軸免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌相互作用，指的是刺激免疫系統(tǒng)導致免疫源性介質(zhì)的釋放，后者再作用于遠處的神經(jīng)內(nèi)分泌組織，影響其功能，這種反饋作用稱為長環(huán)反饋(1ong-loopfeedback)。已知，該環(huán)路中，有很多相關的軸，如下丘腦-垂體-腎上腺(性腺，甲狀腺)-免疫系統(tǒng)軸，并已證實，介導該環(huán)路相互作用的最重要的細胞因子有IL-1、IL-6、TNF-和IFN-。一種為長軸免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌相互作用，指的是刺激22

另一種為局部相互作用，它是指免疫源性介質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌因子就在它們被釋放的組織和器官內(nèi)發(fā)生相互影響，稱為短環(huán)反饋(short-loopfeedback)，如旁分泌和自分泌。但是長軸作用最初也可能發(fā)生在局部，后來逐漸影響到遠處。三個系統(tǒng)存在著互相調(diào)控組成的完整而精密的調(diào)節(jié)環(huán)路，并且也具有各自的“特色”，從而構成了神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)。另一種為局部相互作用，它是指免疫源性介質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)23二、NEIN與復雜性病理過程和疾病的關系

越來越多的研究表明，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)和信息傳遞物質(zhì)，如細胞因子、神經(jīng)肽和激素與應激、抑郁、癌癥、糖尿病、高血壓等復雜性病理過程和疾病的發(fā)病有密切關系。二、NEIN與復雜性病理過程和疾病的關系越來24（一）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與應激

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）在應激反應中發(fā)揮重要作用。CRH是調(diào)節(jié)應激反應的關鍵因子，應激幾乎都伴有循環(huán)血液中高水平的糖皮質(zhì)激素。CRH、ACTH和GC影響著淋巴細胞的活性及其他免疫功能，也調(diào)節(jié)細胞因子的表達和合成，HPA軸對應激與免疫系統(tǒng)之間的連接有重要作用。（一）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與應激25

胸腺素對內(nèi)分泌功能影響很大，切除胸腺可導致性腺和腎上腺功能缺陷。給予胸腺制備物(HTH)則可使之恢復，HTH可使切除胸腺和垂體的動物皮質(zhì)醇增加，提示胸腺素可直接作用于腎上腺皮質(zhì)。在應激狀態(tài)時,PRL升高對T細胞反應非常重要。胸腺缺如不僅影響免疫功能，而且引起垂體前葉發(fā)育不良。胸腺素對內(nèi)分泌功能影響很大，切除胸腺可導致性腺和腎26

在體外，用垂體激素作用于胸腺上皮細胞上的垂體激素受體可增加胸腺激素的釋放。應激后血中糖皮質(zhì)激素長期過度增加可引起胸腺雙陽性細胞凋亡與胸腺萎縮。胸腺激素的作用具有多向性，胸腺激素增加自發(fā)性行為，提高荷瘤鼠對應激的耐受。胸腺激素調(diào)節(jié)靈長類、嚙齒類動物垂體ACTH和內(nèi)啡肽的釋放，ACTH和內(nèi)啡肽影響應激和行為。在體外，用垂體激素作用于胸腺上皮細胞上的垂體激素27（二）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與抑郁

情緒和精神狀態(tài)可影響免疫功能。抑郁、焦慮均可引起免疫抑制；相反，快樂的情緒可提高免疫力。抑郁癥患者HPA軸處于亢進狀態(tài)，抑郁可促進激素、阿片樣物質(zhì)和兒茶酚胺的產(chǎn)生。垂體和胸腺均可產(chǎn)生細胞因子，研究表明，與抑郁癥有關的細胞因子有IL-I、IL-6和TNF-α。（二）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與抑郁28

在使用白介素治療疾病過程中，發(fā)現(xiàn)免疫物質(zhì)可使心境、情緒發(fā)生不同程度的變化。IL-1具有CRH作用，并加強CRH對ACTH的作用。研究還發(fā)現(xiàn)IL-1可引起慢波睡眠、食欲抑制、發(fā)熱并改變神經(jīng)中樞的活動。有研究報道，血漿中高水平的促胸腺生成素可能是重癥抑郁癥的原因，這類患者用抗抑郁藥物治療無效。在使用白介素治療疾病過程中，發(fā)現(xiàn)免疫物質(zhì)可使心境、29

下丘腦、垂體、胸腺三者存在多水平聯(lián)系，通過內(nèi)分泌和旁分泌相互作用形成復雜的信息循環(huán)。HPA在精神神經(jīng)內(nèi)分泌免疫中的重要作用愈來愈受到科學家們的重視，細胞因子和胸腺激素在調(diào)節(jié)精神和神經(jīng)內(nèi)分泌免疫紊亂中的應用具有廣闊的前景。

30（三）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與癌癥

癌癥是威脅人類生命最嚴重的疾病之一，癌癥的發(fā)生是多因素作用、多基因參與、經(jīng)多階段才能最終生成的復雜的生物學現(xiàn)象?，F(xiàn)代醫(yī)學認為癌癥的發(fā)生與個體生物學特征和社會心理因素有關，心理社會因素與癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸相關性的研究是近年來關注的熱點。（三）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與癌癥31

流行病學調(diào)查表明，癌癥患者都有長期的情志異常，而現(xiàn)代心理神經(jīng)免疫學認為心理行為因素與人的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)有關。情志因素所導致的細胞免疫功能缺陷以及由此導致的神經(jīng)內(nèi)分泌的改變是癌癥發(fā)生的重要機制。研究揭示激素和細胞因子在腫瘤細胞的生長和分化過程中的作用，激素存在的微環(huán)境改變可使腫瘤細胞轉(zhuǎn)化為浸潤性很強的細胞。神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)(09)課件32

異常的情志可通過神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡引起免疫功能降低，從而影響癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與治療。有關情志導致疾病發(fā)生的假設，主要集中在下丘腦-垂體-腎上腺軸，是情志因素影響免疫功能的基礎。應激信息在腦部通過復雜的神經(jīng)通路激活下丘腦-垂體-腎上腺軸與自主神經(jīng)反應，改變機體的生理狀況，以保持個體穩(wěn)態(tài)的平衡。異常的情志可通過神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡引起免疫功能降低33

然而，應激長期存在時，這些生理機能的長期改變就為癌癥的發(fā)生發(fā)展提供了條件。研究表明糖皮質(zhì)激素的濃度同乳腺癌的發(fā)病率密切相關。在近70%的乳腺癌病人中，可的松節(jié)律不斷波動，或持續(xù)處于高水平。一些動物實驗研究表明，應激所導致的糖皮質(zhì)激素升高同腫瘤的生長有關。然而，應激長期存在時，這些生34

一些體外實驗也證實可的松可以刺激人腫瘤細胞生長。糖皮質(zhì)激素可能是通過影響癌細胞的代謝對癌細胞產(chǎn)生促進作用，影響腫瘤的發(fā)生和生長。Prolo等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫可以調(diào)節(jié)各種腫瘤細胞的生長、復制和凋亡。一些體外實驗也證實可的松可以刺激人腫瘤細35

免疫監(jiān)視和清除癌變細胞是免疫系統(tǒng)的主要功能。動物實驗證明，給予小鼠交替的憂慮/緊張刺激引起血漿內(nèi)皮質(zhì)甾醇增多，繼而T細胞數(shù)目減少，胸腺退化，淋巴器官重量減輕。研究表明，受緊張刺激的動物與對照組比較腫瘤種植成功率高，腫瘤生長速度快，這表明緊張等應激反應可以通過多條途徑來損害宿主免疫系統(tǒng)和機體的免疫功能而引發(fā)癌癥。免疫監(jiān)視和清除癌變細胞是免疫系統(tǒng)的主36

用電刺激模擬精神刺激，動物腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯高于對照組，巨噬細胞吞噬功能和抗體生成能力下降，T淋巴細胞對有絲分裂原ConA的反應明顯降低。此外應激小鼠腎上腺增大，胸腺及脾臟重量減輕。由此可證明應激促進腫瘤轉(zhuǎn)移作用和它引起的機體免疫抑制有關。急性應激時血循環(huán)糖皮質(zhì)激素含量增高，免疫受到抑制，造成機體對腫瘤等疾病的易感性升高。用電刺激模擬精神刺激，動物腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯高于對照37

