阻滯劑與慢性收縮性心衰課件

一、探索1962—1966年，治療的焦點(diǎn)在兒茶酚胺作用1966—1973年，提出應(yīng)關(guān)注心肌能量負(fù)荷一、探索兩種不同的觀點(diǎn)：通過血流動(dòng)力學(xué)途徑，即用正性肌力藥帶來(lái)短時(shí)癥狀的改善，但對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后沒有改善;通過代謝途徑，即用β阻滯劑改善心肌能量負(fù)荷，雖然這可使心力衰竭癥狀短期內(nèi)惡化，但長(zhǎng)期預(yù)后明顯改善。當(dāng)時(shí)多數(shù)人支持第一種觀點(diǎn)兩種不同的觀點(diǎn)：阻滯劑與慢性收縮性心衰課件阻滯劑與慢性收縮性心衰課件阻滯劑與慢性收縮性心衰課件March1973NYHAIVMarch1974NYHAII男58y

應(yīng)用β阻滯劑的第一個(gè)擴(kuò)張型心肌病WaagsteinFBrHeartJ1975;32:1022March1973NYHAIVMarch1974N1975年開始發(fā)表關(guān)于β阻滯劑治療慢性心衰的文章1979年又在Lancet《柳葉刀》上發(fā)表的一篇論著，首次報(bào)道了一個(gè)小樣本的對(duì)照研究，證實(shí)了β阻滯劑對(duì)生存率的改善作用：常規(guī)治療組12例：洋地黃+利尿劑；β阻滯劑治療組24例：常規(guī)基礎(chǔ)上+β阻滯劑；結(jié)果：3年后常規(guī)治療組全部死亡，而β阻滯劑治療組25%患者生存。1975年開始發(fā)表關(guān)于β阻滯劑治療慢性心衰的文章二、里程碑研究MDC研究：β阻滯劑治療心衰的首個(gè)略大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究（美托洛爾）UScarvidilol研究：首個(gè)采用的β阻滯劑治療CHF的多中心臨床試驗(yàn)（卡維地洛）二、里程碑研究MDC研究：β阻滯劑治療心衰的首個(gè)略大型隨機(jī)3個(gè)超過2000人的大規(guī)模雙盲、安慰劑對(duì)照的

多中心臨床試驗(yàn)CIBIS-Ⅱ研究：心功能不全比索洛爾研究（Lancet1999）MERIT-HF研究：美托洛爾控釋/緩釋劑型應(yīng)用于心衰的隨機(jī)干預(yù)試研究（Lancet1999）CORPERNICUS（哥白尼）研究：卡維地洛對(duì)重度慢性心力衰竭患者生存率的影響（NEnglJ

Med2001）3個(gè)超過2000人的大規(guī)模雙盲、安慰劑對(duì)照的

多中心臨床試驗(yàn)受體阻滯劑治療心衰的主要試驗(yàn)患者

(n)隨訪年限

(年)NYHA

分級(jí)LVEF

(%)MDC3831II–III

40USCarvedilolTrials10947.5II–III

35CIBIS-II26471.3II–III

35MERIT-HF39911II–III

40COPERNICUS228910.5IV

25受體阻滯劑治療心衰的主要試驗(yàn)患者

(n)隨訪年限

(USCarvedilolStudy(美國(guó)卡維地洛研究)卡維地洛n=696安慰劑n=398存活天050100150200250300350400危險(xiǎn)度下降=65%p<0.001Packeretal(1996)USCarvedilolStudy(美國(guó)卡維地洛研究)卡CIBIS-II(心功能不全比索洛爾研究)雙盲,安慰劑對(duì)照,隨機(jī)死亡率研究20個(gè)歐洲國(guó)家274個(gè)研究中心，2,647例患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用比索洛爾(利尿劑+ACEI)研究時(shí)間:1995.11.—1998.3.提前終止時(shí)間:March05,1998平均隨訪時(shí)間:1.30.5yearsCIBIS-II(心功能不全比索洛爾研究)雙盲,安慰劑對(duì)CIBIS-II主要入選標(biāo)準(zhǔn)各種病因引起的非臥床的穩(wěn)定慢性心力衰竭患者NYHA心功能IIIorIV級(jí)ACEI和利尿劑治療病情穩(wěn)定的患者年齡18–80歲LVEF≤35%CIBIS-II主要入選標(biāo)準(zhǔn)各種病因引起的非臥床的穩(wěn)定慢性試驗(yàn)概況試驗(yàn)概況常用劑量時(shí)不阻滯β2受體TNF-α拮抗劑,內(nèi)皮素拮抗劑其中80%為β1受體，β2受體接近20%，還有極少量的α1受體；COPERNICUS（哥白尼）研究CardiovascularDrugsandTherapv16457-4702002Riskreduction在死亡率/住院率聯(lián)合終點(diǎn)方面先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利先使用比索洛爾治療，顯著降低猝死發(fā)生率比索洛爾美托洛爾2007;35(12）:1076-95提前終止時(shí)間:March05,1998什么樣的β受體阻滯劑是我們需要的？Carvediloln=975TheCAPRICORNInvestigators.患者：1959例（975人服用卡維地洛,984人服用安慰劑）CIBIS-II心功能不全比索洛爾研究設(shè)計(jì)7.5010.005.003.752.501.25W1W2W3W4W5W6W7W8W9W10W11W12W13W14W15W16Week比索洛爾劑量(mg)無(wú)導(dǎo)入期根據(jù)患者耐受性調(diào)整劑量常用劑量時(shí)不阻滯β2受體CIBIS-II心功能不全比索洛爾CIBIS-II:心功能不全比索洛爾研究存活率CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:9–131.00.80.600200400600800Timeafterinclusion(days)Bisoprolol:156deaths(n=1327)Placebo:228deaths(n=1320)logranktest,p<0.0001降低全因死亡率34%(p<0.0001)存活CIBIS-II:心功能不全比索洛爾研究存活率CIBISICIBISII：主要研究結(jié)果比索洛爾治療組顯著降低:

全因死亡率by34%(p<0.0001)猝死by44%(p<0.0011)所有原因住院率by20%(p<0.0006)因心衰加重的住院率

by36%(p<0.0001)CIBISII：主要研究結(jié)果比索洛爾治療組顯著降低:P主要終點(diǎn)全因死亡次要終點(diǎn)所有原因住院心血管性死亡兩者聯(lián)合終點(diǎn)探索分析猝死

心衰加重住院17

391235

61812

33929

4120.66(0.54–0.81)

0.80(0.71–0.91)0.71(0.56–0.90)0.79(0.69–0.90)

