手性與手性藥物

手性與手性藥物化學(xué)所公眾開放日化學(xué)改善生存環(huán)境中國科學(xué)院化學(xué)研究所分子識別與選擇性合成室2005年9月17日范青華手性是自然界的基本屬性宇宙是非對稱的，如果把構(gòu)成太陽系的全部物體置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像不能和實體重合?！煞菍ΨQ作用所主宰。我能預(yù)見，所有生物物種在其結(jié)構(gòu)上、在其外部形態(tài)上，究其本源都是宇宙非對稱性的產(chǎn)物。LouisPasteur法國化學(xué)家巴斯頓手性(chirality)這個詞來源于希臘字“手”(cheir)。

手是手性的—右手與左手成鏡像。手性是三維物體的基本屬性。如果一個物體不能與其鏡像重合，該物體就稱為手性物體。手性從天文學(xué)到地球科學(xué)，從化學(xué)到生物學(xué)，幾乎處處都有手性顯身影。太陽系的所有天體（包括小行星）都是按照右旋方向旋轉(zhuǎn)的，稱為右手定則。2000年8月發(fā)生于大西洋的阿爾貝托颶風(fēng)，其螺旋具有手性特征。在植物學(xué)中，手性也是一個重要的形態(tài)特征。絕大部分攀緣植物是沿著主干往右纏繞的，但也有少部分是往左纏繞的，如香忍冬。左手性紫藤右手性多花紫藤長瓣兜蘭：花兩側(cè)長瓣的螺旋是左右對稱的，右側(cè)是左旋，左側(cè)是右旋2002年6月13日，英國《自然》周刊發(fā)表加拿大科學(xué)家杰森（L.Jesson）和巴雷特（S.Barrett）研究某植物花柱手性的論文，指出兩個等位基因中的一個控制花柱的左右，其中向右是顯性的。在平面面上，，直線線運動動和旋旋轉(zhuǎn)運運動相相結(jié)合合就產(chǎn)產(chǎn)生螺旋線線，而在在空間間就產(chǎn)產(chǎn)生螺螺旋面面。螺旋線線和螺螺旋面面不存在在雙側(cè)側(cè)對稱稱，它它們旋旋轉(zhuǎn)的的方向向不是是往左左就是是向右右。在貝類中較普普遍的的方向向是往往右旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，但也也有些些種類類的貝貝殼，，如大大西洋洋海邊邊熠熠熠發(fā)光光的海海螺一一般是是往左左旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)。有機分分子中中的碳碳原子子如果果連有有四個個不同同的原原子（（或基基團）），由由于具具有不不同的的空間間排列列形式式，存存在一一對立立體異異構(gòu)體體，稱稱為鏡鏡像異異構(gòu)體體。就就象左左手和和右右手一一樣，，看起起來相相似，，但不不能重重疊，，稱為為有機分分子的的手性性。(-)-乳乳酸(R)(+)-乳乳酸(S)有機手手性分分子有機分分子手手征性性的發(fā)發(fā)現(xiàn)1848年年，法法國化化學(xué)家家巴斯斯頓（L.Pasteur,1822～～1895）發(fā)發(fā)現(xiàn)酒酒石酸酸兩種種不同同的存存在形形式：：左旋酒石酸酸右旋酒石酸酸圖：巴巴斯頓頓把酒酒石酸酸晶體體分開成兩兩個鏡鏡像異異構(gòu)體體手性與與生命命現(xiàn)象象：氨基酸酸、糖糖、蛋蛋白質(zhì)質(zhì)、DNA都是是手性性的；；手性與與人類類健康康：“反應(yīng)應(yīng)停””事件件與FDA手性性藥物物指導(dǎo)導(dǎo)原則則，藥藥物中中近50%具有有手性性，開開發(fā)中中的有有2/3以以上是是手性性的；；手性與與環(huán)境境：手性技技術(shù)與與手性性產(chǎn)品品符合合綠色色化學(xué)學(xué)原則則；手性與與材料料和信信息科科學(xué)：：手性液液晶顯顯示、、手性性傳感感、手手性分分離等等；手性技技術(shù)與與國民民經(jīng)濟濟：巨大的的手性性藥物物和手手性化化學(xué)品品市場場，2003年年>1600億億美元元，預(yù)預(yù)計2010>2000億美美元。。