精神刺激可激發(fā)機體一系列神經(jīng)內(nèi)分泌變化，其主要機制是下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，致使兒茶酚胺和糖皮質(zhì)類激素增多，可以抑制免疫功能，這包括自然殺傷細胞活性下降、淋巴細胞有絲分裂降低、免疫球蛋白減少及淋巴細胞反應性抑制等。精神刺激可激發(fā)機體一系列神經(jīng)內(nèi)分泌變化，其主要機38

交感神經(jīng)系統(tǒng)通過腎上腺素能纖維與各級淋巴器官相連。阻斷交感神經(jīng)可促進松果體分泌褪黑素，從而抑制垂體LH分泌，抗體產(chǎn)生、細胞毒性T細胞的產(chǎn)生等特異性免疫反應降低。因此心理應激可能通過改變個體免疫功能來影響癌癥的發(fā)生發(fā)展。交感神經(jīng)系統(tǒng)通過腎上腺素能纖維與各級淋巴器官相連39

NK細胞是機體抗腫瘤的第一道防線，在心理應激影響腫瘤的生長過程中起到重要的中介作用。大量的研究證實，腦部的活動同機體的免疫功能相關，其中下丘腦室旁核（PVN）是參與內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的重要區(qū)域。PVN在應激調(diào)節(jié)免疫功能過程中除了通過可的松發(fā)揮作用，也能直接參與對免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。NK細胞是機體抗腫瘤的第一道防線，在心40

毀損前部下丘腦后，T淋巴細胞與NK細胞、外周與脾臟的CD4/CD8淋巴細胞的比率顯著下降。免疫對交感神經(jīng)有激活作用，進一步抑制NK細胞的活性。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性應激時，海馬區(qū)皮質(zhì)激素受體的分布以及鹽皮質(zhì)激素受體（MR）/糖皮質(zhì)醇受體（GR）比例發(fā)生變化，可能會影響腦對應激反應的調(diào)節(jié)，并可能與癌癥的發(fā)生有關。毀損前部下丘腦后，T淋巴細胞與NK細胞、外周與脾41(四)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與糖尿病糖尿病發(fā)病率不斷上升，但糖尿病的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明。目前糖尿病與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡的關系引起了廣泛重視。近年來，對胰島素抵抗、代謝綜合征等在糖尿病發(fā)病中的作用有了較深入的認識。研究證實、糖尿病等代謝性疾病與炎癥標記物間存在相關性。(四)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與糖尿病42

慢性、輕微的炎癥是代謝綜合征發(fā)生和復雜化的根源。纖維蛋白原、TNF、PAI-1等炎癥因子都參與這個病理過程，非特異性免疫系統(tǒng)的慢性激活與胰島素抵抗有關。損傷、感染、情感引起最初免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能改變，由此有人提出糖尿病是免疫代謝病的新概念。Ⅱ型糖尿病具有遺傳易感性，其發(fā)病經(jīng)歷了胰島素抵抗、細胞功能減退、臨床糖尿病等不同發(fā)展階段。慢性、輕微的炎癥是代謝綜合征發(fā)生和43

從糖代謝的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡角度看，糖尿病是糖代謝的一種失調(diào)狀態(tài)，其本質(zhì)是糖代謝的調(diào)節(jié)發(fā)生障礙。胰島素和反調(diào)激素等與糖代謝有關的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡各環(huán)節(jié)失調(diào)可引起糖代謝紊亂，進而引起糖尿病。其中支持應激與2型糖尿病之間存在聯(lián)系的可能性已經(jīng)得到證明。從糖代謝的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡角度看，糖尿44

Surwit等認為，無論是動物還是人體，在2型糖尿病時胰腺或其他組織都有腎上腺素能神經(jīng)敏感性增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過渡增加可減弱胰島素的分泌與血糖的利用。同時2型糖尿病存在神經(jīng)性調(diào)節(jié)自穩(wěn)的問題，其中應激和自主神經(jīng)的相互作用可能是疾病發(fā)生發(fā)展的重要機制。這也是“應激-自主神經(jīng)系統(tǒng)與2型糖尿病”學說的中心內(nèi)容。Surwit等認為，無論是動物還是人體，在45

研究發(fā)現(xiàn)，應激可以引起動物高血糖，使糖代謝失調(diào)。2型糖尿病發(fā)病機理中最關鍵的是胰島素抵抗。Bjontorp等認為胰島素抵抗（IR）與神經(jīng)內(nèi)分泌異常有關，可能包括垂體腎上腺軸激素CRH、ACTH及皮質(zhì)醇。胰島素和皮質(zhì)醇與睪酮和生長激素平衡的失調(diào)引起神經(jīng)內(nèi)分泌失常而導致IR。這種平衡可由年齡老化、內(nèi)臟肥胖而破壞，也可由于環(huán)境因素如應激、吸煙、飲酒、壓抑和緊張等引起。研究發(fā)現(xiàn)，應激可以引起動物高血糖，使糖代謝失調(diào)。246

免疫反應在糖尿病發(fā)病機制中起著關鍵作用，持續(xù)性高血糖導致甘油三酯代謝產(chǎn)物的蓄積，這些代謝產(chǎn)物對細胞結(jié)構和功能是有害的，會通過改變中性粒細胞（PMN）轉(zhuǎn)移和對衰弱細胞的吞噬功能，對微生物發(fā)生過度反應等使機體免疫功能衰弱或失調(diào)而誘發(fā)糖尿病。免疫反應在糖尿病發(fā)病機制中起著關鍵作用，47

胰腺受交感與副交感神經(jīng)支配，調(diào)節(jié)正常的糖代謝。腎上腺素通過-受體促進肝內(nèi)糖原轉(zhuǎn)化成糖，循環(huán)中的腎上腺素可以刺激糖原分解，而迷走神經(jīng)可以抑制肝糖原合成。因此自主神經(jīng)系統(tǒng)通過直接的通路或間接的體液通路調(diào)節(jié)著糖代謝。胰腺受交感與副交感神經(jīng)支配，調(diào)節(jié)正常的糖48

胰腺存在局部的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)，包括細胞、神經(jīng)纖維、細胞間液、結(jié)締組織、免疫活性細胞和內(nèi)皮細胞等，局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)調(diào)節(jié)正常狀態(tài)下和機體受到各種應激后的血糖水平。局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能由代謝、環(huán)境、神經(jīng)和非特異性免疫因子共同完成。在局部神經(jīng)回路、形態(tài)學和功能方面有一定的獨立性。胰腺存在局部的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系49

局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的各種細胞合成的某細胞因子或生物活性物質(zhì)的合成增加或減少（如神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、-氨基丁酸、代謝產(chǎn)物、一氧化氮、離子等）干擾細胞的敏感性和功能。如果局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)不能維持，胰島細胞自身抗原就會產(chǎn)生，而發(fā)生病變。應用某些措施維持局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以防止糖尿病的發(fā)生發(fā)展.局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的各種細胞合成的某50

HPA軸釋放的CRF、ACTH與GC參與糖代謝的調(diào)節(jié)。腎上腺作為HPA軸的終末靶腺，髓質(zhì)與皮質(zhì)分別分泌腎上腺素和糖皮質(zhì)激素直接參與糖代謝調(diào)節(jié)。HPA軸的激活導致糖皮質(zhì)激素的釋放增加，加強肝糖原異生，減少細胞糖的攝取。應激誘導的GH釋放也可以降低糖的攝取。-內(nèi)啡肽可以抑制胰島素分泌及增加血糖水平，進而引起糖尿病。HPA軸釋放的CRF、ACTH與GC參51

胸腺是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)細胞相互傳遞信息的重要器官，是中樞T淋巴細胞對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生自我耐受的器官。基因、環(huán)境、性別等不同因素都影響自身免疫性內(nèi)分泌疾病的發(fā)病過程。胸腺功能缺陷、中樞T淋巴細胞功能失調(diào)等在1型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。有研究表明，去胸腺技術合并射線照射可以誘發(fā)大鼠包括甲狀腺炎、1型糖尿病在內(nèi)的自身免疫性疾病。胸腺是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)細胞相52