0.56(0.39–0.80)0.64(0.53–0.79)<0.0001

0.00060.00490.0004

0.00110.0001安慰劑(n=1320)(%)比索洛爾(n=1327)(%)危險(xiǎn)比(95%CI)P主要終點(diǎn)全因死亡次要終點(diǎn)所有原因住院心血管性死亡兩MERIT-HF:β阻滯劑提高心衰患者生存率MERIT-HF:β阻滯劑提高心衰患者生存率卡維地洛安慰劑Packeretal(2001)月003691215182110090806070危險(xiǎn)度下降=35%存活p=0.00013COPERNICUS（哥白尼）研究降低重度心衰(NYHAIII~IV)患者死亡危險(xiǎn)卡維地洛安慰劑Packeretal(2001)月00COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率10080604020390621（月）181512卡維地洛Placebo39%(P=0.009)%生存觀察時(shí)間NEnglJMed2001;344:1651-8高危亞組(安慰劑組年死亡為28.5%)COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率10080604NEnglJMed2001;344:1651-8COPERNICUS研究結(jié)果危險(xiǎn)度下降P值全因死亡率35%<0.0001死亡或任何原因的住院24%<0.001死亡或心血管原因的住院率27%<0.0001死亡或因心衰的住院率31%<0.0001NEnglJMed2001;344:1651-8CCIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS徹底改變了對(duì)β阻滯劑的觀念CIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS徹底改三、不可取代的降低猝死的作用心臟性猝死是心衰死亡的主要原因。根據(jù)MERIT-HF亞組分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者中猝死分別占心衰死因的64%、59%和33%。而β受體阻滯劑治療心衰的獨(dú)特之處就是能顯著降低猝死率41%～44%，這是其他藥物所未有的，也正是β受體阻滯劑在慢性心衰治療中地位不可取代的有力證據(jù)。三、不可取代的降低猝死的作用心臟性猝死是心衰死亡的主要原因。常規(guī)治療組12例：洋地黃+利尿劑；隨機(jī)，開放，平行對(duì)照臨床研究在死亡率/住院率聯(lián)合終點(diǎn)方面先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利而中度β1選擇性的阿替洛爾100mg/日，在阻滯80%β1受體的同時(shí)，對(duì)β2受體的阻滯為25%；研究時(shí)間:1995.患者年齡太大不宜應(yīng)用β受體阻滯劑延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)：明顯提高左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，減少左室容積。Lancet1993 MERIT-HFStudyGroup.研究時(shí)間:1995.所有原因住院率by20%(p<0.——β受體阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎(chǔ)提前終止時(shí)間:March05,1998改善心室形狀（橢圓化）。CIBIS-II主要入選標(biāo)準(zhǔn)癥狀改善很慢，通常需要3－6個(gè)月或更長(zhǎng)一段時(shí)間TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999死亡數(shù)n=232(1個(gè)病例無(wú)法確定死因)MERIT-HF試驗(yàn)結(jié)果：死亡情況心衰心臟性猝死心臟性猝死心衰26%心臟性猝死33%NYHAIINYHAIIINYHAIV心衰56%其它24%其它15%其它11%64%12%59%死亡數(shù)n=103死亡數(shù)n=27常規(guī)治療組12例：洋地黃+利尿劑；TheMERIT-HFCAPRICORN(摩羯星)研究目的：急性心梗后伴左心室功能障礙者應(yīng)用卡維地洛對(duì)發(fā)病率和死亡率的影響設(shè)計(jì)：隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照患者：1959例（975人服用卡維地洛,984人服用安慰劑）隨訪：平均1.3年CAPRICORN(摩羯星)研究目的：急性心梗后伴左心室功能CAPRICORN：全因死亡率TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.00.511.52YearsProportionEvent-free23%(2%,40%)P=0.031RiskReduction0.501.000.900.700.600.80Mortalityrates:Placebo15%;Carvedilol12%.Carvediloln=975Placebon=984存活CAPRICORN：全因死亡率TheCAPRICORNICAPRICORN：心血管死亡率TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.25%P=0.024Riskreduction(4%,42%)ProportionEvent-free00.51.01.52.0Carvediloln=975Placebon=98401.000.900.700.600.80YearsCardiovascularmortalityrates:Placebo14%;Carvedilol11%CAPRICORN：心血管死亡率TheCAPRICORNCAPRICORN研究其它結(jié)果治療益處p-值猝死率26%0.098心血管原因死亡率30%0.002非致命性再梗率41%<0.014CAPRICORN研究其它結(jié)果治療益處p-值猝死率26%0心衰患者-受體阻滯劑試驗(yàn)對(duì)死亡率的影響-受體阻滯劑更差更好1.00.50.75總計(jì)0.91CIBISII研究MERIT研究BEST研究0.670.680.640.74過去的研究哥白尼研究0.65Resolvd研究薈萃分析包括15,202名患者2,243名死亡心衰患者-受體阻滯劑試驗(yàn)對(duì)死亡率的影響-受體阻滯劑更差更β受體阻滯劑的獨(dú)特之處β受體阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑AT1

受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑洋地黃利尿劑抗凝劑血管擴(kuò)張劑抗心律失常藥正性肌力藥物鈣離子拮抗劑他汀類藥物阿司匹林TNF-α拮抗劑,內(nèi)皮素拮抗劑AVP拮抗劑…緩解癥狀

延緩進(jìn)展

預(yù)防心源性猝死●●

●

●●

●●

●●

●●●●●●●???β受體阻滯劑的獨(dú)特之處緩解癥狀延緩進(jìn)展預(yù)防心源四、阻滯劑治療慢性收縮性心衰的機(jī)制慢性收縮性心衰時(shí)腎上腺素能受體通路的持續(xù)、過度激活對(duì)心臟有害，人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重構(gòu)，而心肌重構(gòu)是心衰發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機(jī)制?！率荏w阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎(chǔ)四、阻滯劑治療慢性收縮性心衰的機(jī)制慢性收縮性心衰時(shí)腎上腺素人心臟的腎上腺素能受體主要是：β1、β2