國內(nèi)內(nèi)手性性化學(xué)學(xué)品、、手性性藥物物及原原料藥藥銷售售額估估計在在200億億，僅僅占醫(yī)醫(yī)藥工工業(yè)銷銷售額額2751億的的10%左左右。。手性技技術(shù)壁壁壘：：手性藥藥物安安全規(guī)規(guī)則與與加入入WTO后后手性性技術(shù)術(shù)的知知識產(chǎn)產(chǎn)權(quán)問問題。。手性(Chirality)的重重要性性DNA在生命命的產(chǎn)產(chǎn)生、、演變變、進進化這這樣漫漫長的的過程程中，，自然然界造造就了了許多多分子子，手手性分分子占占去了了很大大的比比例。。構(gòu)成成蛋白白質(zhì)的的氨基酸酸都是L型型氨基酸酸，多糖和核酸酸的單糖是D型型糖。人人們甚甚至發(fā)發(fā)現(xiàn)，，1969年墜墜落在在澳大大利亞亞默奇奇森的的隕石石中的的氨基基酸也也主要要是L型型的。。生物分分子手手性同同一性性有人將將上述述現(xiàn)象象歸之之于對對稱性性自發(fā)發(fā)破缺缺，并并比喻喻為薩拉姆姆(AbdusSalam,1979年年諾貝貝爾物物理獎獎獲得得者)設(shè)設(shè)宴請請客。。吃飯飯前，，服務(wù)務(wù)員將將餐具具布置置于圓圓桌，，各碟碟子間間和相相鄰碟碟子間間的筷筷子都都嚴格格等距距離。。入席席時客客人坐坐在碟碟子后后，距距兩邊邊筷子子等距距。假假定所所有客客人無無偏愛愛某只只手拿拿筷子子的習(xí)習(xí)慣，，因此此未開開桌前前該圓圓桌體體系是是左右右對稱稱的。。突然然某人人先拿拿起左左(或或右)邊筷筷子，，結(jié)果果左右右對稱稱性打打破了了。這這一過過程迅迅速影影響全全桌，，最后后人人人都拿拿左(或右右)邊邊筷子子，結(jié)結(jié)果左左右對對稱性性打破破了。。自發(fā)對對稱性性破缺缺具有隨隨機性性，無無法解解釋地地球上上各個個蛋白白質(zhì)和和核酸酸都具具有同同一手手性的的事實實?？纯磥肀乇仨毚娲嬖谝灰环N不不對稱稱驅(qū)動動力，，才有有可能能解決決這一一難題題。手性的的起源源：薩薩拉姆姆規(guī)則則在農(nóng)藥使用上上，手性農(nóng)藥藥的使用可以以達到減少劑劑量，提高藥藥效的作用；；并且減少不不良和無效對對映體的可能能造成的環(huán)境境污染。如除除草劑Metolachlor以消消旋體的形式式問世以來，，每年以2萬萬多噸的產(chǎn)量量投放市場，，1997年年后以手性的的替代消旋體體，使用量減少了了40％，這這相當于每年年少向環(huán)境中中排放8千多多噸化學(xué)物質(zhì)質(zhì)。手性與環(huán)境：：手性技術(shù)與手手性產(chǎn)品符合合綠色化學(xué)原原則反應(yīng)停:五五十年恩怨(R)-thalidomide(S)-thalidomide手性與人類健健康:“反應(yīng)?！北瘎∩忱劝返腟-異構(gòu)體可可導(dǎo)致嚴重的的致畸性1957年～～1962年年，造成數(shù)萬萬名嬰兒嚴重重畸形。進一步研究表表明，其致畸畸作用是由沙沙利度胺其中中的一個異構(gòu)構(gòu)體（S-異構(gòu)體）引起的，而而R-構(gòu)型即使大大劑量使用，，也不會引起起致畸作用。。圖：沙利度胺胺的另一個對對映體可導(dǎo)致嚴重的的致畸性。雖然產(chǎn)生這種種手性的確切切機理、起源源和過程仍是是科學(xué)上的未未解之謎，但但有一點是明明確的：這些些分子的作用用以至于生命命過程均與手手性有關(guān)。對映體的不同同生理性質(zhì)是是由于它們的的分子的立體體結(jié)構(gòu)在生物物體內(nèi)引起不不同的分子識識別造成的這這個現(xiàn)象稱為為“手性識別”。這種識別別可比喻為手手與手套的關(guān)關(guān)系，右手能能套進右手套套，而左手就就套不進右手手套。