糖尿病的胃腸道、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是很常見的，因血糖不能很好的控制在正常范圍內(nèi)，并且長時間持續(xù)會導致視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變、心血管病變等并發(fā)癥。胃腸并發(fā)癥引起營養(yǎng)不良而干擾糖尿病患者的免疫功能，免疫功能的衰弱會導致感染等。與胃腸道運動有關的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常導致糖尿病胃腸道并發(fā)癥。糖尿病的胃腸道、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是很常見53

機體穩(wěn)定糖代謝的功能是牢固的、多樣化的、可代償?shù)摹Ｒ虼苏Ｑ撬讲灰欢ㄊ軉我灰蛩氐挠绊?，只有當各種缺陷因素達到某一臨界時才會使血糖穩(wěn)定功能失去平衡，這個過程與腫瘤的發(fā)病十分相似。由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用，引起神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡的糖穩(wěn)定功能失效，是一個由代償轉(zhuǎn)化成失代償?shù)穆园l(fā)展過程。機體穩(wěn)定糖代謝的功能是牢固的、多樣化的、54（五）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與高血壓

最近的研究證實高血壓是神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫等多種因素參與的，以血管損傷為特征的心血管系統(tǒng)疾病。神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡理論的提出和研究為認識高血壓提供了新的線索，高血壓的發(fā)病過程中往往表現(xiàn)出神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡的功能紊亂。（五）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與高血壓55

近年來作為三大系統(tǒng)的產(chǎn)物和溝通彼此之間聯(lián)系的信息物質(zhì)細胞因子、神經(jīng)肽、激素的有關研究成為高血壓研究的熱點。免疫系統(tǒng)的重要信息物質(zhì)細胞因子在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。眾多研究證實，HPA軸活動增強和免疫系統(tǒng)應激反應可能是高血壓發(fā)病的關鍵因素。并且心血管系統(tǒng)疾病的危險因子通常與應激反應失調(diào)有密切聯(lián)系，高血壓病與HPA功能失調(diào)有關。近年來作為三大系統(tǒng)的產(chǎn)物和溝56

研究表明，P物質(zhì)（PS）、血管活性腸肽（VIP）、神經(jīng)肽（NPY）和降鈣素基因相關肽（CGRP）等對心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。PS和VIP具有強烈的血管擴張作用。NPY與去甲腎上腺素（NE）共存于交感神經(jīng)的末梢內(nèi)，且常與NE共同釋放，使血管收縮。動物實驗證實，SHR與正常血壓大鼠相比，心臟中NPY含量無明顯變化，而腦組織含量明顯降低，腎臟、肝臟、肺組織中含量明顯增高。NYP還在促進心肌細胞的增殖中發(fā)揮作用。研究表明，P物質(zhì)（PS）、血57CGRP是具有多種生物活性的多肽，是調(diào)節(jié)心血管活動的重要的神經(jīng)遞質(zhì)。該神經(jīng)遞質(zhì)能顯著降低外周阻力，使實驗動物的血壓降低。同時，CGRP影響VSMC細胞周期，使VSMC停留于G0/G1期，并能降低細胞周期蛋白D1和E的表達，抑制VSMC的增殖。CGRP能拮抗ET的升壓、增加外周血管阻力、促進血管平滑肌增殖等生物學效應。CGRP是具有多種生物活性的多肽，是調(diào)節(jié)心血管活58

此外CGRP通過拮抗血管緊張素Ⅱ的生物學效應，可改善多種心血管系統(tǒng)疾病。免疫細胞也可以表達和釋放CGRP，免疫源性CGRP的發(fā)現(xiàn)，進一步證明了高血壓的發(fā)病過程中存在著神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)作用，CGRP可以作為神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)共同的調(diào)節(jié)分子，參與兩個系統(tǒng)的生理和病理反應。此外CGRP通過拮抗血管緊張素Ⅱ的生物學59有關研究證實，高血壓與血管損傷、氧化應激和炎癥有關。心血管系統(tǒng)功能的體液調(diào)節(jié)包括兒茶酚胺類、腎素-血管緊張素、阿片肽類等全身性激素和前列腺素、激肽類、5-羥色胺、組胺以及ET等局部激素的調(diào)節(jié)。有些全身性調(diào)節(jié)作用的激素兼有局部調(diào)節(jié)作用，有些局部激素如啡肽在血液中也存在，兼有全身性調(diào)節(jié)作用。有關研究證實，高血壓與血管損傷、氧化應激和炎癥有60與高血壓有關的這些因素中ANGⅡ作用最大，作為多功能肽，ANGⅡ調(diào)節(jié)血管的收縮，與組織的氧化損傷、修復、纖維化有密切關系。同時ANGⅡ還參與炎癥過程，增加血管通透性，促進炎癥細胞向組織浸潤，直接激活淋巴細胞而啟動炎癥。ANGⅡ?qū)π难芟到y(tǒng)的長期作用，還可通過促進原癌基因（c-myc，c-fos）表達，引起血管的增生和重構。與高血壓有關的這些因素中ANGⅡ作用最大，作為多61

精氨酸加壓素（AVP）是下丘腦合成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子。高血壓患者血漿AVP水平明顯高于正常人，且與血漿-內(nèi)啡肽呈負相關，二者之間有相互調(diào)節(jié)作用。此外，內(nèi)皮素異構體之一的ET-1誘發(fā)的細胞水平代謝異常是高血壓心血管病變的重要生物學基礎。精氨酸加壓素（AVP）是下丘腦合成的神62

動物實驗結(jié)果表明，氧化應激與腎臟炎癥以及它們間的相互作用是高血壓動物的重要發(fā)病機制。同時發(fā)現(xiàn)高血壓動物NF-B活力增強、細胞間粘附分子-1（ICAM-1）水平提高，白細胞趨化因子mRNA表達增強，淋巴細胞、巨噬細胞聚集。治療高血壓藥物能明顯降低淋巴細胞浸潤。動物實驗結(jié)果表明，氧化應激與腎臟炎癥以63

細胞因子主要通過調(diào)控血管內(nèi)皮原癌基因的表達而發(fā)揮作用。TNF-、IFN-、IL-2、IL-6、IL-8等通過不同的作用方式參與高血壓的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，高血壓患者血清TNF的濃度以及體外淋巴細胞誘生TNF-水平明顯高于正常。TNF-與多種復雜性疾病的發(fā)病機制有關，血清TNF-蛋白、TNF-mRNA表達以及TNF-基因多態(tài)性與高血壓有相關性。細胞因子主要通過調(diào)控血管內(nèi)皮原癌64

TNF-通過促進血管內(nèi)皮細胞的原癌基因的表達，使VSMC增殖分化，同時增加ET釋放，一方面ET可直接引起血管的收縮，另一方面可通過促進c-fos和c-sis的表達，使VSMC增殖、血管壁增厚、管腔狹窄，引起外周阻力增大、血壓升高。研究發(fā)現(xiàn)IFN能減少細胞內(nèi)ET的表達，IFN使誘生性一氧化氮合成酶（iNOS）的mRNA水平明顯增加，提高一氧化氮水平，INF與TNF在調(diào)節(jié)VSMC增殖方面有拮抗作用，在高血壓發(fā)病中發(fā)揮著重要的保護作用。TNF-通過促進血管內(nèi)皮細65IL-2可能參與高血壓發(fā)病機制。Tuttle發(fā)現(xiàn)，幼年SHR皮下注射IL-2可預防高血壓發(fā)生，而成年SHR可降低血壓并維持6個月。高血壓患者有不同程度的免疫功能紊亂，由此導致的IL-6水平增加和TNF、IL-1、C反應蛋白等細胞因子相互作用共同參與高血壓的發(fā)病過程。高血壓患者血清IL-8明顯高于正常水平，在高血壓的發(fā)病過程中抑制ET活性起到保護作用。IL-2可能參與高血壓發(fā)病機制。Tuttle發(fā)現(xiàn)66