和α1；其中80%為β1受體，β2受體接近20%，還有極少量的α1受體；衰竭心臟，由于β1受體選擇性下調(diào)，β2受體占35～40%，α1受體上調(diào)，使衰竭心臟β1:β2:α1受體之比約為2:1:1人心臟的腎上腺素能受體主要是：β1、β2和α1；心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心臟損傷交感神經(jīng)激活疾病進(jìn)展比索洛爾美托洛爾布新洛爾卡維地洛2受體1受體1受體奈必洛爾心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心臟損傷交感神經(jīng)激活疾病進(jìn)展比索洛爾PNE600–900pg/ml氣短和乏力，運(yùn)動(dòng)耐量下降（Lancet1999）三、不可取代的降低猝死的作用當(dāng)時(shí)多數(shù)人支持第一種觀點(diǎn)磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動(dòng)劑更合適，因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。心衰患者-受體阻滯劑試驗(yàn)對(duì)死亡率的影響2004;25:1300-9.高危亞組(安慰劑組年死亡為28.在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用比索洛爾(利尿劑+ACEI)NYHA心功能IIIorIV級(jí)提前終止時(shí)間:March05,1998TheCAPRICORNInvestigators.慢性心力衰竭診斷治療指南.而中度β1選擇性的阿替洛爾100mg/日，在阻滯80%β1受體的同時(shí)，對(duì)β2受體的阻滯為25%；累計(jì)病死率(%)018304260月10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001生存率與去甲基腎上腺素PNE600–900pg/ml累計(jì)病死率(%)0183心率變化與心衰死亡率關(guān)系Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,1:64～69心率的變化(bpm)死亡率的變化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOLVDUSCARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ**GESICAVHeFT(Prazosin)心率變化與心衰死亡率關(guān)系Kjekshus&Gullest機(jī)制上調(diào)β-受體信號(hào)傳導(dǎo)通路：反饋調(diào)節(jié)使心肌表面β-受體密度。而且β-受體上調(diào)后的心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性隨之增強(qiáng)，心肌的收縮力增強(qiáng)，防治兒茶酚胺介導(dǎo)的心臟毒性，使心肌免于直接損害，還可使耦聯(lián)的β1、β2受體恢復(fù)耦聯(lián)。機(jī)制上調(diào)β-受體信號(hào)傳導(dǎo)通路：反饋調(diào)節(jié)使心肌表面β-延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)：明顯提高左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，減少左室容積。顯著降低左室重量。改善心室形狀（橢圓化）。延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)：明顯提高左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，減少改善心肌細(xì)胞的收縮功能：長(zhǎng)期（2～3個(gè)月）應(yīng)用β-受體阻滯劑通過增加高能磷酸鹽的生成。使細(xì)胞對(duì)鈣離子的調(diào)節(jié)能力恢復(fù)正常。增加細(xì)胞有收縮功能的成分等作用改善心肌細(xì)胞收縮功能，從而使Frank-Starling曲線向左上移位。改善心肌細(xì)胞的收縮功能：長(zhǎng)期（2～3個(gè)月）應(yīng)用β-受體阻滯劑改善心肌舒張功能：逆轉(zhuǎn)兒茶酚胺所致的左心室順應(yīng)性下降，使心室的容量-壓力曲線下移，并減慢心率，減少能量消耗，延長(zhǎng)舒張充盈期，延長(zhǎng)冠狀動(dòng)脈舒張期灌注時(shí)間，從而增加心肌的有效血流量，改善心肌舒張期舒張充盈和順應(yīng)性。改善心肌舒張功能：逆轉(zhuǎn)兒茶酚胺所致的左心室順應(yīng)性下降，使心室抗心律失常：β-受體阻滯劑可顯著降低CHF的猝死發(fā)生率。心源性猝死多發(fā)于清晨，這也與兒茶酚胺清晨分泌高峰有關(guān)。因而β-受體阻滯劑防止猝死的作用是其他心血管藥物無(wú)可比擬的，β-受體阻滯劑是惟一能通過減少心臟性猝死而降低總死亡率的抗心律失常藥物。抗心律失常：β-受體阻滯劑可顯著降低CHF的猝死發(fā)生率。心源抗缺血作用：冠心病心力衰竭患者，β-受體阻滯劑有明確的抗心肌缺血作用及預(yù)防心肌梗死患者再梗死的作用，益處與β-受體阻滯劑能減慢心率，減低心肌耗氧量，緩解由于交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)引起的冠脈痙攣等作用有關(guān)，從而改善了心肌缺血缺氧?？谷毖饔茫汗谛牟⌒牧λソ呋颊撸?受體阻滯劑有明確的抗心其他作用：減少心肌氧耗量和代謝；糾正異常的細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)；修復(fù)免疫功能；抗炎、抗氧化作用和抗循環(huán)中的自身抗體。其他作用：減少心肌氧耗量和代謝；糾正異常的細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)；修復(fù)五、β阻滯劑的臨床應(yīng)用β受體阻滯劑治療初期對(duì)心功能有明顯抑制作用，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低；但長(zhǎng)期治療（＞3個(gè)月）則可改善心功能，增加LVEF；治療4-12個(gè)月，能降低心室肌重量和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這種急性藥理作用和長(zhǎng)期治療截然不同的效應(yīng)被認(rèn)為是β受體阻滯劑具有改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”。五、β阻滯劑的臨床應(yīng)用β受體阻滯劑治療初期對(duì)心功能有明顯抑制EichhornEJ,JCF.2000;6(suppl1):40-46.LVEFTime(months)BiologicEffectPharmacologicEffectb-BlockerInitiatedb-BlockerDiscontinued01368β阻滯劑對(duì)心衰患者射血分?jǐn)?shù)的影響EichhornEJ,JCF.2000;6(suppl如心衰惡化較重，可酌情暫時(shí)減量或停用β受體阻滯劑，待臨床狀況穩(wěn)定后，再加量或繼用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。Riskreductionb-BlockerInitiatedCarvediloln=975心衰伴糖尿病患者不宜應(yīng)用β受體阻滯劑(1個(gè)病例無(wú)法確定死因)提前終止時(shí)間:March05,1998緩解癥狀延緩進(jìn)展預(yù)防心源性猝死因而在應(yīng)用低或中等劑量ACEI的基礎(chǔ)上，及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。1962—1966年，治療的焦點(diǎn)在兒茶酚胺作用Target Meandaily

dailydose doseachieved心率的變化(bpm)β受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)TheCAPRICORNInvestigators.常規(guī)治療組12例：洋地黃+利尿劑；慢性心衰治療中經(jīng)證實(shí)的四種受體阻滯劑：

比索洛爾美托洛爾卡維地洛奈必洛爾

其它受體阻滯劑在心衰治療中未被證實(shí)

并非所有β受體阻滯劑!如心衰惡化較重，可酌情暫時(shí)減量或停用β受體阻滯劑，待臨床狀況什么樣的β受體阻滯劑是我們需要的？高度β1受體選擇性研究表明，在心衰的過程中，β1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于β2/α1受體，β1受體阻滯是主要的治療效應(yīng)。什么樣的β受體阻滯劑是我們需要的？高度β1受體選擇性β1受體去甲腎上腺素(NE)交感神經(jīng)活性治療心血管疾病降低療效:-受體阻滯心血管疾病β2

受體臨床副作用β1受體去甲腎上腺素(NE)交感神經(jīng)活性治療心血管疾病降低療常用劑量時(shí)不阻滯β2受體CruickshankJM.CardiovascularDrugsandTherapv16457-4702002

