抗腫瘤藥物的合理應用

抗腫瘤藥物的合理應用概述惡性腫瘤是細胞增殖和分化控制失調的一類疾病腫瘤在人類三大死因中居第二位（心臟病、癌、突發(fā)事故）據(jù)世界衛(wèi)生統(tǒng)計，世界每年原發(fā)性腫瘤患者達590萬人之多，而每年死于腫瘤的約有430萬人目前尚無理想的防治辦法治療新進展生物治療細胞因子腫瘤疫苗基因治療

將目的基因、抑癌基因導入靶細胞傳統(tǒng)治療方法化學治療

即藥物治療手術治療放射治療中藥治療概述治療策略抗腫瘤藥物適應證抗腫瘤藥：凡能直接或間接地抑制或殺滅腫瘤細胞，控

制腫瘤增長的藥物適應證

1、某些全身性腫瘤的首選治療方法，如白血病、惡性淋巴瘤等

2、多數(shù)常見腫瘤輔助或鞏固治療，如骨肉瘤、消化道癌、肺癌等

3、晚期腫瘤作為姑息治療，以減輕病人的痛苦，延長壽命

4、某些腫瘤輔助應用提高放射治療的療效，如視網(wǎng)膜母細胞瘤等

5、某些表淺腫瘤的試行局部治療，部分可以治愈，如皮膚癌等

此外，多種抗腫瘤藥還具有免疫抑制作用，可用于治療某些自體免疫性疾病，有暫時緩解癥狀的效果，又可用于防止器官移植的排斥反應

抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)作用的生化機制根據(jù)藥物作用于細胞代謝過程中不同位點作用的細胞周期根據(jù)藥物作用于細胞的不同周期或時相根據(jù)藥物化學結構的特征和不同來源種屬化學結構和來源化學結構和來源烷化劑

氮介類、甲烷磺酸酯類等抗代謝藥葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素、絲裂酶素、放線菌素類等抗腫瘤植物藥長春堿類、喜樹堿類等激素腎上腺皮質激素、雄激素等激素及拮抗藥雜類鉑類配合物和酶等抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)作用的生化機制根據(jù)藥物作用于細胞代謝過程中不同位點根據(jù)藥物作用于細胞的不同周期或時相根據(jù)藥物化學結構的特征和不同來源種屬化學結構和來源作用的細胞周期腫瘤的細胞生物學

腫瘤細胞的共同特點：與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制，腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體約束的無限增殖狀態(tài)從細胞生物學角度看，誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者導致腫瘤細胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用腫瘤細胞增殖周期無增殖力CS

期G1

期G2

期M

期死亡增殖細胞群

非增殖細胞群G0期C使腫瘤增殖對藥物敏感

對藥物不敏感腫瘤復發(fā)根源細胞增殖周期

DNA合成前期

G1

有絲分裂期

M

DNA合成后期

G2

DNA合成期

S

腫瘤細胞群包括增殖細胞群和非增殖細胞群非增殖細胞群包括無增殖能力細胞群和靜止細胞群（G0期）抗腫瘤藥物與細胞生物學關系周期非特異性藥物：能殺滅增殖細胞群中各期細胞，甚至包括G0期細胞。與DNA發(fā)生共價或非共價結合，阻礙其復制和轉錄功能的藥物