一氧化氮（NO）是親脂性細胞間信息傳遞物質(zhì)，由一氧化氮合成酶（NOS）,如腦一氧化氮合成酶（nNOS）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）合成的細胞因子。NO在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起保護作用。NO的心血管保護作用主要是調(diào)節(jié)血壓、增加血管柔軟性、抑制血小板聚集和白細胞粘附、抑制平滑肌細胞的增殖等。NO生物利用度的減弱可促進心血管疾病的病理過程。一氧化氮（NO）是親脂性67

高血壓病患者的血漿NO水平明顯低于正常人，提示高血壓患者的內(nèi)皮細胞或VSMC存在功能障礙，導致NO生成釋放不足。許多研究證實，NO在中樞和外周與自主神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，從而在心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起著非常重要的作用。高血壓病患者的血漿NO水平明顯低于正常人68

除此之外，NO與膽堿類神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，NO通過抑制神經(jīng)的興奮性調(diào)節(jié)血壓。NO不足時，ET和NO之間的平衡破壞，血管收縮，周圍血管阻力增加，促使VSMC的有絲分裂，VSMC增殖并向內(nèi)膜下遷移，使血管腔狹窄、管壁增厚；促使血小板粘附和聚集，血液粘滯性增高，加重微循環(huán)障礙，增加外周阻力，導致血壓升高。除此之外，NO與膽堿類神經(jīng)系統(tǒng)相互作69

綜上所述，機體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡功能的紊亂是發(fā)生癌癥、糖尿病和高血壓病等復雜性疾病的重要因素之一，與疾病的病理發(fā)展過程有關，或與疾病的預后有關?？梢哉J為，雖然這些疾病表現(xiàn)不同，但是發(fā)病機制方面有神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)紊亂的共性。這將為腫瘤、糖尿病和高血壓病等復雜性疾病的防治提供新的理念，對上述復雜性疾病的預防和及時有效地治療具有理論和實踐意義。綜上所述，機體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡功能70四、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與其他疾病（一）感染細菌、病毒等微生物侵入體內(nèi)后，免疫系統(tǒng)不僅能感受外界分子的存在，并能把這一信息傳遞給神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)，進而表現(xiàn)為：①下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮。激活的免疫細胞產(chǎn)生IL-1、IL-6、可能還有TNF，可在下丘腦水平直接刺激CRH和ADH的合成與分泌，繼而皮質(zhì)醇增高，強烈抑制免疫應答，這可能是機體防止自身遭受過度免疫損傷的一種反饋性保護機制。四、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與其他疾病（一）感染71

②下丘腦-垂體-甲狀腺軸的抑制。炎癥和敗血癥可抑制TSH分泌，部分是由于TNF-作用于下丘腦，抑制了促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的分泌，還使TSH對TRH的反應性降低。實驗研究表明，甲狀腺功能低下可保護感染動物。②下丘腦-垂體-甲狀腺軸的抑制。炎癥和敗血癥可抑制TSH72

③下丘腦-垂體-性腺軸的抑制。臨床資料顯示，嚴重的炎癥性疾病能降低性腺功能。敗血癥、燒傷和嚴重的創(chuàng)傷能誘使婦女排卵停止和閉經(jīng)，使男子精子減少且降低血漿中睪酮的濃度。其機制為，細菌毒素能誘使睪丸和卵巢產(chǎn)生IL-1，或IL-1通過循環(huán)途徑到達性腺，從而抑制卵巢和睪丸產(chǎn)生固醇類激素。另外,IL-1還可通過下丘腦神經(jīng)環(huán)路抑制促性腺激素的分泌。③下丘腦-垂體-性腺軸的抑制。臨床資料顯示，嚴重的炎73(二)、獲得性免疫缺陷綜合征

獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）是由于機體感染了人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的綜合征。HIV一方面降低細胞免疫功能，另外還能直接感染神經(jīng)系統(tǒng)，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染癥狀最為常見和突出。(二)、獲得性免疫缺陷綜合征74

近期研究證實，腦的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞可合成IL-1、IL-2、IL-4、IL-6和TNF-，這些細胞因子能誘導受感染單核細胞內(nèi)HIV的表達。而IFN-和TGF-可抑制HIV的復制。另外，大腦內(nèi)注射HIV包膜蛋白gp120可抑制外周血淋巴細胞和巨噬細胞功能，提示活動的AIDS

腦病能影響外周免疫細胞功能。HIV感染可激活HPA軸，體重迅速減輕的病人血中皮質(zhì)醇類激素和催乳素水平升高，與體重減輕呈負相關。近期研究證實，腦的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞可合成IL-1、75

最近一項研究表明，阿片肽（opiate）對AIDS病程的影響隨機體狀態(tài)不同而變化。長期持續(xù)接觸阿片類物質(zhì)可能會保護HIV感染者，在一定程度上延緩病情的惡化；而對不定期間斷接觸或第一次接觸者，會加速疾病的進展。這與傳統(tǒng)觀點有矛盾之處，其機制尚不清楚，但可以肯定的是這與復雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)密切相關。最近一項研究表明，阿片肽（opiate）對AIDS76(三)、自身免疫性疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是比較常見的自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)復雜多樣，尤為突出的是當累及到神經(jīng)系統(tǒng)時，引起腦組織病變，稱為腦狼瘡。近來認為，其發(fā)病機制與免疫性血管病、抗體介導的腦組織損害以及免疫復合物介導的脈絡叢損害有關。(三)、自身免疫性疾病77

目前已在腦狼瘡患者的腦脊液和血清中檢出抗神經(jīng)元IgG抗體和淋巴細胞毒抗體水平增高。SLE患者催乳素水平異常增高，女性患者懷孕可加重SLE癥狀，提示催乳素在SLE發(fā)病中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。類風濕性關節(jié)炎（RA）也是一種常見的自身免疫性疾病。大量研究顯示，RA患者在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)方面有許多異常的改變，其機制尚不清楚。目前已在腦狼瘡患者的腦脊液和血清中檢出抗神經(jīng)元Ig78

可以確定的是，存在于患病關節(jié)滑膜液中的P物質(zhì)對關節(jié)炎的發(fā)生有重要促進作用。P物質(zhì)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌肽類，能促進T細胞增殖，使肥大細胞和嗜堿細胞脫顆粒，增強巨噬細胞的吞噬作用，誘導O2、H2O2及TXB-2產(chǎn)生。另外，RA患者HPA

軸被抑制，血中糖皮質(zhì)激素水平下降，也可導致自身免疫應答異常增強?？梢源_定的是，存在于患病關節(jié)滑膜液中的P物質(zhì)對關節(jié)79(四)、哮喘等過敏性疾病

神經(jīng)免疫學研究表明，針對特異抗原的IgE可介導哮喘，另外許多非抗原性因素也能引起哮喘發(fā)作（如精神因素、運動、寒冷空氣或物理化學刺激等）。所以哮喘現(xiàn)被定義為是由于-腎上腺能系統(tǒng)功能低下所引起的氣道高反應性疾病。(四)、哮喘等過敏性疾病80

許多重要的神經(jīng)肽類物質(zhì)如兒茶酚胺、P物質(zhì)等都參與了哮喘等過敏性疾病的發(fā)病過程，另外在反應過程中產(chǎn)生的細胞因子對-腎上腺能受體有抑制作用?？梢姡⒎且环N單純的免疫性疾病，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡中各組份間的相互影響在發(fā)病中起著決定性的作用。許多重要的神經(jīng)肽類物質(zhì)如兒茶酚胺、P物質(zhì)等都參與了81(五)、皮膚病