在臨床常用劑量5-10mg/日，比索洛爾對(duì)β2受體無(wú)阻滯；而中度β1選擇性的阿替洛爾100mg/日，在阻滯80%β1受體的同時(shí)，對(duì)β2受體的阻滯為25%；同樣中度β1選擇性的美托洛爾理論上在阻滯β1受體的同時(shí)，對(duì)β2受體的阻滯更大。常用劑量時(shí)不阻滯β2受體CruickshankJM.Car脂溶性藥物作用的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，穩(wěn)定性更好；易通過血腦屏障，抑制交感神經(jīng)傳出沖動(dòng)，可大大減少心衰患者猝死率。脂溶性無(wú)內(nèi)在擬交感活性（ISA）ISA，即β受體部分激動(dòng)，可產(chǎn)生弱的激動(dòng)作用。具有ISA的β受體阻滯劑可引起心率加快，不利于心衰的治療。無(wú)內(nèi)在擬交感活性（ISA） CIBISInvestigatorsandCommittees.Circulation1994 CIBIS-IIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999 MDCWaagsteinetal.Lancet1993 MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999 Packeretal.NEnglJMed1996 A-NZHFRCGLancet1997β阻滯劑預(yù)設(shè)靶劑量和多個(gè)心衰臨床研究的平均劑量

Target Meandaily

dailydose doseachieved

比索洛爾 CIBIS 5mg 3.8mg

CIBIS-II 10mg 7.5mg美托洛爾 MDC 100-150mg 108mg

MERIT-HF 200mg 159mg卡維地洛 USCarvedilol 50-100mg 45mg

ANZ 50mg 41mg CIBISInvestigatorsandCommiβ阻滯劑在大規(guī)模對(duì)照研究中應(yīng)用的劑量和滴定方式

初始劑量加量靶劑量滴定日期比索洛爾

1.25mg2.5，3.75，5，7.5，1010

幾周-月琥珀酸美托洛爾

12.5/25mg25，50，100，200200

幾周-月卡維地洛

3.125mg6.25，12.5，25，50

50

幾周-月ESCGuidelinesfortheDiagnosisandtreatmentofCHF(Update2005)β阻滯劑在大規(guī)模對(duì)照研究中應(yīng)用的劑量和滴定方式β受體阻滯劑劑量起始劑量目標(biāo)劑量酒石酸美托洛爾6.25mg,tid50mg,tid琥珀酸美托洛爾12.5-25mg/d200mg/d比索洛爾1.25mg/d10mg/d卡維地洛3.125mg,bid25mg,bid慢性心力衰竭診斷治療指南.中華心血管病雜志.2007;35(12）:1076-95β受體阻滯劑劑量起始劑量目標(biāo)劑量酒石酸美托洛爾6.25mg慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無(wú)癥狀性心衰或NYHAⅠ級(jí)的患者(LVEF<40%)，除非有禁忌證或不能耐受外均需無(wú)限期終身使用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑應(yīng)用要點(diǎn)慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無(wú)A期心衰高危人群，但無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病或心衰癥狀。B期有結(jié)構(gòu)性心臟病，但無(wú)心衰癥狀或體征。C期有結(jié)構(gòu)性心臟病，曾有或現(xiàn)有心衰癥狀。D期存在需要特殊干預(yù)治療的頑固性心衰。例如，患者存在高血壓動(dòng)脈粥樣硬化糖尿病肥胖代謝綜合癥或患者使用心臟毒性藥物有FHxCM例如，最大劑量藥物治療情況下靜息時(shí)仍有明顯癥狀的患者（如那些反復(fù)住院或特殊干預(yù)治療情況下不能安全出院的患者）例如，患者存在結(jié)構(gòu)性心臟病及氣短和乏力，運(yùn)動(dòng)耐量下降例如，患者存在MI病史LV重構(gòu)，包括LVH和EF降低無(wú)癥狀性瓣膜病結(jié)構(gòu)性心臟病發(fā)生心衰癥狀靜息時(shí)頑固性心衰癥狀2009ACC/AHA心衰分期A期B期C期D期例如，例如，例如，例如，結(jié)構(gòu)性心臟病發(fā)生心衰NYHAⅣ級(jí)心衰患者，需待病情穩(wěn)定(4天內(nèi)未靜脈用藥，已無(wú)液體潴留并體重恒定)后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。β受體阻滯劑應(yīng)用要點(diǎn)NYHAⅣ級(jí)心衰患者，需待病情穩(wěn)定(4天內(nèi)未靜脈用藥，已無(wú)β阻滯劑應(yīng)盡早開始使用，不要等到其他療法無(wú)效時(shí)才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡。β阻滯劑如能早期應(yīng)用，有可能防止患者死亡。應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2-3個(gè)月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病進(jìn)展；②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，但一般不妨礙長(zhǎng)期用藥。β受體阻滯劑應(yīng)用要點(diǎn)β阻滯劑應(yīng)盡早開始使用，不要等到其他療法無(wú)效時(shí)才用，因患者可一般應(yīng)在ACEI和利尿劑基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。起始治療前患者應(yīng)無(wú)明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑維持在最適劑量。β受體阻滯劑應(yīng)用要點(diǎn)一般應(yīng)在ACEI和利尿劑基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。β受體阻滯清晨靜息心率55～60次/分，即為β受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者治療反應(yīng)來(lái)確定劑量推薦應(yīng)用琥珀酸美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛。從極小劑量開始，每2～4周劑量加倍。結(jié)合中國(guó)國(guó)情，也可應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片。β受體阻滯劑應(yīng)用要點(diǎn)清晨靜息心率55～60次/分，即為β受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量或β受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

低血壓：

含受體阻滯作用的β受體阻滯劑易發(fā)生，一般于首劑或加量的24-48小時(shí)內(nèi)發(fā)生，常無(wú)癥狀，重復(fù)用藥后可自動(dòng)消失。慢性心力衰竭診斷治療指南.中華心血管病雜志.2007;35(12）:1076-95β受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)低血壓：慢性心力衰竭診斷治療指南.液體潴留和心衰惡化：起始治療前，應(yīng)確認(rèn)患者已達(dá)到干重狀態(tài)。如用藥期間心衰有輕或中度加重，首先應(yīng)加大利尿劑和ACEI用量，以達(dá)到臨床穩(wěn)定。如病情惡化，β受體阻滯劑宜暫時(shí)減量或停用。避免突然撤藥，減量過程應(yīng)緩慢，病情穩(wěn)定后再加量或繼用β受體阻滯劑。必要時(shí)可短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥。β受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)液體潴留和心衰惡化：β受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)心動(dòng)過緩和房室阻滯：

與β受體阻滯劑劑量大小相關(guān)，在增量過程中危險(xiǎn)性逐漸增加。若心率<55次/分，或伴眩暈等癥狀，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度AVB應(yīng)減量。注意藥物相互作用的可能性，停用其他可引起心動(dòng)過緩藥物。β受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)心動(dòng)過緩和房室阻滯：β受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)無(wú)力：

多在數(shù)周內(nèi)緩解，某些可很嚴(yán)重需減量。如無(wú)力伴外周低灌注，則需停用，稍后再重新應(yīng)用或換用其它型β受體阻滯劑。慢性心力衰竭診斷治療指南.中華心血管病雜志.2007;35(12）:1076-95β受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