特點：劑量依賴性周期特異性藥物：僅對增殖周期中的某一期有較強的作用，G0期細胞不敏感

特點：給藥時機依賴性無增殖殖力CS期G1期G2期M期周期非非特異異性藥藥烷化劑劑抗癌抗抗生素素鉑類抗代謝謝藥長春堿堿類死亡增殖細細胞群群非增殖殖細胞胞群G0期C使腫瘤瘤增殖殖，對對藥物物敏感感對藥物物不敏敏感，，腫瘤復復發(fā)根根源周期特特異性性藥紫杉醇醇抗腫瘤瘤藥物物三種種分類類依據(jù)據(jù)根據(jù)藥藥物作作用于于細胞胞代謝謝過程程中不不同位位點作用的的細胞胞周期期根據(jù)藥藥物作作用于于細胞胞的不不同周期或或時相相根據(jù)藥藥物化化學結結構的的特征征和不不同來來源種種屬化學結結構和和來源源作用的的生化化機制制抗腫瘤瘤藥物物生化機機制影響激激素平平衡，，抑制制某些些激素素依賴賴性腫腫瘤干擾蛋蛋白質質合成成與功功能直接影影響DNA結構與與功能能干擾轉轉錄過過程和和阻止止RNA合成（DNA嵌入劑劑）在不同同環(huán)節(jié)節(jié)阻止止DNA的生物物合成成（抗代代謝藥藥）抗葉酸酸藥：：二氫氫葉酸酸還原霉霉抑制制劑，，甲氨蝶蝶呤甾體激激素藥藥：雌雌激素素、孕激素素、雄雄激素素和腎腎上腺皮皮質激激素抗嘧啶啶藥：：氟尿嘧嘧啶核苷酸酸還原原酶抑抑制劑劑如羥基基脲DNA多聚酶酶抑制制劑如阿糖糖胞苷苷.破壞DNA結構和和功能能的藥藥物，，烷化劑劑、絲絲裂霉霉素、、順鉑鉑、丙卡巴巴肼等等可與與DNA交叉聯(lián)聯(lián)結博萊霉霉素靠靠產(chǎn)生生自由由基破壞DNA結構影響蛋蛋白質質合成成的藥藥物，，如門冬冬酰胺胺酶、、紫杉杉醇、、秋水仙仙堿、、長春春花生生物堿堿類等等抗嘌呤呤藥：：巰嘌呤呤、硫硫鳥嘌嘌呤噴司他他丁嵌入DNA中干擾擾轉錄錄DNA的藥物物，如如放線線菌素素類、、柔紅霉霉素、、阿霉霉素等等干擾核核酸生生物合合成的的藥物物抗葉酸酸藥：：二氫氫葉酸酸還原霉霉抑制制劑，，甲氨蝶蝶呤抗嘧啶啶藥：：氟尿嘧嘧啶核苷酸還還原酶酶抑制劑如如羥基基脲DNA多聚酶酶抑制制劑如阿阿糖胞胞苷抗嘌呤呤藥：：巰嘌呤呤、硫硫鳥嘌嘌呤噴司他他丁CompanyLogo干擾核核酸生生物合合成的的藥物物本類藥藥物的的化學結結構大多與與細胞胞生長長繁殖殖所必必需的的代謝謝物質質如葉葉酸、、嘌呤呤堿、、嘧啶啶堿等等相似的化學學物質質，它它們能能競爭與與酶的的結合合，從從而以以偽代代謝物物質的的形式式干擾擾核酸酸嘌呤呤、嘧嘧啶和和它們們前體體的重重要酶酶的反反應它們也也可以以與核核酸結結合，，取代相相應的的正常常核苷苷酸，從而而干擾擾DNA的正常常生物物合成成，阻阻止瘤瘤細胞胞的分分裂繁繁殖，，因此此又叫叫抗代謝謝藥物物這類藥藥物一一般為為周期特特異性性藥物物，主主要作作用于于DNA合成期期（S期）CompanyLogo干擾核核酸生生物合合成的的藥物物二氫葉葉酸還還原酶酶抑制制劑：：甲氨蝶蝶呤（（MTX）嘧啶核核苷酸酸合成成抑制制劑：：氟尿嘧嘧啶（（5-FU）DNA多聚酶酶抑制制劑：：阿糖胞胞苷核苷酸酸還原原酶抑抑制劑劑：羥基脲脲（羥羥尿））嘌呤核核苷酸酸互變變抑制制藥：：巰嘌呤呤（6-MP）破壞DNA結構和和功能能的藥藥物.破壞DNA結構和和功能能的藥藥物，，烷化劑劑、絲絲裂霉霉素、、順鉑鉑、丙卡巴巴肼等等可與與DNA交叉聯(lián)聯(lián)結博萊霉霉素靠靠產(chǎn)生生自由由基破壞DNA結構破壞DNA結構和和功能能的藥藥物（（一））烷化劑劑分類：：氮芥類類、乙乙烯亞亞胺類類、烷烷基磺磺酸類類、亞亞硝基基脲類類、三三氮烯烯類化學活活性高高，可可產(chǎn)生生帶正正電的的碳離離子中中間體體，很很快與與細胞胞中許許多具具有親親核作作用物物質形形成共共價鍵鍵，即即可使使細胞胞中核核酸、、蛋白白質、、酶上上的氨氨基、、羥基基、巰巰基以以及嘌嘌呤基基等烷基化化分裂增增殖快快的腫腫瘤細細胞首首先受受抑制制，表表現(xiàn)為為治療作作用骨髓細細胞和和腸道道上皮皮細胞胞增殖殖亦快快，亦亦易受受抑制制，表表現(xiàn)為為毒性細胞周周期非非特異異性藥藥物，能殺殺傷休休息中中和分分裂中中的細細胞，，但大大多數(shù)數(shù)藥物物對增增殖細細胞的的活性性更強強破壞DNA結構和和功能能的藥藥物（（二））破壞壞DNA的抗抗生生素素：：絲裂裂霉霉素素、、平平陽陽霉霉素素絲裂裂霉霉素素抑抑制制DNA合成成，，可可引引起起DNA單鏈鏈斷斷裂裂和和染染色色體體斷斷裂裂；平平陽陽霉霉素素抑抑制制DNA、RNA及蛋蛋白白質質合合成成對細細菌菌有有抗抗菌菌作作用用細胞胞周周期期非非特特異異性性藥藥物物破壞壞DNA結構構和和功功能能的的藥藥物物（（三三））與DNA共價價結結合合的的金金屬屬化化合合物物：：順鉑鉑、、卡卡鉑鉑在體體內內可可被被水水解解，，形形成成活活潑潑的的帶帶正正電電的的水水化化分分子子與與鳥鳥嘌嘌呤呤的的7位上上的的N結合合，，引起起DNA鏈間間或或鏈鏈內內交交聯(lián)聯(lián)，從從而而抑抑制制DNA復制制和和轉轉錄錄，，導導致致DNA斷裂裂和和誤誤碼碼，，抑抑制制細細胞胞有有絲絲分分裂裂，，作作用用較較強強而而持持久久，，抗抗癌癌譜譜較較廣廣細胞胞周周期期性性非非特特異異性性藥藥物物破壞壞DNA結構構和和功功能能的的藥藥物物（（四四））拓撲撲異異構構酶酶抑抑制制劑劑：喜樹樹堿堿類類作用用于于DNA拓撲撲異異構構酶酶I，干干擾擾DNA結構構與與功功能能細胞胞周周期期性性非非特特異異性性藥藥物物嵌入入DNA干擾擾核核酸酸轉轉錄錄的的藥藥物物嵌入入DNA中干干擾擾轉轉錄錄DNA的藥藥物物，，如如放放線線菌菌素素類類、、柔紅紅霉霉素素、、阿阿霉霉素素等等嵌入入DNA干擾擾核核酸酸轉轉錄錄的的藥藥物物代表表藥藥物物：：放線線菌菌素素D、柔紅紅霉霉素素、、阿阿霉霉素素、、表表柔柔比比星星能以以其其分分子子結結構構中中的的平平面面部部分分,嵌入入到到DNA的雙雙鏈鏈中中形形成成穩(wěn)穩(wěn)定定復復合合物物,影響響DNA的功功能能,阻止止DNA復制制和和RNA的轉轉錄錄,抑制制腫腫瘤瘤細細胞胞的的分分裂裂繁繁殖殖有免免疫疫抑抑制制和和抗抗菌菌作作用用細胞胞周周期期非非特特異異性性藥藥物物,對ＳＳ期期及及ＭＭ期期作作用用最最強強干擾擾蛋蛋白白質質合合成成的的藥藥物物影響響蛋蛋白白質質合合成成的的藥藥物物，，如門門冬冬酰酰胺胺酶酶、、紫紫杉杉醇醇、、秋水水仙仙堿堿、、長長春春花花生生物物堿堿類類等等干擾擾蛋蛋白白質質合合成成的的藥藥物物（（一一））影響響氨氨基基酸酸轉轉運運：L-門冬冬酰酰胺胺酶酶能催催化化門門冬冬酰酰胺胺分分解解，，使使腫腫瘤瘤細細胞胞缺乏乏門門冬冬酰酰胺胺供供應應，從從而而干干擾擾蛋蛋白白質質合合成成，，抑抑制制細細胞胞生生長長干擾擾蛋蛋白白質質合合成成的的藥藥物物（（二二））干擾擾微微管管蛋蛋白白形形成成：：長春春新新堿堿、、紫紫杉杉醇醇、、長長春春地地辛辛、、依依托托泊泊苷苷、、替替尼尼泊泊苷苷通過過與與微微管管蛋蛋白白結結合合，，阻止止微微管管裝裝配配，，影影響響紡紡錘錘絲絲形形成成，從從而而阻阻斷斷有有絲絲分分裂裂，，使使細細胞胞分分裂裂停停止止細胞胞周周期期特特異異性性藥藥物物長春春新新堿堿和和長長春春地地辛辛可可使使細細胞胞分分裂裂停停止止于于M期紫杉杉醇醇可可使使細細胞胞分分裂裂停停止止于于M期和和G2晚期期依托托泊泊苷苷和和替替尼尼泊泊苷苷可可使使細細胞胞分分裂裂停停止止于于S期和和G2期干擾擾蛋蛋白白質質合合成成的的藥藥物物（（三三））干擾擾核核糖糖體體功功能能：：三尖尖杉杉酯酯堿堿、、高高三三尖尖杉杉酯酯堿堿抑制制蛋蛋白白質質合合成成的的起起始始階階段段，，并并使使核蛋蛋白白體體分分解解，，釋釋出出新新生生肽肽鏈鏈，，抑抑制制有有絲絲分分裂裂，但但對對mRNA或tRNA與核核蛋蛋白白體體的的結結合合并并無無抑抑制制作作用用周期期非非特特異異性性藥藥物物影響響激激素素功功能能的的藥藥物物甾體體激激素素藥藥：：雌雌激激素素、、孕激激素素、、雄雄激激素素和和腎腎上腺腺皮皮質質激激素素影響響激激素素功功能能的的藥藥物物糖皮皮質質激激素素類類：：有抑制淋巴組組織的作用，如如潑尼松和和潑尼松松龍雌激素類：：通過減少雄激素素分泌和直直接對抗雄雄激素產(chǎn)生抗惡性性腫瘤作用用，常用藥藥物為己烯烯雌酚雄激素類：：減少雌激素素的分泌和和對抗雌激激素發(fā)揮抗癌作作用，如二二甲基睪丸丸酮、丙酸酸睪丸酮和和氟羥甲酮酮他莫昔芬：：抗雌激素藥藥物，抑制雌激素素受體功能能氨魯米特：：特異性抑制制雄激素轉轉化為雌激激素的芳香香化酶，阻止雄激素素轉變?yōu)榇拼萍に乜鼓[瘤藥物物兩大障礙礙選擇性不強強,毒性大1、骨骼抑制制；2、消化道反反應；3、口腔粘膜膜反應；4、脫發(fā)；5、神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)毒性癥狀狀；6、出血性膀膀胱炎；7、影響心肌肌