神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機制在多種皮膚病的發(fā)生中起重要作用，這與皮膚的特殊組織構造密切相關。皮膚內(nèi)神經(jīng)纖維能分泌神經(jīng)遞質(zhì)；皮膚細胞可分泌多種神經(jīng)介質(zhì)和神經(jīng)激素并表達相應受體；短時間內(nèi)存在于皮膚的免疫細胞（巨噬細胞和淋巴細胞）由神經(jīng)介質(zhì)通過受體進行調(diào)節(jié)。(五)、皮膚病82在銀屑病病程中，皮膚的神經(jīng)分布更為致密，表皮內(nèi)神經(jīng)纖維產(chǎn)生P物質(zhì)、VIP和NGF增加；疾病加劇時某些神經(jīng)介質(zhì)尤其是-內(nèi)啡肽的分泌也明顯增多。通過外科方法或創(chuàng)傷去除神經(jīng)，或皮膚摩擦術后，銀屑病皮損常常減退。精神應激常被認為能觸發(fā)銀屑病的發(fā)生或惡化，因此目前普遍認為，心理療法及精神藥物可用于治療銀屑病。在銀屑病病程中，皮膚的神經(jīng)分布更為致密，表皮內(nèi)神83

另外，有一些疾病如：Alzheimer病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、Parkinson氏病等，其在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫方面的發(fā)病機制引起了眾多學者的廣泛關注并致力于其研究，但目前尚未有明確的研究結(jié)果報道。另外，有一些疾病如：Alzheimer病、肌萎縮側(cè)索84

總之，研究神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)機制在某些疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用，可為臨床治療相關疾病提供理論基礎和科學依據(jù)。根據(jù)迄今的研究結(jié)果，一方面提示可用神經(jīng)免疫療法治療某些疾病，即通過改變一些與疾病發(fā)生密切相關的神經(jīng)介質(zhì)、細胞因子和激素在體內(nèi)的濃度和分布，有效地控制疾病的進程和發(fā)展；另一方面還可用精神心理療法治療某些疾病，從而使病情在一定程度上得以緩解。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫學的快速發(fā)展，將有助于闡明某些疾病的發(fā)病機制，并對某些疾病的治療提供新方案?？傊芯可窠?jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)機制在某些疾病發(fā)85神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡和疾病

碩士研究生系統(tǒng)病理生理學教材

貴陽醫(yī)學院病理生理學教研室神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡和疾病

貴陽醫(yī)學院86

傳統(tǒng)觀點認為，神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)著動物和人體的機能活動。近2O年來，由于免疫學的迅速發(fā)展，使人們認識到在生物體內(nèi)還存在著第三個大的調(diào)節(jié)系統(tǒng)--免疫系統(tǒng)。已經(jīng)證實神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間存在雙向信息傳遞機制，即免疫系統(tǒng)不僅受神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控，而且還能反饋調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的某些功能。一、神經(jīng)內(nèi)-分泌-免疫網(wǎng)絡傳統(tǒng)觀點認為，神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)著動物和人87

這種相互作用的功能聯(lián)系是通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)共有的化學信息分子與受體實現(xiàn)的。即免疫系統(tǒng)不僅具有多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素的受體和細胞因子受體，并對來自神經(jīng)內(nèi)分泌組織的相應配體發(fā)生反應，而受神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)；免疫器官組織還能合成多種激素和細胞因子而影響中樞神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。

這種相互作用的功能聯(lián)系是通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三88

Besedovsky首次提出體內(nèi)存在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(neuro—endocrine—immunenetwork，NEIN)的假說。特別是隨著分子生物學的發(fā)展，已逐步揭示出許多神經(jīng)內(nèi)分泌的介質(zhì)、激素和免疫系統(tǒng)的淋巴因子、單核因子以及三個系統(tǒng)的細胞表面相關受體的存在及其理化生物學特性，使三個系統(tǒng)之間相互作用的機制得到闡明。Besedovsky首次提出體內(nèi)存在神經(jīng)-內(nèi)分泌89(一)三系統(tǒng)間相互作用的物質(zhì)基礎1、受體

免疫、神經(jīng)及內(nèi)分泌細胞表面存在細胞因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽類物質(zhì)的受體，這類受體的存在構成了神經(jīng)內(nèi)分泌免疫作用網(wǎng)絡重要的物質(zhì)基礎。(一)三系統(tǒng)間相互作用的物質(zhì)基礎90（1）免疫細胞表面的受體

目前已經(jīng)肯定免疫細胞可以結(jié)合多種不同的激素、神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽，即免疫細胞上存在有相應的受體，而且不同免疫細胞上的神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌激素的受體都不僅相同。（2）內(nèi)分泌組織中細胞因子受體

無論是正常的內(nèi)分泌組織還是源于內(nèi)分泌組織的腫瘤細胞上均有細胞因子受體存在。神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)(09)課件91（3）神經(jīng)系統(tǒng)中細胞因子受體

已證實，無論在基礎狀態(tài)下還是誘導后，腦組織中存在多種細胞因子的受體蛋白或相應的mRNA。

2配體（1）免疫器官中的神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)

眾所周知，淋巴組織和淋巴器官受神經(jīng)支配，這些神經(jīng)纖維伴隨血管穿過被膜而進入淋巴組織，其性質(zhì)為交感或副交感神經(jīng)纖維。（3）神經(jīng)系統(tǒng)中細胞因子受體92

近年研究表明，支配中樞和外周器官的神經(jīng)中含有多種肽能神經(jīng)纖維分泌：P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、神經(jīng)肽Y(NPY)、亮腦啡肽(L-ENK)、生長抑素(SS)、去甲腎上腺素(NE)、縮膽囊素(CCK)、乙酰膽堿(Ach)、神經(jīng)降壓素(NT)、甲硫氨酸腦啡肽(M-ENK)等活性物質(zhì)。這充分表明，免疫組織和器官受到交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和肽能神經(jīng)纖維的支配，體現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的直接影響。近年研究表明，支配中樞和外周器官的神經(jīng)中含有多種93

此外，免疫系統(tǒng)可直接分泌神經(jīng)-內(nèi)分泌肽類激素，如：ACTH、TSH,、GH、LH、CRH、P物質(zhì)等?，F(xiàn)已證明，這些神經(jīng)內(nèi)分泌激素的結(jié)構和功能與神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所產(chǎn)生的完全相同。它們是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間雙向作用的介質(zhì)。這些物質(zhì)可以通過旁分泌或自分泌的方式參與免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。此外，免疫系統(tǒng)可直接分泌神經(jīng)-內(nèi)分泌肽類激素，如94（2）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中的細胞因子

內(nèi)分泌系統(tǒng)中正常情況下就存在一些細胞因子，而且經(jīng)誘導后還可以產(chǎn)生許多細胞因子。中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在白介素和干擾素等細胞因子。脊髓的神經(jīng)末梢中可以檢測到IFN-樣免疫活性物質(zhì)。（2）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中的細胞因子95（二）激素、神經(jīng)遞質(zhì)對免疫功能的影響

1內(nèi)分泌激素對免疫系統(tǒng)的影響大量的研究已經(jīng)證明，激素可以導致免疫反應減弱或增強，這取決于激素的種類、劑量和時間。（二）激素、神經(jīng)遞質(zhì)對免疫功能的影響96

大多數(shù)激素起免疫抑制作用，如ACTH、生長抑素（SS）、雄激素、前列腺素等，都屬于免疫抑制類內(nèi)分泌激素，具體表現(xiàn)為抑制吞噬功能、降低淋巴細胞的增殖能力和減少抗體生成等。有部分激素，如甲狀腺素、生長激素、P物質(zhì)、-內(nèi)啡肽(-END)、催產(chǎn)素和催乳素(PRL)等可增強免疫反應，屬于免疫增強類神經(jīng)激素，具體表現(xiàn)為促進淋巴細胞的增殖，使抗體產(chǎn)生增多，并可活化巨噬細胞，使吞噬功能增強。大多數(shù)激素起免疫抑制作用，如ACTH、生長抑素（97

2神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的影響（1）條件性免疫反應

研究發(fā)現(xiàn)，動物體內(nèi)免疫反應可形成條件反射，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于免疫系統(tǒng)的有力證據(jù)之一。條件反射可以延長患自身免疫性疾病小鼠的壽命。另外，條件反射也可導致免疫增強效應。2神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的影響98（2）中樞神經(jīng)損傷對免疫功能的影響①下丘腦：前下丘腦損壞可導致有核脾細胞和胸腺細胞減少，降低刀豆球蛋白A(ConA)的促T細胞增殖反應和NK細胞活性，還抑制遲發(fā)性皮膚高敏反應(DTH)。損壞下丘腦中部導致T、B淋巴細胞減少。后部下丘腦損壞導致T輔助細胞／T抑制細胞比例的下降，還能促進腫瘤生長。（2）中樞神經(jīng)損傷對免疫功能的影響99