無(wú)力：慢性心力衰竭診斷治療指南.中華心血管病雜志.200β受體阻滯劑禁忌證支氣管痙攣性疾病、心動(dòng)過緩(心率＜60次/分)、Ⅱ度及以上房室阻滯(除非已按裝起搏器)。心衰患者有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不能應(yīng)用，應(yīng)先利尿，達(dá)到干體重后再開始應(yīng)用。慢性心力衰竭診斷治療指南.中華心血管病雜志.2007;35(12）:1076-95β受體阻滯劑禁忌證支氣管痙攣性疾病、心動(dòng)過緩(心率＜60次/心衰加重時(shí)的處理慢性心衰發(fā)生急性加重時(shí)，應(yīng)注意鑒別是否與β受體阻滯劑的應(yīng)用相關(guān)。心衰加重如與β受體阻滯劑應(yīng)用有關(guān)，常發(fā)生在啟用或劑量調(diào)整時(shí)。如在用藥期間心衰有輕至中度加重，首先應(yīng)加大利尿劑和ACEI用量，以穩(wěn)定臨床狀況，仍可繼續(xù)使用β受體阻滯劑。如心衰惡化較重，可酌情暫時(shí)減量或停用β受體阻滯劑，待臨床狀況穩(wěn)定后，再加量或繼用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。心衰加重時(shí)的處理慢性心衰發(fā)生急性加重時(shí)，應(yīng)注意鑒別是否與β應(yīng)盡量避免突然撤藥，以免引起反跳和病情顯著惡化。必要時(shí)可短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥。磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動(dòng)劑更合適，因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。慢性心力衰竭診斷治療指南.中華心血管病雜志.2007;35(12）:1076-95心衰加重時(shí)的處理應(yīng)盡量避免突然撤藥，以免引起反跳和病情顯著惡化。必要時(shí)可短期六、β阻滯劑

VS

ACEICIBIS-III結(jié)果向既往指南中治療心力衰竭應(yīng)先用ACEI、后用受體阻滯劑的推薦提出了挑戰(zhàn)。CIBIS-III證實(shí)，受體阻滯劑可以首先使用，其安全性和先用ACEI一樣好。孰先孰后?何時(shí)開始治療?六、β阻滯劑VSACEICIBIS-IIInternalusedonlyCIBIS-III

心功能不全比索洛爾研究III第一個(gè)驗(yàn)證CHF開始治療時(shí)，先使用ACEI或先使用β受體阻滯劑的安全性和療效的臨床試驗(yàn)研究者發(fā)起，多中心，隨機(jī)，開放，平行對(duì)照臨床研究入選了1,010名患(NYHAII+III)

10/2002～05/2005,平均隨訪：1.22±0.42年Circulation.2005;112:2426-2435.InternalusedonlyCIBIS-III

心功CIBIS-III在死亡率/住院率聯(lián)合終點(diǎn)方面先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435意向治療(ITT)人群無(wú)終點(diǎn)事件（%）時(shí)間(月)5060708090100061218HR0.94(95%CI0.77-1.16)非劣效檢驗(yàn)：P=0.0196%危險(xiǎn)性下降先使用比索洛爾先使用依那普利CIBIS-III在死亡率/住院率聯(lián)合終點(diǎn)方面先使用比索洛爾時(shí)間(月)猝死發(fā)生率(%)先用依那普利先用比索洛爾

P=0.04946%在心力衰竭早期，與先用依那普利相比，先使用比索洛爾治療，顯著降低猝死發(fā)生率比索洛爾顯著降低輕中度CHF患者猝死率時(shí)間(月)猝死發(fā)生率(%)先用依那普利先用比索洛爾P=0CIBISIII

試驗(yàn)結(jié)果單藥治療6個(gè)月,一級(jí)終點(diǎn)二組無(wú)差異;治療1年后死亡率統(tǒng)計(jì)：不論6個(gè)月或1年均顯示比索洛爾組有提高生存率的趨勢(shì)。研究結(jié)論二組治療效益、安全性無(wú)顯著差異;比索洛爾組在用藥初期有心力衰竭住院率增加趨勢(shì);比索洛爾組顯示有提高生存率趨勢(shì)。CIBISIII試驗(yàn)結(jié)果β受體阻滯劑與ACEI合用應(yīng)用β受體阻滯劑前，ACEI不需用至高劑量。應(yīng)用低或中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較增加ACEI劑量者，對(duì)改善癥狀和降低死亡的危險(xiǎn)性更為有益。兩種藥物的合用孰先孰后并不重要，關(guān)鍵是二藥合用才能發(fā)揮最大益處。因而在應(yīng)用低或中等劑量ACEI的基礎(chǔ)上，及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。β受體阻滯劑與ACEI合用應(yīng)用β受體阻滯劑前，ACEI不需用七、β受體阻滯劑治療的認(rèn)識(shí)誤區(qū)心衰伴糖尿病患者不宜應(yīng)用β受體阻滯劑心衰伴肺心病患者不宜應(yīng)用β受體阻滯劑患者年齡太大不宜應(yīng)用β受體阻滯劑七、β受體阻滯劑治療的認(rèn)識(shí)誤區(qū)Cardiovascularmortalityrates:COPERNICUS研究結(jié)果最大劑量藥物治療情況下靜息時(shí)仍有明顯癥狀的患者（如那些反復(fù)住院或特殊干預(yù)治療情況下不能安全出院的患者）因而β-受體阻滯劑防止猝死的作用是其他心血管藥物無(wú)可比擬的，β-受體阻滯劑是惟一能通過減少心臟性猝死而降低總死亡率的抗心律失常藥物。根據(jù)MERIT-HF亞組分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者中猝死分別占心衰死因的64%、59%和33%。而中度β1選擇性的阿替洛爾100mg/日，在阻滯80%β1受體的同時(shí)，對(duì)β2受體的阻滯為25%；CAPRICORN：全因死亡率●●在死亡率/住院率聯(lián)合終點(diǎn)方面先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利三、不可取代的降低猝死的作用猝死by44%(p<0.CAPRICORN：全因死亡率8mg

CIBIS-II 10mg 7.b-BlockerInitiatedUSCARVEDILOLMERIT-HF:糖尿病患者危險(xiǎn)降低DeedwaniaP,etal.ACC2002-30-20-10010總死亡率總死亡/住院率總死亡/心衰住院率ˉ21%ˉ15%ˉ29%Riskreduction*美托洛爾組（n=495）vs安慰劑組（n=490）*Timetofirstevent5-5-15-25CardiovascularmortalityratesGottliebSSetalNEngJMed1998;339:489COPD患者應(yīng)用β受體阻滯劑的療效GottliebSSetalNEngJMedMERIT-HF:Mortalitybenefitof-blockadeintheelderly全因死亡率05102015369121518PlaceboP=0.0008MonthsRiskreduction37%0DeedwaniaPCetal.EurHeartJ.