手套與左右手手的相互關(guān)系系手性識別“苦”“甜”嚴格地來說，手性藥物是指藥物的分分子結(jié)構(gòu)中存存在手性因素素而言。但通常，手性藥物是是指由具有藥藥理活性的手手性化合物組組成的藥物，，其中只含有有效對映體或或者以含有效效的對映體為為主。手性藥物手性與手性藥藥物化合物的的活性關(guān)系一對對映體中中的兩個化合合物都有等同同的或近乎等等同的定性和和定量的藥理理活性；只有一種對映映體具有所要要求的藥理活活性，而另一一種對映體則則沒有顯著的的藥理作用；；各種對映體具具有定量上不不同的活性;兩種對映體具具有定量上等等同，但定性性上不同的活活性。在許多情況下下，化合物的的一對對映體體在生物體內(nèi)內(nèi)的藥理活性性、代謝過程程、代謝速率率及毒性等存存在顯著的差差異。這就可可能存在四種種不同的情況況：?世界手性性藥物銷售以以每年15%以上的速度度增長手性技術(shù)與國國民經(jīng)濟：巨大的手性藥藥物市場獲得手性化合合物的不同途途徑拆分和或或手性池前手性化合物天然手性化合物消旋化合物催化不對稱合合成2001年度度諾貝爾化學(xué)學(xué)獎授予了美美國化學(xué)家諾爾斯(W.S.knowles)、、日本化學(xué)家家野依良治(R.Noyori)和美國化學(xué)學(xué)家夏普雷斯(K.B.Sharpless)，以表彰彰他們在手性性催化氫化反反應(yīng)和手性催催化氧化反應(yīng)應(yīng)研究方面做做出的卓越貢貢獻。瑞典皇皇家科學(xué)院指指出：“這三三位科學(xué)家的的發(fā)現(xiàn)對科學(xué)研究以及新藥、新材料的發(fā)展產(chǎn)生了了極大的影響響，并已在許許多藥物和其其他生理活性性化合物的商商業(yè)合成上得得到了廣泛的的應(yīng)用?！边@這三位科學(xué)家家獲獎的意義義還在于：他他們的發(fā)明幫幫助人們在認認識和改造世世界中建立了了信心，提供供了一種有力力的工具，即即可以通過手手性催化反應(yīng)應(yīng)得到“手性性”產(chǎn)物。孟山都公司的的L-多巴生生產(chǎn)工藝第一例工業(yè)化化成功的催化化不對稱反應(yīng)應(yīng)（1970’S）治療帕金森病病(S)-Metolachlor(Novatis,1996)不對稱合成最最大的工業(yè)化化例子（>10,000噸/年））materialamountMEA-imine10,000Kg[Ir(COD)Cl2]234gLigand68gNaI92gH2SO4250gH.U.Blaser,ASC2002,344,17除草劑不對稱催化在在精細化工品品生產(chǎn)中的應(yīng)應(yīng)用Productionprocesses:Pharma(generics,NCE)7Agro2Flavors&fragrances2Intermediates(PH,other)2Chiralbuildingblocks2H.U.Blaser,F.Spindler,M.Studer,AppliedCatalysis:AGeneral221(2001)119.成功工業(yè)化的的不對稱催化化反應(yīng)體系屈屈指可數(shù)！手性金屬配配合物催化化不對稱反反應(yīng)示意圖圖九寨風(fēng)光水相不對稱稱催化反應(yīng)應(yīng)生物催化反反應(yīng)酶催化樹狀分子酶酶Dendrizyme外層區(qū)內(nèi)層區(qū)核心在推動人類類文明和社社會進步方方面，化學(xué)學(xué)在歷史上上功不可沒沒，在今后后仍將起作作不可替代代的作用。。美國化學(xué)學(xué)會組織了了美國著名名化學(xué)家組組成的專家家組，探討討了未來25年化學(xué)學(xué)新進展，，于1998年發(fā)表表了題為““化學(xué)的黃黃金時代””的文章，，該文指出出“未來的25年將成成為化學(xué)的的黃金時代代，在這個個時代，化化學(xué)家揭示示出更多的的生物學(xué)秘秘