②邊緣前腦結(jié)構：損壞邊緣前腦結(jié)構也影響免疫功能。損壞背側(cè)海馬或杏仁復合體可導致脾細胞和胸腺細胞數(shù)量一過性增加及對ConA的T細胞增殖反應增強。化學性損壞外側(cè)隔區(qū)后，NK細胞活性增強，抗體生成反應下降，脾臟巨噬細胞分泌TNF-減弱，T細胞對ConA的淋巴細胞增殖反應增強。②邊緣前腦結(jié)構：100

③大腦皮層：Renoux等提出大腦皮層能夠調(diào)節(jié)免疫反應，并且具有左右差異。大面積損壞小鼠左側(cè)的大腦皮層可導致T細胞數(shù)目和反應性下降，NK細胞活性下降，而對B細胞和巨噬細胞沒有影響。右側(cè)大腦皮層通過調(diào)節(jié)左側(cè)大腦皮層的傳出信號，似乎起到相反的作用。③大腦皮層：101

④腦干：損壞延髓尾側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構和尾側(cè)腦橋，可抑制DTH。損壞吻內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構和中縫核則可增強DTH。損毀網(wǎng)狀結(jié)構還可伴隨胸腺的退化。電損壞藍斑后，大鼠的體液免疫和細胞免疫反應均降低。特異地損壞臂旁核，可導致胸腺細胞增殖反應減弱。④腦干：102

（3）神經(jīng)遞質(zhì)對免疫系統(tǒng)的作用

按化學結(jié)構的不同將神經(jīng)遞質(zhì)分為4類，即氨基酸類、單胺類、乙酰膽堿類和神經(jīng)肽類。它們通過突觸聯(lián)系，調(diào)節(jié)鈣離子通道和第二信使的信號開閉，進而對局部區(qū)域其它類神經(jīng)末梢和免疫細胞發(fā)揮作用。各類神經(jīng)遞質(zhì)通過還可以直接作用于免疫細胞上的相應受體，調(diào)節(jié)免疫效應。（3）神經(jīng)遞質(zhì)對免疫系統(tǒng)的作用103（三）免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

1免疫源性物質(zhì)對神經(jīng)系統(tǒng)的影響免疫系統(tǒng)對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)途徑包括：①免疫細胞產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)物、神經(jīng)活性物質(zhì)和內(nèi)分泌激素，通過旁分泌和自分泌的方式不僅調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，還可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和其它系統(tǒng)的功能；②神經(jīng)細胞上存在免疫調(diào)節(jié)物的受體，如IL-2受體分布于海馬、小腦、下丘腦和大腦皮質(zhì)；③淋巴細胞通過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)起免疫監(jiān)視作用。（三）免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響104

2免疫源性物質(zhì)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響免疫系統(tǒng)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，主要是細胞因子對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的作用。已證實IL-6、IL-1、TNF-和IFN-均能刺激垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，引起ACTH和可的松生成增多。免疫系統(tǒng)還可通過免疫細胞產(chǎn)生的內(nèi)分泌激素和內(nèi)分泌組織細胞上的激素受體而影響內(nèi)分泌功能。2免疫源性物質(zhì)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響105

3免疫神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡之間雙調(diào)節(jié)環(huán)路綜上所述，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)能調(diào)控免疫系統(tǒng)，反過來免疫系統(tǒng)亦能調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，三者形成完整的調(diào)節(jié)環(huán)路。此網(wǎng)絡的正常運行對免疫防御功能和機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要意義。三者間的調(diào)節(jié)環(huán)路可分為兩種類型:3免疫神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡之間雙調(diào)節(jié)環(huán)路106一種為長軸免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌相互作用，指的是刺激免疫系統(tǒng)導致免疫源性介質(zhì)的釋放，后者再作用于遠處的神經(jīng)內(nèi)分泌組織，影響其功能，這種反饋作用稱為長環(huán)反饋(1ong-loopfeedback)。已知，該環(huán)路中，有很多相關的軸，如下丘腦-垂體-腎上腺(性腺，甲狀腺)-免疫系統(tǒng)軸，并已證實，介導該環(huán)路相互作用的最重要的細胞因子有IL-1、IL-6、TNF-和IFN-。一種為長軸免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌相互作用，指的是刺激107

另一種為局部相互作用，它是指免疫源性介質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌因子就在它們被釋放的組織和器官內(nèi)發(fā)生相互影響，稱為短環(huán)反饋(short-loopfeedback)，如旁分泌和自分泌。但是長軸作用最初也可能發(fā)生在局部，后來逐漸影響到遠處。三個系統(tǒng)存在著互相調(diào)控組成的完整而精密的調(diào)節(jié)環(huán)路，并且也具有各自的“特色”，從而構成了神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)。另一種為局部相互作用，它是指免疫源性介質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)108二、NEIN與復雜性病理過程和疾病的關系

越來越多的研究表明，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)和信息傳遞物質(zhì)，如細胞因子、神經(jīng)肽和激素與應激、抑郁、癌癥、糖尿病、高血壓等復雜性病理過程和疾病的發(fā)病有密切關系。二、NEIN與復雜性病理過程和疾病的關系越來109（一）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與應激

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）在應激反應中發(fā)揮重要作用。CRH是調(diào)節(jié)應激反應的關鍵因子，應激幾乎都伴有循環(huán)血液中高水平的糖皮質(zhì)激素。CRH、ACTH和GC影響著淋巴細胞的活性及其他免疫功能，也調(diào)節(jié)細胞因子的表達和合成，HPA軸對應激與免疫系統(tǒng)之間的連接有重要作用。（一）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與應激110

胸腺素對內(nèi)分泌功能影響很大，切除胸腺可導致性腺和腎上腺功能缺陷。給予胸腺制備物(HTH)則可使之恢復，HTH可使切除胸腺和垂體的動物皮質(zhì)醇增加，提示胸腺素可直接作用于腎上腺皮質(zhì)。在應激狀態(tài)時,PRL升高對T細胞反應非常重要。胸腺缺如不僅影響免疫功能，而且引起垂體前葉發(fā)育不良。胸腺素對內(nèi)分泌功能影響很大，切除胸腺可導致性腺和腎111

在體外，用垂體激素作用于胸腺上皮細胞上的垂體激素受體可增加胸腺激素的釋放。應激后血中糖皮質(zhì)激素長期過度增加可引起胸腺雙陽性細胞凋亡與胸腺萎縮。胸腺激素的作用具有多向性，胸腺激素增加自發(fā)性行為，提高荷瘤鼠對應激的耐受。胸腺激素調(diào)節(jié)靈長類、嚙齒類動物垂體ACTH和內(nèi)啡肽的釋放，ACTH和內(nèi)啡肽影響應激和行為。在體外，用垂體激素作用于胸腺上皮細胞上的垂體激素112（二）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與抑郁

情緒和精神狀態(tài)可影響免疫功能。抑郁、焦慮均可引起免疫抑制；相反，快樂的情緒可提高免疫力。抑郁癥患者HPA軸處于亢進狀態(tài)，抑郁可促進激素、阿片樣物質(zhì)和兒茶酚胺的產(chǎn)生。垂體和胸腺均可產(chǎn)生細胞因子，研究表明，與抑郁癥有關的細胞因子有IL-I、IL-6和TNF-α。（二）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與抑郁113

在使用白介素治療疾病過程中，發(fā)現(xiàn)免疫物質(zhì)可使心境、情緒發(fā)生不同程度的變化。IL-1具有CRH作用，并加強CRH對ACTH的作用。研究還發(fā)現(xiàn)IL-1可引起慢波睡眠、食欲抑制、發(fā)熱并改變神經(jīng)中樞的活動。有研究報道，血漿中高水平的促胸腺生成素可能是重癥抑郁癥的原因，這類患者用抗抑郁藥物治療無效。在使用白介素治療疾病過程中，發(fā)現(xiàn)免疫物質(zhì)可使心境、114