2004;25:1300-9.Metoprololsuccinate

CR/XL%Patients246369121518PlaceboMetoprololsuccinateCR/XLP=0.0005Months00%Patients036129369121518PlaceboP=0.0032MonthsRiskreduction43%0猝死心衰死亡率MetoprololsuccinateCR/XLN=1982age≥65years%PatientsRiskreduction61%MERIT-HF:Mortalitybenefitof八、奈比洛爾(nebivolol)新型第三代β-腎上腺素受體，為選擇性β1腎上腺受體阻滯劑，可以通過調(diào)節(jié)一氧化氮的釋放發(fā)揮其血管舒張作用，與目前上市的同類藥物相比其作用獨(dú)特。SENIORS試驗(yàn)（奈必洛爾對(duì)老年心衰患者預(yù)后和再住院干預(yù)治療效果的研究）：使用β受體阻滯劑與安慰劑對(duì)照相比，其所有原因所導(dǎo)致的死亡或由于心血管事件入院治療的主要終點(diǎn)有顯著下降。八、奈比洛爾(nebivolol)新型第三代β-腎上腺素受九、給患者的建議了解預(yù)期獲益癥狀改善很慢，通常需要3－6個(gè)月或更長(zhǎng)一段時(shí)間在起始用藥、增量時(shí)可能出現(xiàn)暫時(shí)癥狀惡化未征得醫(yī)生同意不要擅自停藥及時(shí)檢查以便早期治療癥狀惡化：自測(cè)體重(晨醒后,穿衣前,排泄后,吃飯前):3天內(nèi)體重>

2kg者增加利尿劑劑量九、給患者的建議了解預(yù)期獲益

受體阻滯劑

——慢性心衰的一線治療

改善生存降低住院率

改善NYHA心功能分級(jí)和生活質(zhì)量預(yù)防猝死受體阻滯劑——慢性心衰的一線治療改善生存不可因?yàn)榘Y狀改善而停止增加劑量不可因?yàn)榘Y狀沒有改善而停止治療不可因?yàn)槎唐诎Y狀輕度惡化而停止增加劑量應(yīng)當(dāng)給予臨床試驗(yàn)有效劑量長(zhǎng)期治療不可因?yàn)榘Y狀改善而停止增加劑量Thanks！Thanks！兩種不同的觀點(diǎn)：通過血流動(dòng)力學(xué)途徑，即用正性肌力藥帶來(lái)短時(shí)癥狀的改善，但對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后沒有改善;通過代謝途徑，即用β阻滯劑改善心肌能量負(fù)荷，雖然這可使心力衰竭癥狀短期內(nèi)惡化，但長(zhǎng)期預(yù)后明顯改善。當(dāng)時(shí)多數(shù)人支持第一種觀點(diǎn)兩種不同的觀點(diǎn)：CIBIS-II主要入選標(biāo)準(zhǔn)各種病因引起的非臥床的穩(wěn)定慢性心力衰竭患者NYHA心功能IIIorIV級(jí)ACEI和利尿劑治療病情穩(wěn)定的患者年齡18–80歲LVEF≤35%CIBIS-II主要入選標(biāo)準(zhǔn)各種病因引起的非臥床的穩(wěn)定慢性NEnglJMed2001;344:1651-8COPERNICUS研究結(jié)果危險(xiǎn)度下降P值全因死亡率35%<0.0001死亡或任何原因的住院24%<0.001死亡或心血管原因的住院率27%<0.0001死亡或因心衰的住院率31%<0.0001NEnglJMed2001;344:1651-8C三、不可取代的降低猝死的作用心臟性猝死是心衰死亡的主要原因。根據(jù)MERIT-HF亞組分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者中猝死分別占心衰死因的64%、59%和33%。而β受體阻滯劑治療心衰的獨(dú)特之處就是能顯著降低猝死率41%～44%，這是其他藥物所未有的，也正是β受體阻滯劑在慢性心衰治療中地位不可取代的有力證據(jù)。三、不可取代的降低猝死的作用心臟性猝死是心衰死亡的主要原因。慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無(wú)癥狀性心衰或NYHAⅠ級(jí)的患者(LVEF<40%)，除非有禁忌證或不能耐受外均需無(wú)限期終身使用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑應(yīng)用要點(diǎn)慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無(wú)Lancet1993 MERIT-HFStudyGroup.根據(jù)患者耐受性調(diào)整劑量LV重構(gòu)，包括LVH和EF降低MetoprololsuccinateCR/XLRiskreduction死亡或心血管原因的住院率應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2-3個(gè)月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病進(jìn)展；β阻滯劑如能早期應(yīng)用，有可能防止患者死亡。研究時(shí)間:1995.Placebo:228deaths(n=1320)三、不可取代的降低猝死的作用Willenheimeretal.?改善心室形狀（橢圓化）。未征得醫(yī)生同意不要擅自停藥β阻滯劑應(yīng)盡早開始使用，不要等到其他療法無(wú)效時(shí)才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡。β阻滯劑如能早期應(yīng)用，有可能防止患者死亡。應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2-3個(gè)月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病進(jìn)展；②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，但一般不妨礙長(zhǎng)期用藥。β受體阻滯劑應(yīng)用要點(diǎn)Lancet1993 MERIT-HFStudyGro無(wú)力：

多在數(shù)周內(nèi)緩解，某些可很嚴(yán)重需減量。如無(wú)力伴外周低灌注，則需停用，稍后再重新應(yīng)用或換用其它型β受體阻滯劑。慢性心力衰竭診斷治療指南.中華心血管病雜志.2007;35(12）:1076-95β受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

無(wú)力：慢性心力衰竭診斷治療指南.中華心血管病雜志.200CIBIS-III在死亡率/住院率聯(lián)合終點(diǎn)方面先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435意向治療(ITT)人群無(wú)終點(diǎn)事件（%）時(shí)間(月)5060708090100061218HR0.94(95%CI0.77-1.16)非劣效檢驗(yàn)：P=0.0196%危險(xiǎn)性下降先使用比索洛爾先使用依那普利CIBIS-III在死亡率/住院率聯(lián)合終點(diǎn)方面先使用比索洛爾一、探索1962—1966年，治療的焦點(diǎn)在兒茶酚胺作用1966—1973年，提出應(yīng)關(guān)注心肌能量負(fù)荷一、探索兩種不同的觀點(diǎn)：通過血流動(dòng)力學(xué)途徑，即用正性肌力藥帶來(lái)短時(shí)癥狀的改善，但對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后沒有改善;通過代謝途徑，即用β阻滯劑改善心肌能量負(fù)荷，雖然這可使心力衰竭癥狀短期內(nèi)惡化，但長(zhǎng)期預(yù)后明顯改善。當(dāng)時(shí)多數(shù)人支持第一種觀點(diǎn)兩種不同的觀點(diǎn)：阻滯劑與慢性收縮性心衰課件阻滯劑與慢性收縮性心衰課件阻滯劑與慢性收縮性心衰課件March1973NYHAIVMarch1974NYHAII男58y