此外，，多數(shù)抗腫腫瘤藥物均均對機體免免疫功能有有一定影響響；有的對對腎上腺皮皮質機能有有抑制耐藥性耐藥性產(chǎn)生生的原因十十分復雜，，不同藥物物其耐藥機機制不同，，同一種藥藥物存在著著多種耐藥藥機制。腫腫瘤細胞在在增殖過程程中有較固固定的突變變率，每次次突變均可可導致耐藥藥性瘤株的的出現(xiàn)，分分裂次數(shù)愈愈多，耐藥藥瘤株出現(xiàn)現(xiàn)的機會愈愈大抗腫瘤藥物物的近期毒毒性共有的毒性性反應：出現(xiàn)較早，，多發(fā)生在在增殖迅速速組織骨髓抑制：：除外激素類類，博來霉霉素，門冬冬酰胺酶消化道反應應：惡心、嘔吐吐特有的毒性性反應：出現(xiàn)較晚，，發(fā)生在長長期大量用用藥后，累累及重要臟臟器心臟毒性：：柔紅霉素、、多柔比星星、三尖杉杉酯堿呼吸系統(tǒng)毒毒性：博來霉素、、白消安、、CTX肝臟毒性：：MTX、羥基脲、、CTX、鬼臼毒素素類腎和膀胱毒毒性：CTX、順鉑神經(jīng)毒性：：長春新堿、、紫杉醇、、門冬酰胺胺酶過敏反應：：博來霉素、、門冬酰胺胺酶、紫杉杉醇抗腫瘤藥物物的遠期毒毒性見于長期生生存的患者者包括第二原原發(fā)惡性