下丘腦、垂體、胸腺三者存在多水平聯(lián)系，通過內(nèi)分泌和旁分泌相互作用形成復雜的信息循環(huán)。HPA在精神神經(jīng)內(nèi)分泌免疫中的重要作用愈來愈受到科學家們的重視，細胞因子和胸腺激素在調(diào)節(jié)精神和神經(jīng)內(nèi)分泌免疫紊亂中的應用具有廣闊的前景。

115（三）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與癌癥

癌癥是威脅人類生命最嚴重的疾病之一，癌癥的發(fā)生是多因素作用、多基因參與、經(jīng)多階段才能最終生成的復雜的生物學現(xiàn)象。現(xiàn)代醫(yī)學認為癌癥的發(fā)生與個體生物學特征和社會心理因素有關，心理社會因素與癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸相關性的研究是近年來關注的熱點。（三）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與癌癥116

流行病學調(diào)查表明，癌癥患者都有長期的情志異常，而現(xiàn)代心理神經(jīng)免疫學認為心理行為因素與人的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)有關。情志因素所導致的細胞免疫功能缺陷以及由此導致的神經(jīng)內(nèi)分泌的改變是癌癥發(fā)生的重要機制。研究揭示激素和細胞因子在腫瘤細胞的生長和分化過程中的作用，激素存在的微環(huán)境改變可使腫瘤細胞轉(zhuǎn)化為浸潤性很強的細胞。神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)(09)課件117

異常的情志可通過神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡引起免疫功能降低，從而影響癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與治療。有關情志導致疾病發(fā)生的假設，主要集中在下丘腦-垂體-腎上腺軸，是情志因素影響免疫功能的基礎。應激信息在腦部通過復雜的神經(jīng)通路激活下丘腦-垂體-腎上腺軸與自主神經(jīng)反應，改變機體的生理狀況，以保持個體穩(wěn)態(tài)的平衡。異常的情志可通過神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡引起免疫功能降低118

然而，應激長期存在時，這些生理機能的長期改變就為癌癥的發(fā)生發(fā)展提供了條件。研究表明糖皮質(zhì)激素的濃度同乳腺癌的發(fā)病率密切相關。在近70%的乳腺癌病人中，可的松節(jié)律不斷波動，或持續(xù)處于高水平。一些動物實驗研究表明，應激所導致的糖皮質(zhì)激素升高同腫瘤的生長有關。然而，應激長期存在時，這些生119

一些體外實驗也證實可的松可以刺激人腫瘤細胞生長。糖皮質(zhì)激素可能是通過影響癌細胞的代謝對癌細胞產(chǎn)生促進作用，影響腫瘤的發(fā)生和生長。Prolo等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫可以調(diào)節(jié)各種腫瘤細胞的生長、復制和凋亡。一些體外實驗也證實可的松可以刺激人腫瘤細120

免疫監(jiān)視和清除癌變細胞是免疫系統(tǒng)的主要功能。動物實驗證明，給予小鼠交替的憂慮/緊張刺激引起血漿內(nèi)皮質(zhì)甾醇增多，繼而T細胞數(shù)目減少，胸腺退化，淋巴器官重量減輕。研究表明，受緊張刺激的動物與對照組比較腫瘤種植成功率高，腫瘤生長速度快，這表明緊張等應激反應可以通過多條途徑來損害宿主免疫系統(tǒng)和機體的免疫功能而引發(fā)癌癥。免疫監(jiān)視和清除癌變細胞是免疫系統(tǒng)的主121

用電刺激模擬精神刺激，動物腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯高于對照組，巨噬細胞吞噬功能和抗體生成能力下降，T淋巴細胞對有絲分裂原ConA的反應明顯降低。此外應激小鼠腎上腺增大，胸腺及脾臟重量減輕。由此可證明應激促進腫瘤轉(zhuǎn)移作用和它引起的機體免疫抑制有關。急性應激時血循環(huán)糖皮質(zhì)激素含量增高，免疫受到抑制，造成機體對腫瘤等疾病的易感性升高。用電刺激模擬精神刺激，動物腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯高于對照122

精神刺激可激發(fā)機體一系列神經(jīng)內(nèi)分泌變化，其主要機制是下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，致使兒茶酚胺和糖皮質(zhì)類激素增多，可以抑制免疫功能，這包括自然殺傷細胞活性下降、淋巴細胞有絲分裂降低、免疫球蛋白減少及淋巴細胞反應性抑制等。精神刺激可激發(fā)機體一系列神經(jīng)內(nèi)分泌變化，其主要機123

交感神經(jīng)系統(tǒng)通過腎上腺素能纖維與各級淋巴器官相連。阻斷交感神經(jīng)可促進松果體分泌褪黑素，從而抑制垂體LH分泌，抗體產(chǎn)生、細胞毒性T細胞的產(chǎn)生等特異性免疫反應降低。因此心理應激可能通過改變個體免疫功能來影響癌癥的發(fā)生發(fā)展。交感神經(jīng)系統(tǒng)通過腎上腺素能纖維與各級淋巴器官相連124

NK細胞是機體抗腫瘤的第一道防線，在心理應激影響腫瘤的生長過程中起到重要的中介作用。大量的研究證實，腦部的活動同機體的免疫功能相關，其中下丘腦室旁核（PVN）是參與內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的重要區(qū)域。PVN在應激調(diào)節(jié)免疫功能過程中除了通過可的松發(fā)揮作用，也能直接參與對免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。NK細胞是機體抗腫瘤的第一道防線，在心125

毀損前部下丘腦后，T淋巴細胞與NK細胞、外周與脾臟的CD4/CD8淋巴細胞的比率顯著下降。免疫對交感神經(jīng)有激活作用，進一步抑制NK細胞的活性。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性應激時，海馬區(qū)皮質(zhì)激素受體的分布以及鹽皮質(zhì)激素受體（MR）/糖皮質(zhì)醇受體（GR）比例發(fā)生變化，可能會影響腦對應激反應的調(diào)節(jié)，并可能與癌癥的發(fā)生有關。毀損前部下丘腦后，T淋巴細胞與NK細胞、外周與脾126(四)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與糖尿病糖尿病發(fā)病率不斷上升，但糖尿病的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明。目前糖尿病與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡的關系引起了廣泛重視。近年來，對胰島素抵抗、代謝綜合征等在糖尿病發(fā)病中的作用有了較深入的認識。研究證實、糖尿病等代謝性疾病與炎癥標記物間存在相關性。(四)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與糖尿病127

慢性、輕微的炎癥是代謝綜合征發(fā)生和復雜化的根源。纖維蛋白原、TNF、PAI-1等炎癥因子都參與這個病理過程，非特異性免疫系統(tǒng)的慢性激活與胰島素抵抗有關。損傷、感染、情感引起最初免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能改變，由此有人提出糖尿病是免疫代謝病的新概念。Ⅱ型糖尿病具有遺傳易感性，其發(fā)病經(jīng)歷了胰島素抵抗、細胞功能減退、臨床糖尿病等不同發(fā)展階段。慢性、輕微的炎癥是代謝綜合征發(fā)生和128

從糖代謝的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡角度看，糖尿病是糖代謝的一種失調(diào)狀態(tài)，其本質(zhì)是糖代謝的調(diào)節(jié)發(fā)生障礙。胰島素和反調(diào)激素等與糖代謝有關的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡各環(huán)節(jié)失調(diào)可引起糖代謝紊亂，進而引起糖尿病。其中支持應激與2型糖尿病之間存在聯(lián)系的可能性已經(jīng)得到證明。從糖代謝的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡角度看，糖尿129

Surwit等認為，無論是動物還是人體，在2型糖尿病時胰腺或其他組織都有腎上腺素能神經(jīng)敏感性增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過渡增加可減弱胰島素的分泌與血糖的利用。同時2型糖尿病存在神經(jīng)性調(diào)節(jié)自穩(wěn)的問題，其中應激和自主神經(jīng)的相互作用可能是疾病發(fā)生發(fā)展的重要機制。這也是“應激-自主神經(jīng)系統(tǒng)與2型糖尿病”學說的中心內(nèi)容。Surwit等認為，無論是動物還是人體，在130

研究發(fā)現(xiàn)，應激可以引起動物高血糖，使糖代謝失調(diào)。2型糖尿病發(fā)病機理中最關鍵的是胰島素抵抗。Bjontorp等認為胰島素抵抗（IR）與神經(jīng)內(nèi)分泌異常有關，可能包括垂體腎上腺軸激素CRH、ACTH及皮質(zhì)醇。胰島素和皮質(zhì)醇與睪酮和生長激素平衡的失調(diào)引起神經(jīng)內(nèi)分泌失常而導致IR。這種平衡可由年齡老化、內(nèi)臟肥胖而破壞，也可由于環(huán)境因素如應激、吸煙、飲酒、壓抑和緊張等引起。研究發(fā)現(xiàn)，應激可以引起動物高血糖，使糖代謝失調(diào)。2131

免疫反應在糖尿病發(fā)病機制中起著關鍵作用，持續(xù)性高血糖導致甘油三酯代謝產(chǎn)物的蓄積，這些代謝產(chǎn)物對細胞結(jié)構和功能是有害的，會通過改變中性粒細胞（PMN）轉(zhuǎn)移和對衰弱細胞的吞噬功能，對微生物發(fā)生過度反應等使機體免疫功能衰弱或失調(diào)而誘發(fā)糖尿病。免疫反應在糖尿病發(fā)病機制中起著關鍵作用，132

胰腺受交感與副交感神經(jīng)支配，調(diào)節(jié)正常的糖代謝。腎上腺素通過-受體促進肝內(nèi)糖原轉(zhuǎn)化成糖，循環(huán)中的腎上腺素可以刺激糖原分解，而迷走神經(jīng)可以抑制肝糖原合成。因此自主神經(jīng)系統(tǒng)通過直接的通路或間接的體液通路調(diào)節(jié)著糖代謝。胰腺受交感與副交感神經(jīng)支配，調(diào)節(jié)正常的糖133

胰腺存在局部的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)，包括細胞、神經(jīng)纖維、細胞間液、結(jié)締組織、免疫活性細胞和內(nèi)皮細胞等，局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)調(diào)節(jié)正常狀態(tài)下和機體受到各種應激后的血糖水平。局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能由代謝、環(huán)境、神經(jīng)和非特異性免疫因子共同完成。在局部神經(jīng)回路、形態(tài)學和功能方面有一定的獨立性。胰腺存在局部的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系134

局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的各種細胞合成的某細胞因子或生物活性物質(zhì)的合成增加或減少（如神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、-氨基丁酸、代謝產(chǎn)物、一氧化氮、離子等）干擾細胞的敏感性和功能。如果局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)不能維持，胰島細胞自身抗原就會產(chǎn)生，而發(fā)生病變。應用某些措施維持局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以防止糖尿病的發(fā)生發(fā)展.局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的各種細胞合成的某135

HPA軸釋放的CRF、ACTH與GC參與糖代謝的調(diào)節(jié)。腎上腺作為HPA軸的終末靶腺，髓質(zhì)與皮質(zhì)分別分泌腎上腺素和糖皮質(zhì)激素直接參與糖代謝調(diào)節(jié)。HPA軸的激活導致糖皮質(zhì)激素的釋放增加，加強肝糖原異生，減少細胞糖的攝取。應激誘導的GH釋放也可以降低糖的攝取。-內(nèi)啡肽可以抑制胰島素分泌及增加血糖水平，進而引起糖尿病。HPA軸釋放的CRF、ACTH與GC參136

胸腺是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)細胞相互傳遞信息的重要器官，是中樞T淋巴細胞對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生自我耐受的器官?；颉h(huán)境、性別等不同因素都影響自身免疫性內(nèi)分泌疾病的發(fā)病過程。胸腺功能缺陷、中樞T淋巴細胞功能失調(diào)等在1型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。有研究表明，去胸腺技術合并射線照射可以誘發(fā)大鼠包括甲狀腺炎、1型糖尿病在內(nèi)的自身免疫性疾病。胸腺是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)細胞相137

糖尿病的胃腸道、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是很常見的，因血糖不能很好的控制在正常范圍內(nèi)，并且長時間持續(xù)會導致視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變、心血管病變等并發(fā)癥。胃腸并發(fā)癥引起營養(yǎng)不良而干擾糖尿病患者的免疫功能，免疫功能的衰弱會導致感染等。與胃腸道運動有關的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常導致糖尿病胃腸道并發(fā)癥。糖尿病的胃腸道、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是很常見138

機體穩(wěn)定糖代謝的功能是牢固的、多樣化的、可代償?shù)?。因此正常血糖水平不一定受單一因素的影響，只有當各種缺陷因素達到某一臨界時才會使血糖穩(wěn)定功能失去平衡，這個過程與腫瘤的發(fā)病十分相似。由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用，引起神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡的糖穩(wěn)定功能失效，是一個由代償轉(zhuǎn)化成失代償?shù)穆园l(fā)展過程。機體穩(wěn)定糖代謝的功能是牢固的、多樣化的、139（五）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與高血壓

最近的研究證實高血壓是神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫等多種因素參與的，以血管損傷為特征的心血管系統(tǒng)疾病。神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡理論的提出和研究為認識高血壓提供了新的線索，高血壓的發(fā)病過程中往往表現(xiàn)出神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡的功能紊亂。（五）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡與高血壓140

近年來作為三大系統(tǒng)的產(chǎn)物和溝通彼此之間聯(lián)系的信息物質(zhì)細胞因子、神經(jīng)肽、激素的有關研究成為高血壓研究的熱點。免疫系統(tǒng)的重要信息物質(zhì)細胞因子在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。眾多研究證實，HPA軸活動增強和免疫系統(tǒng)應激反應可能是高血壓發(fā)病的關鍵因素。并且心血管系統(tǒng)疾病的危險因子通常與應激反應失調(diào)有密切聯(lián)系，高血壓病與HPA功能失調(diào)有關。近年來作為三大系統(tǒng)的產(chǎn)物和溝141

研究表明，P物質(zhì)（PS）、血管活性腸肽（VIP）、神經(jīng)肽（NPY）和降鈣素基因相關肽（CGRP）等對心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。PS和VIP具有強烈的血管擴張作用。NPY與去甲腎上腺素（NE）共存于交感神經(jīng)的末梢內(nèi)，且常與NE共同釋放，使血管收縮。動物實驗證實，SHR與正常血壓大鼠相比，心臟中NPY含量無明顯變化，而腦組織含量明顯降低，腎臟、肝臟、肺組織中含量明顯增高。NYP還在促進心肌細胞的增殖中發(fā)揮作用。研究表明，P物質(zhì)（PS）、血142CGRP是具有多種生物活性的多肽，是調(diào)節(jié)心血管活動的重要的神經(jīng)遞質(zhì)。該神經(jīng)遞質(zhì)能顯著降低外周阻力，使實驗動物的血壓降低。同時，CGRP影響VSMC細胞周期，使VSMC停留于G0/G1期，并能降低細胞周期蛋白D1和E的表達，抑制VSMC的增殖。CGRP能拮抗ET的升壓、增加外周血管阻力、促進血管平滑肌增殖等生物學效應。CGRP是具有多種生物活性的多肽，是調(diào)節(jié)心血管活143

此外CGRP通過拮抗血管緊張素Ⅱ的生物學效應，可改善多種心血管系統(tǒng)疾病。免疫細胞也可以表達和釋放CGRP，免疫源性CGRP的發(fā)現(xiàn)，進一步證明了高血壓的發(fā)病過程中存在著神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)作用，CGRP可以作為神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)共同的調(diào)節(jié)分子，參與兩個系統(tǒng)的生理和病理反應。此外CGRP通過拮抗血管緊張素Ⅱ的生物學144有關研究證實，高血壓與血管損傷、氧化應激和炎癥有關。心血管系統(tǒng)功能的體液調(diào)節(jié)包括兒茶酚胺類、腎素-血管緊張素、阿片肽類等全身性激素和前列腺素、激肽類