應(yīng)用β阻滯劑的第一個(gè)擴(kuò)張型心肌病WaagsteinFBrHeartJ1975;32:1022March1973NYHAIVMarch1974N1975年開始發(fā)表關(guān)于β阻滯劑治療慢性心衰的文章1979年又在Lancet《柳葉刀》上發(fā)表的一篇論著，首次報(bào)道了一個(gè)小樣本的對(duì)照研究，證實(shí)了β阻滯劑對(duì)生存率的改善作用：常規(guī)治療組12例：洋地黃+利尿劑；β阻滯劑治療組24例：常規(guī)基礎(chǔ)上+β阻滯劑；結(jié)果：3年后常規(guī)治療組全部死亡，而β阻滯劑治療組25%患者生存。1975年開始發(fā)表關(guān)于β阻滯劑治療慢性心衰的文章二、里程碑研究MDC研究：β阻滯劑治療心衰的首個(gè)略大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究（美托洛爾）UScarvidilol研究：首個(gè)采用的β阻滯劑治療CHF的多中心臨床試驗(yàn)（卡維地洛）二、里程碑研究MDC研究：β阻滯劑治療心衰的首個(gè)略大型隨機(jī)3個(gè)超過2000人的大規(guī)模雙盲、安慰劑對(duì)照的

多中心臨床試驗(yàn)CIBIS-Ⅱ研究：心功能不全比索洛爾研究（Lancet1999）MERIT-HF研究：美托洛爾控釋/緩釋劑型應(yīng)用于心衰的隨機(jī)干預(yù)試研究（Lancet1999）CORPERNICUS（哥白尼）研究：卡維地洛對(duì)重度慢性心力衰竭患者生存率的影響（NEnglJ

Med2001）3個(gè)超過2000人的大規(guī)模雙盲、安慰劑對(duì)照的

多中心臨床試驗(yàn)受體阻滯劑治療心衰的主要試驗(yàn)患者

(n)隨訪年限

(年)NYHA

分級(jí)LVEF

(%)MDC3831II–III

40USCarvedilolTrials10947.5II–III

35CIBIS-II26471.3II–III

35MERIT-HF39911II–III

40COPERNICUS228910.5IV

25受體阻滯劑治療心衰的主要試驗(yàn)患者

(n)隨訪年限

(USCarvedilolStudy(美國(guó)卡維地洛研究)卡維地洛n=696安慰劑n=398存活天050100150200250300350400危險(xiǎn)度下降=65%p<0.001Packeretal(1996)USCarvedilolStudy(美國(guó)卡維地洛研究)卡CIBIS-II(心功能不全比索洛爾研究)雙盲,安慰劑對(duì)照,隨機(jī)死亡率研究20個(gè)歐洲國(guó)家274個(gè)研究中心，2,647例患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用比索洛爾(利尿劑+ACEI)研究時(shí)間:1995.11.—1998.3.提前終止時(shí)間:March05,1998平均隨訪時(shí)間:1.30.5yearsCIBIS-II(心功能不全比索洛爾研究)雙盲,安慰劑對(duì)CIBIS-II主要入選標(biāo)準(zhǔn)各種病因引起的非臥床的穩(wěn)定慢性心力衰竭患者NYHA心功能IIIorIV級(jí)ACEI和利尿劑治療病情穩(wěn)定的患者年齡18–80歲LVEF≤35%CIBIS-II主要入選標(biāo)準(zhǔn)各種病因引起的非臥床的穩(wěn)定慢性試驗(yàn)概況試驗(yàn)概況常用劑量時(shí)不阻滯β2受體TNF-α拮抗劑,內(nèi)皮素拮抗劑其中80%為β1受體，β2受體接近20%，還有極少量的α1受體；COPERNICUS（哥白尼）研究CardiovascularDrugsandTherapv16457-4702002Riskreduction在死亡率/住院率聯(lián)合終點(diǎn)方面先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利先使用比索洛爾治療，顯著降低猝死發(fā)生率比索洛爾美托洛爾2007;35(12）:1076-95提前終止時(shí)間:March05,1998什么樣的β受體阻滯劑是我們需要的？Carvediloln=975TheCAPRICORNInvestigators.患者：1959例（975人服用卡維地洛,984人服用安慰劑）CIBIS-II心功能不全比索洛爾研究設(shè)計(jì)7.5010.005.003.752.501.25W1W2W3W4W5W6W7W8W9W10W11W12W13W14W15W16Week比索洛爾劑量(mg)無(wú)導(dǎo)入期根據(jù)患者耐受性調(diào)整劑量常用劑量時(shí)不阻滯β2受體CIBIS-II心功能不全比索洛爾CIBIS-II:心功能不全比索洛爾研究存活率CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:9–131.00.80.600200400600800Timeafterinclusion(days)Bisoprolol:156deaths(n=1327)Placebo:228deaths(n=1320)logranktest,p<0.0001降低全因死亡率34%(p<0.0001)存活CIBIS-II:心功能不全比索洛爾研究存活率CIBISICIBISII：主要研究結(jié)果比索洛爾治療組顯著降低:

全因死亡率by34%(p<0.0001)猝死by44%(p<0.0011)所有原因住院率by20%(p<0.0006)因心衰加重的住院率

by36%(p<0.0001)CIBISII：主要研究結(jié)果比索洛爾治療組顯著降低:P主要終點(diǎn)全因死亡次要終點(diǎn)所有原因住院心血管性死亡兩者聯(lián)合終點(diǎn)探索分析猝死

心衰加重住院17

391235

61812

33929

4120.66(0.54–0.81)

0.80(0.71–0.91)0.71(0.56–0.90)0.79(0.69–0.90)

0.56(0.39–0.80)0.64(0.53–0.79)<0.0001

0.00060.00490.0004

0.00110.0001安慰劑(n=1320)(%)比索洛爾(n=1327)(%)危險(xiǎn)比(95%CI)P主要終點(diǎn)全因死亡次要終點(diǎn)所有原因住院心血管性死亡兩MERIT-HF:β阻滯劑提高心衰患者生存率MERIT-HF:β阻滯劑提高心衰患者生存率卡維地洛安慰劑Packeretal(2001)月003691215182110090806070危險(xiǎn)度下降=35%存活p=0.00013COPERNICUS（哥白尼）研究降低重度心衰(NYHAIII~IV)患者死亡危險(xiǎn)卡維地洛安慰劑Packeretal(2001)月00COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率10080604020390621（月）181512卡維地洛Placebo39%(P=0.009)%生存觀察時(shí)間NEnglJMed2001;344:1651-8高危亞組(安慰劑組年死亡為28.5%)COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率10080604NEnglJMed2001;344:1651-8COPERNICUS研究結(jié)果危險(xiǎn)度下降P值全因死亡率35%<0.0001死亡或任何原因的住院24%<0.001死亡或心血管原因的住院率27%<0.0001死亡或因心衰的住院率31%<0.0001NEnglJMed2001;344:1651-8CCIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS徹底改變了對(duì)β阻滯劑的觀念CIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS徹底改三、不可取代的降低猝死的作用心臟性猝死是心衰死亡的主要原因。根據(jù)MERIT-HF亞組分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者中猝死分別占心衰死因的64%、59%和33%。而β受體阻滯劑治療心衰的獨(dú)特之處就是能顯著降低猝死率41%～44%，這是其他藥物所未有的，也正是β受體阻滯劑在慢性心衰治療中地位不可取代的有力證據(jù)。三、不可取代的降低猝死的作用心臟性猝死是心衰死亡的主要原因。常規(guī)治療組12例：洋地黃+利尿劑；隨機(jī)，開放，平行對(duì)照臨床研究在死亡率/住院率聯(lián)合終點(diǎn)方面先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利而中度β1選擇性的阿替洛爾100mg/日，在阻滯80%β1受體的同時(shí)，對(duì)β2受體的阻滯為25%；研究時(shí)間:1995.患者年齡太大不宜應(yīng)用β受體阻滯劑延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)：明顯提高左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，減少左室容積。Lancet1993 MERIT-HFStudyGroup.研究時(shí)間:1995.所有原因住院率by20%(p<0.——β受體阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎(chǔ)提前終止時(shí)間:March05,1998改善心室形狀（橢圓化）。CIBIS-II主要入選標(biāo)準(zhǔn)癥狀改善很慢，通常需要3－6個(gè)月或更長(zhǎng)一段時(shí)間TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999死亡數(shù)n=232(1個(gè)病例無(wú)法確定死因)MERIT-HF試驗(yàn)結(jié)果：死亡情況心衰心臟性猝死心臟性猝死心衰26%心臟性猝死33%NYHAIINYHAIIINYHAIV心衰56%其它24%其它15%其它11%64%12%59%死亡數(shù)n=103死亡數(shù)n=27常規(guī)治療組12例：洋地黃+利尿劑；TheMERIT-HFCAPRICORN(摩羯星)研究目的：急性心梗后伴左心室功能障礙者應(yīng)用卡維地洛對(duì)發(fā)病率和死亡率的影響設(shè)計(jì)：隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照患者：1959例（975人服用卡維地洛,984人服用安慰劑）隨訪：平均1.3年CAPRICORN(摩羯星)研究目的：急性心梗后伴左心室功能CAPRICORN：全因死亡率TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.00.511.52YearsProportionEvent-free23%(2%,40%)P=0.031RiskReduction0.501.000.900.700.600.80Mortalityrates:Placebo15%;Carvedilol12%.Carvediloln=975Placebon=984存活CAPRICORN：全因死亡率TheCAPRICORNICAPRICORN：心血管死亡率TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.25%P=0.024Riskreduction(4%,42%)ProportionEvent-free00.51.01.52.0Carvediloln=975Placebon=98401.000.900.700.600.80YearsCardiovascularmortalityrates:Placebo14%;Carvedilol11%CAPRICORN：心血管死亡率TheCAPRICORNCAPRICORN研究其它結(jié)果治療益處p-值猝死率26%0.098心血管原因死亡率30%0.002非致命性再梗率41%<0.014CAPRICORN研究其它結(jié)果治療益處p-值猝死率26%0心衰患者-受體阻滯劑試驗(yàn)對(duì)死亡率的影響-受體阻滯劑更差更好1.00.50.75總計(jì)0.91CIBISII研究MERIT研究BEST研究0.670.680.640.74過去的研究哥白尼研究0.65Resolvd研究薈萃分析包括15,202名患者2,243名死亡心衰患者-受體阻滯劑試驗(yàn)對(duì)死亡率的影響-受體阻滯劑更差更β受體阻滯劑的獨(dú)特之處β受體阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑AT1

受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑洋地黃利尿劑抗凝劑血管擴(kuò)張劑抗心律失常藥正性肌力藥物鈣離子拮抗劑他汀類藥物阿司匹林TNF-α拮抗劑,內(nèi)皮素拮抗劑AVP拮抗劑…緩解癥狀

延緩進(jìn)展

預(yù)防心源性猝死●●

●

●●

●●

●●

●●●●●●●???β受體阻滯劑的獨(dú)特之處緩解癥狀延緩進(jìn)展預(yù)防心源四、阻滯劑治療慢性收縮性心衰的機(jī)制慢性收縮性心衰時(shí)腎上腺素能受體通路的持續(xù)、過度激活對(duì)心臟有害，人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重構(gòu)，而心肌重構(gòu)是心衰發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機(jī)制?！率荏w阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎(chǔ)四、阻滯劑治療慢性收縮性心衰的機(jī)制慢性收縮性心衰時(shí)腎上腺素人心臟的腎上腺素能受體主要是：β1、β2

和α1；其中80%為β1受體，β2受體接近20%，還有極少量的α1受體；衰竭心臟，由于β1受體選擇性下調(diào)，β2受體占35～40%，α1受體上調(diào)，使衰竭心臟β1:β2:α1受體之比約為2:1:1人心臟的腎上腺素能受體主要是：β1、β2和α1；心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心臟損傷交感神經(jīng)激活疾病進(jìn)展比索洛爾美托洛爾布新洛爾卡維地洛2受體1受體1受體奈必洛爾心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心臟損傷交感神經(jīng)激活疾病進(jìn)展比索洛爾PNE600–900pg/ml氣短和乏力，運(yùn)動(dòng)耐量下降（Lancet1999）三、不可取代的降低猝死的作用當(dāng)時(shí)多數(shù)人支持第一種觀點(diǎn)磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動(dòng)劑更合適，因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。心衰患者-受體阻滯劑試驗(yàn)對(duì)死亡率的影響2004;25:1300-9.高危亞組(安慰劑組年死亡為28.在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用比索洛爾(利尿劑+ACEI)NYHA心功能IIIorIV級(jí)提前終止時(shí)間:March05,1998TheCAPRICORNInvestigators.慢性心力衰竭診斷治療指南.而中度β1選擇性的阿替洛爾100mg/日，在阻滯80%β1受體的同時(shí)，對(duì)β2受體的阻滯為25%；累計(jì)病死率(%)018304260月10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001生存率與去甲基腎上腺素PNE600–900pg/ml累計(jì)病死率(%)0183心率變化與心衰死亡率關(guān)系Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,1:64～69心率的變化(bpm)死亡率的變化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUS